再颠覆：PD-1耐药易发于“热”肿瘤

2024-02-03

免疫疗法细胞疗法

已有结论/理论的不断颠覆，是科学进步的标志。PD-(L)1阻断作为肿瘤免疫治疗的根基，依旧是科学家们不断研究突破的领域。例如之前靶细胞过多关注T细胞，但罗氏/Genentech的研究，显示DC是PD-L1阻断的关键靶细胞，而非T细胞（参考：PD-L1的主角是DC细胞）。最近又有新的颠覆性研究结果。2020年，Genentech等在Immunity发表重要综述：癌症免疫治疗的10大挑战。作者认为IFN-γ等提供的炎症信号，招募免疫细胞进入肿瘤（CAR-T浸润实体瘤两步：IFN-γ和ICAM-1介导），形成“热”肿瘤/发炎型肿瘤，是免疫治疗成功的基础。但是一项由宾夕法尼亚大学、纪念斯隆-凯特琳癌症中心、剑桥大学、阿斯利康肿瘤研究中心等多个单位联合进行的研究显示，IFN-γ驱动形成的“热”肿瘤/发炎型肿瘤，易发生PD-1获得性耐药，发表于2024年1月的Cancer Cell。IFN-γ介导PD-1获得性耐药研究选择发生获得性耐药的患者样本。大多数获得性耐药的肿瘤保持炎症特征，甚至会增加，而非免疫排斥或沙漠表型。此时IFN（1型+2型）显著上调，而且CD8+T细胞数量也是增加的。鉴于患者队列中进展时间的可变性，研究者使用拟时（pseudotime）分析。使用治疗前和治疗后样本中基因表达变异性最大的 500 个基因，以及受试者 ID 和治疗作为协变量，治疗前和治疗后样本的拟时评分通常会增加，特别是对于一组治疗前拟时估计值较低的患者。在与拟时呈正相关的前 10 条通路中，多个 IFN I 型和II 型（IFNγ）通路显着相关。值得注意的是，样品可以分为两个亚群：大约一半的样品在治疗前后几乎没有增加，另一半的特征是与IFNγ反应相关的ISG表达升高。作者将患者分为IFNγ反应“稳定”组和IFNγ反应“增加”组。建立PD-1获得性耐受小鼠模型CT26小鼠模型，具有高肿瘤突变负荷，并且对免疫治疗高度敏感（模拟对PD-1敏感的肿瘤 PD-1敏感的肿瘤），皮下CT26肿瘤在抗PD-1治疗的3周内显示出肿瘤体积的显着减少。为了模拟获得性耐药，切除抗 PD-1治疗后的持久性活细胞，在体外培养，并重新植入小鼠体内。该过程重复几次传代，直到CT26肿瘤不再对抗PD-1抗体治疗有反应（图B）。第 4 轮发生耐药的小鼠样本与亲本样本的系统比较，显示 IFNγ 反应通路基因显着上调，IFN反应性增强，提示获得性耐药的发生与IFN-γ反应性相关。简评：持续发炎的“热”肿瘤易发生获得性耐药，与IFNγ有关，对于未来免疫治疗的策略选择，有重要的意义。但是因为这些研究结论与之前结论存在显著差异，正确与否，本身也有待更多研究确认。参考资料Adam J. Schoenfeld and Matthew D. Hellmann，Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors，Cancer Cell 37, April 13, 2020Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy，Priti S. Hegde and Daniel S. Chen，Immunity 52, January 14, 2020Kantari-Mimoun C, Barrin S, Vimeux L, Haghiri S, Gervais C, Joaquina S, Mittelstaet J, Mockel-Tenbrinck N, Kinkhabwala A, Damotte D, Lupo A, Sibony M, Alifano M, Dondi E, Bercovici N, Trautmann A, Kaiser AD, Donnadieu E. CAR T-cell Entry into Tumor Islets Is a Two-Step Process Dependent on IFNγ and ICAM-1. Cancer Immunol Res. 2021 Dec;9(12):1425-1438. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-20-0837. Epub 2021 Oct 22. PMID: 34686489.Memon et al., 2024, Clinical and molecular features of acquired resistance to immunotherapy in non-small cell lung cancer，Cancer Cell 42, 1–16

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