VLP、外泌体新型递送层出不穷，LNP、GalNAc成核酸递送主流，还有哪些新型递送蓄势待发？

2022-11-04

小分子药物信使RNA基因疗法siRNA疫苗

随着创新药开发步入深水区，递送技术扮演着越来越重要的角色，在某些“难以成药”或“不可成药”的细分领域甚至占据半壁江山，制约着药物的开发。实际上纵观每次技术浪潮的兴起，递送技术都是重要的推手。简单来说，递送就是将药物运输和释放到体内的靶点位（作用位点），在这一过程中尽量减少药物脱靶，从而使得药物更有效。过去70年间，药物递送技术经历了三个阶段的发展，有高潮有低谷。在最初的30年，我们建立了药物输送的基础技术（如溶解、扩散、渗透、离子交换），大大延长了给药时间；1980年到2010年，这一阶段开启了聚乙二醇化的新纪元，很多技术比如纳米技术都在为3.0阶段蓄力；2011年至今被认为是递送技术发展的3.0阶段——纳米递送时代，这一阶段递送取得了重大的突破性进展如突破生物屏障，现在纳米技术被广泛应用于递送核酸药物等新型产品上。由于递送技术的突破，生物技术创新也迎来璀璨的时代，比如核酸药物领域，过去十年上市了十多款新药，其中mRNA分支的新冠疫苗也是受益于递送技术的突破。01小分子时代：确立四大基础递送技术在1950年之前，所有药物都制成丸剂或胶囊剂型，与水接触后立即释放药物，没有任何控制药物释放动力学的能力。到1952年，Smith Klein推出了第一个能够控制药物释放动力学并达到12小时药效缓释胶囊制剂Spancapsule。现代药物递送技术由此开始。这一阶段对应地药物创新主要是小分子形式，小分子药物分子量小可以通过生物屏障和细胞膜迅速扩散，但大多数不易溶解，这限制了难溶分子的治疗。数据显示，大约90%的临床前候选药物是低溶解度药物。当时的策略集中于通过调节局部微环境来提高药物溶解度，特别是通过对PH有相当依赖的小分子。比如环丙沙星与乳酸一起配制来提高溶解度。其他策略侧重于改变小分子本身来调节其物理化学性质，改善溶解、扩散或吸收。在这一过程中确定了四种药物释放机制，溶解、扩散、渗透和离子交换，建立了药物输送的基础技术。最广泛使用的机制是溶解控制和扩散控制系统，基于渗透的配方获得了短暂的普及，所以基于渗透的产品相比基于溶解、扩散的产品少几个数量级。有数据显示，截至2021年4月，监管机构批准了超过16种基于渗透释放的口服产品。离子交换机制有别于其他机制，如果不结合扩散控制就无用武之地。四种药物释放机制的确定，加速了众多口服和透皮控释制剂的开发。直至20世纪80年代，口服和透皮制剂为小分子药物提供了长达24小时的治疗时间，主导了给药领域和市场。02单抗递送：PEG化新纪元尽管药物递送技术是建立与小分子的设计需求上，但他们的靶点仅占人类基因组的2%~5%。大分子药物如肽、蛋白质和核酸表现出了更高的效力和更低的毒性，是很好的补充疗法，但大分子药物并不稳定，容易分解，半衰期很短从几分钟到几小时。因此，几个月的持续释放需要长效制剂。1989年，亮丙瑞林的引入为长效注射剂和植入式药物打开了大门，将药物输送时间从几天延长到几个月。到1990年，首个聚乙二醇化蛋白Adagen®的问世标志着聚乙二醇（PEG）化新纪元的到来。PEG化修饰是将PEG共价结合在药物上，以改善药物的药代动力学、药效学和免疫学特性，从而增强其治疗效果的一种药物技术。在药物方面的应用主要为PEG化蛋白药物、PEG化肽链型化合物、PEG化小分子药物、PEG化脂质体等方面。自1990年至今，聚乙二醇化一直是临床上最成熟的半衰期延长技术。有数据显示，FDA已经批准了20多种聚乙二醇化药物。比如1995年批准的Doxil（多柔比星脂质体）、2018年批准的小核酸药物Patisiran等。由此药物-聚合物复合物的概念被引入，之后紫杉醇-白蛋白、Mylotarg（ADC）、Rapamune（西罗莫司纳米晶体制剂）相继问世。对应地，基于纳米颗粒的药物递送开始被广泛使用。据相关统计，1995年~2014年间，在SciFinder中搜索使用“药物递送纳米颗粒”有近两万条参考文献，其中57%与靶向药物递送或靶标相关。而这些药物主要是肿瘤靶向药物。目前的纳米颗粒在静脉给药后尚未观察到预期的靶向性，但稍作改变的纳米颗粒可以改变生物分布，进而改变相同药物的毒性。多柔比星脂质体、紫杉醇-白蛋白等都是很好的例子，在与同类药物疗法大致相同时，毒性大大降低。03LNP、GalNAc成核酸递送主流，外泌体、VLP新递送层出不穷尽管蛋白和多肽疗法大大增加了可用靶点的数量，但核酸能精准控制基因表达，被很多科学家视为继小分子、大分子后的第三代新技术浪潮。在核酸领域，递送技术的地位相对更重要，甚至是占据半壁江山。裸露的核酸药物易受核酸酶降解的影响，这限制了它们的半衰期。为了有效，核酸药物需要被递送至细胞质（siRNA、mRNA）或细胞核（ASO、DNA和CRISPR）。LNP（脂质纳米颗粒）是目前核酸药物中研究应用最多的递送系统之一。BioNTech、Moderna和CureVac三巨头的mRNA新冠疫苗均采用LNP递送技术。有数据统计，目前全球进入临床的40多个mRNA疫苗项目中，超30种采用LNP技术。2018年，全球第一款siRNA药物Patisiran获批，也是第一个采用LNP递送系统的核酸药物。另外，GalNAc（N-乙酰半乳糖胺修饰介导）技术也在几家制药公司的研发管线中占有重要地位，其中最著名的是核酸药物头部公司Alnylam。2019年11月获得FDA批准的，由Alnylam开发的Givosiran就是通过增强化学过程稳定ESC-GalNAc结合技术，实现皮下给药，具有更高的效力、耐久性以及广泛的治疗。这些批准代表了药物递送技术的整合。比如Patisiran得益于数十年来对小分子脂质体制剂的研究，以及聚乙二醇化的效用。但是LNP技术和GalNAc技术，现阶段来说都只是基于肝脏特有的生物机制靶向递送系统，靶向其他组织或者细胞的递送技术尚未成熟，达不到LNP技术或GalNAc技术的水平，亟待新的突破。国内核酸药物研发企业大部分也是沿着LNP和GalNAc原有的方向在向前探索。资深行业人士也表示，目前多种靶向肝脏、肾脏和眼部适应证的候选药物正处于临床试验中，针对中枢神经系统和其他非肝组织的新药预计将在未来几年内实现。近年来，外泌体作为新型药物的递送载体引起了行业的关注，其可以用来递送核酸、蛋白质和小分子药物等。以siRNA为例，其可以借助外泌体通过血脑屏障传递到中枢神经系统，到目前为止产业中正在使用外泌体递送药物治疗心血管病、帕金森氏症、阿尔茨海默病，以及其他神经退行性疾病等。以及新型的VLP-mRNA技术，这是一种通用型的、瞬时性的CRISPR递送工具，兼具高效和安全的优点。业内人士认为，该技术将帮助CRISPR体内基因编辑治疗时代的真正来临，为无药可治或有药难治的遗传性、获得性以及感染性疾病的患者带来新的希望。如您还想了解更多与递送技术相关的话题，请关注在2022年11月13日上海中心举办的 2022·浦江医药健康产融创新发展峰会，其中的新药研发前沿技术论坛将邀请知名学术界、产业界人士就新型VLP递送技术、GalNAc递送、外泌体药物递送等前沿递送技术相关话题进行讨论和交流。参考文章：1.The evolution of commercial drug delivery technologies2.Controlled Drug Delivery: Historical perspective for the next generation扫描下方海报二维码参会！