AD治疗的巅峰对决：Donanemab VS Lecanemab，谁将主宰未来？

2024-06-20

临床3期临床结果临床2期临床成功抗体药物偶联物

6月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）举行了一次关键会议，就礼来公司（Eli Lilly）开发的Donanemab药物用于治疗早期症状性阿尔茨海默病（AD）的生物制品许可申请（BLA）进行了深入讨论和评估。在长达8小时的会议中，委员会成员对Donanemab的有效性以及其获益是否大于风险进行了投票。投票结果显示，委员会成员以11:0的全票赞成，一致认为Donanemab对参与临床试验的具有轻度认知障碍和轻度痴呆的AD患者有效，并且其获益显著超过了潜在风险。这一结果表明，Donanemab有望成为继日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（Biogen）联合开发的Leqembi（通用名：Lecanemab）之后的第二个Aβ抗体。 Aβ抗体阿尔兹海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一种影响全球数千万老年人的神经退行性疾病，其主要病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积和tau蛋白的异常磷酸化。 Lecanemab是全球首个获得FDA完全批准的抗Aβ单抗，它和另一款抗Aβ单抗Donanemab都是通过特异性结合Aβ斑块，促进其清除，从而可能减缓或阻止阿尔兹海默病的进展。图：阿尔茨海默病的主要病理学特征 Donanemab和Lecanemab区别一、靶点差异 Donanemab是靶向Aβ蛋白特定形式（即Aβ的N端第3位焦谷氨酸化，简称N3pG-Aβ）的IgG1亚型人源化抗体。 Lecanemab是靶向可溶性Aβ聚集体（低聚物和原纤维）的IgG1亚型人源化抗体。二、III期临床实验设计临床试验结果 Donanemab的III期临床实验（TRAILBLAZER-ALZ 2）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、为期18个月的3期随机临床试验中，研究人员分析了1736名患有早期症状性阿尔茨海默病、淀粉样蛋白和tau蛋白病理学的参与者，按1:1随机分配到Donanemab组或安慰剂组，每4周静脉注射一次，综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）、临床痴呆评定量表评分（CDR-SB）总和来检测疾病进展和治疗效果。 Lecanemab的III期临床实验（Clarity AD）是一项为期18个月的多中心双盲3期临床试验，纳入了1795名早期AD患者，即经正电子断层发射断层扫描（PET）或脑脊液证据确诊的AD相关轻度认知障碍或轻度痴呆患者。参与者随机分配至治疗组和安慰剂组，接受10mg/kg/双周静脉注射治疗，主要终点为CDR-SB评分较基线变化，次要终点为PET检测的淀粉样蛋白负荷变化和ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS-MCI-ADL量表评分变化。入组人群：TRAILBLAZER-ALZ 2入组了1736名早期AD患者，并特别区分了低/中水平和高Tau病理水平的患者，高 tau 病理水平的患者占31.8%；Clarity AD入组了1795名早期AD患者，对Tau病理水平没有特别区分。TRAILBLAZER-ALZ 2入组的患者的疾病程度可能更严重。给药方式及频率：TRAILBLAZER-ALZ 2给药频率为每4周静脉注射一次；Clarity AD给药频率为每2周静脉注射一次。终点指标：TRAILBLAZER-ALZ 2的主要终点指标为阿尔茨海默病评定量表（iADRS）、临床痴呆评定量表评分（CDR-SB）；Clarity AD的主要终点指标为CDR-SB评分较基线变化。三、临床试验结果 TRAILBLAZER-ALZ 2：对低/中 tau病理人群而言，Donanemab减缓了35%的iADRS下降和36%的CDR-SB下降。对合并低/中和高tau病理人群而言，Donanemab减缓了22%的iADRS下降和29%的CDR-SB下降。 Clarity AD：对早期AD患者而言，Lecanemab减缓了27%的CDR-SB下降。其他次要终点指标均有改善。四、安全性考量 Donanemab治疗组中有36.8%的人出现淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA），并导致3名患者ARIA相关死亡。相比之下，Lecanemab的安全性相对较好。治疗组中26.4%的患者出现了输液相关反应，12.6%出现了ARIA-E。ARIA-E中91%为轻度至中度，78%无症状，71%发生在治疗的前三个月，81%在发生4个月内消退，没有发现与Lecanemab治疗或ARIA相关的死亡。五、总结 Lecanemab和Donanemab，作为两种针对Aβ的单克隆抗体，它们在AD治疗领域中展现出各自的特性和潜力。尽管它们都旨在干预Aβ蛋白的病理作用，但它们识别和作用的Aβ形式的差异可能导致它们在临床效果和安全性方面的不同表现。其中，Donanemab在临床试验中显示出可能比Lecanemab更显著的疗效，而Lecanemab展现出更好的安全性。 Donanemab和Lecanemab市场前景展望当前，获批用于治疗AD的药物主要分为两大类别：胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲，通过提升大脑乙酰胆碱水平，致力于改善患者的认知功能。NMDA受体拮抗剂，例如美金刚，通过调节谷氨酸信号传递，减轻神经细胞的过度兴奋，从而降低损伤。根据PDB数据库的统计，自2021年起，AD治疗药物的总销售额持续攀升，至2023年达到了39.23亿元的峰值，这一数据充分展示了AD治疗市场的巨大潜力和需求。特别值得注意的是，加兰他敏在2023年以17.5亿元的销售额领跑市场，占据了44.78%的销售额比例。图：2020-2023年AD治疗药物的销售额及年增长率来源：PDB药物综合数据库，国内全渠道放大图：2020-2023年AD治疗药物的销售分析来源：PDB药物综合数据库，国内全渠道放大在这一背景下，Lecanemab作为全球首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准的抗Aβ单克隆抗体，其在2024年1月9日于中国获批上市，不仅为AD治疗领域带来了新的突破，也为市场注入了新的动力。Donanemab，另一种抗Aβ单抗，也正处在上市申请的关键时刻，预示着其不久将加入市场竞争。鉴于这些新型抗Aβ单抗在临床试验中所展现的卓越疗效和治疗潜力，它们有望在AD治疗市场中占据重要地位。随着这些创新药物的陆续上市，预计它们将推动市场格局的重大变革，为AD患者提供更为丰富和个性化的治疗方案。市场的未来走向如何，这些新兴药物将如何影响AD治疗的策略和患者的生活？让我们保持关注，期待它们为AD治疗领域带来的积极变化。 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001