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更新于：2025-01-23
mRNA-1010
更新于：2025-01-23
概要
基本信息
原研机构 |
非在研机构- |
最高研发阶段临床3期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)- |
特殊审评- |
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关联
10
项与 mRNA-1010 相关的临床试验NCT06602024
A Phase 3, Randomized, Observer-blind, Active-controlled, Case-driven Study to Investigate the Safety, Efficacy, and Immunogenicity of mRNA-1010 Candidate Seasonal Influenza Vaccine Compared With a Licensed Inactivated Seasonal Influenza Vaccine in Adults ≥50 Years of Age
The primary objectives of this study are to evaluate the safety and reactogenicity of mRNA-1010, and to evaluate relative vaccine efficacy (rVE) of mRNA-1010 versus an active comparator against protocol-defined influenza-like illness (ILI) caused by any influenza A or B strains.
开始日期2024-09-16 |
申办/合作机构 |
NCT05868382
A Phase 2, Randomized, Active-Controlled, Observer-Blind, Dose-Ranging Study to Evaluate the Safety, Reactogenicity, and Immunogenicity of mRNA Vaccine Candidate Variations in Healthy Adults 18 to 49 Years of Age
The main purpose of the study is to evaluate the safety, reactogenicity, and the immunogenicity of mRNA-1010 vaccine candidate variations.
开始日期2023-05-15 |
申办/合作机构 |
NCT05827978
A Phase 3, Randomized, Stratified, Observer-Blind, Active-Controlled Study to Evaluate the Immunogenicity, Reactogenicity and Safety of mRNA-1010 Seasonal Influenza Vaccine in Adults 18 Years and Older
This study includes 3 parts: Parts A, B, and C. The purpose of this study is to evaluate the immunogenicity and safety of mRNA-1010 seasonal influenza vaccine in adults.
开始日期2023-04-17 |
申办/合作机构 |
100 项与 mRNA-1010 相关的临床结果
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100 项与 mRNA-1010 相关的转化医学
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100 项与 mRNA-1010 相关的专利（医药）
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3
项与 mRNA-1010 相关的文献（医药）2025-01-01·LANCET INFECTIOUS DISEASES
Safety and immunogenicity of mRNA-based seasonal influenza vaccines formulated to include multiple A/H3N2 strains with or without the B/Yamagata strain in US adults aged 50–75 years: a phase 1/2, open-label, randomised trial
Article
作者: Avanesov, Andrei ; Sanchez-Crespo, Nelia E ; Jayaraman, Akila ; Jorquera, Patricia ; Chen, Hui Ling ; Bhupathy, Vellore ; Hsu, Denise ; Choi, Angela ; Nachbagauer, Raffael ; Ananworanich, Jintanat ; Pucci, Alicia ; Du, Evelyn ; Wadsworth, L Tyler ; Koslovsky, Kindra ; Mancini, Kevin ; Arunkumar, Guha Asthagiri ; Henry, Carole ; Joshi, Riya ; Mao, Xuezhou ; Stadlbauer, Daniel ; Vakil, Jignesh
BACKGROUND:
Inclusion of additional influenza A/H3N2 strains in seasonal influenza vaccines could expand coverage against multiple, antigenically distinct, cocirculating A/H3N2 clades and potentially replace the no longer circulating B/Yamagata strain. We aimed to evaluate the safety and immunogenicity of three next-generation seasonal influenza mRNA vaccines with different compositions that encode for haemagglutinins of multiple A/H3N2 strains, with or without the B/Yamagata strain, in adults.
METHODS:
This randomised, open-label, phase 1/2 trial enrolled healthy adults aged 50-75 years across 22 sites in the USA. Participants were randomly assigned (1:1:1:1:1:1:1) via interactive response technology to receive a single dose of mRNA-1011.1 (pentavalent; containing one additional A/H3N2 strain [Newcastle]), mRNA-1011.2 (quadrivalent; B/Yamagata replaced with one additional A/H3N2 strain [Newcastle]), mRNA-1012 at one of two dose levels (pentavalent; B/Yamagata replaced with two additional A/H3N2 strains [Newcastle and Hong Kong]), or one of three quadrivalent mRNA-1010 controls each encoding one of the A/H3N2 study strains. The primary outcomes were safety, evaluated in all randomly assigned participants who received a study vaccination (safety population), and reactogenicity, evaluated in all participants from the safety population who contributed any solicited adverse reaction data (solicited safety population). The secondary outcome was humoral immunogenicity of investigational mRNA vaccines at day 29 versus mRNA-1010 control vaccines based on haemagglutination inhibition antibody (HAI) assay in the per-protocol population. Here, we summarise findings from the planned interim analysis after participants had completed day 29. The study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT05827068, and is ongoing.
FINDINGS:
Between March 27 and May 9, 2023, 1183 participants were screened for eligibility, 699 (59·1%) were randomly assigned, and 696 (58·8%) received vaccination (safety population, n=696; solicited safety population, n=694; per-protocol population, n=646). 382 (55%) of the 696 participants in the safety population self-reported as female and 314 (45%) as male. Frequencies of solicited adverse reactions were similar across vaccine groups; 551 (79%) of 694 participants reported at least one solicited adverse reaction within 7 days after vaccination and 83 (12%) of 696 participants reported at least one unsolicited adverse event within 28 days after vaccination. No vaccine-related serious adverse events or deaths were reported. All three next-generation influenza vaccines elicited robust antibody responses against vaccine-matched influenza A and B strains at day 29 that were generally similar to mRNA-1010 controls, and higher responses against additional A/H3N2 strains that were not included within respective mRNA-1010 controls. Day 29 geometric mean fold rises in HAI titres from day 1 against vaccine-matched A/H3N2 strains were 3·0 (95% CI 2·6-3·6; Darwin) and 3·1 (2·6-3·8; Newcastle) for mRNA-1011.1; 3·3 (2·7-4·1; Darwin) and 4·2 (3·4-5·2; Newcastle) for mRNA-1011.2; 3·4 (2·9-4·0; Darwin), 4·5 (3·6-5·5; Newcastle), and 5·1 (4·2-6·2; Hong Kong) for mRNA-1012 50·0 μg; and 2·6 (2·2-3·1; Darwin), 3·7 (3·0-4·6; Newcastle), and 4·1 (3·3-5·1; Hong Kong) for mRNA-1012 62·5 μg. Inclusion of additional A/H3N2 strains did not reduce responses against influenza A/H1N1 or influenza B strains, and removal of B/Yamagata did not affect responses to B/Victoria.
INTERPRETATION:
These data support the continued clinical development of mRNA-based next-generation seasonal influenza vaccines with broadened influenza A/H3N2 strain coverage.
FUNDING:
Moderna.
2023-06-19·Nature communications1区 · 综合性期刊
Safety and immunogenicity of a phase 1/2 randomized clinical trial of a quadrivalent, mRNA-based seasonal influenza vaccine (mRNA-1010) in healthy adults: interim analysis.
1区 · 综合性期刊
ArticleOA
作者: Schrempp, Daniela Ramirez ; Schwartz, Howard ; Schaefers, Kristi ; Lee, Ivan T ; Stadlbauer, Daniel ; Ananworanich, Jintanat ; Paris, Robert ; Chen, Ren ; Huang, Wenmei ; Ensz, David ; Avanesov, Andrei ; Henry, Carole ; Nachbagauer, Raffael ; Carmona, Lizbeth
Despite vaccine availability, influenza remains a substantial global public health concern. Here, we report interim findings on the primary and secondary objectives of the safety, reactogenicity, and humoral immunogenicity of a quadrivalent messenger RNA (mRNA) vaccine against seasonal influenza, mRNA-1010, from the first 2 parts of a 3-part, first-in-human, phase 1/2 clinical trial in healthy adults aged ≥18 years (NCT04956575). In the placebo-controlled Part 1, a single dose of mRNA-1010 (50 µg, 100 µg, or 200 µg) elicited hemagglutination inhibition (HAI) titers against vaccine-matched strains. In the active-comparator-controlled Part 2, mRNA-1010 (25 µg, 50 µg, or 100 µg) elicited higher HAI titers than a standard dose, inactivated seasonal influenza vaccine for influenza A strains and comparable HAI titers for influenza B strains. No safety concerns were identified; solicited adverse reactions were dose-dependent and more frequent after receipt of mRNA-1010 than the active comparator. These interim data support continued development of mRNA-1010.
JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES
Safety and Immunogenicity of mRNA-1010, an Investigational Seasonal Influenza Vaccine, in Healthy Adults: Final Results From a Phase 1/2 Randomized Trial
Article
作者: Lee, Ivan T ; Henry, Carole ; Nachbagauer, Raffael ; McGrath, Shannon ; Choi, Angela ; Chen, Ren ; Kuo, Hsiao-Hsuan ; Stadlbauer, Daniel ; Huang, Wenmei ; Paris, Robert ; Ensz, David ; Avanesov, Andrei ; Pucci, Alicia ; Schaefers, Kristi ; Ananworanich, Jintanat ; Carmona, Lizbeth
Abstract:
Background:
Seasonal influenza remains a global public health concern. A messenger RNA (mRNA)–based quadrivalent seasonal influenza vaccine, mRNA-1010, was investigated in a first-in-human, phase 1/2 clinical trial conducted in 3 parts.
Methods:
In parts 1 to 3 of this stratified observer-blind study, adults aged ≥18 years were randomly assigned to receive a single dose (6.25–200 µg) of mRNA-1010 or placebo (part 1) or an active comparator (Afluria; parts 2 and 3). Primary study objectives were assessment of safety, reactogenicity, and humoral immunogenicity of mRNA-1010, placebo (part 1), or active comparator (parts 2 and 3). Exploratory end points included assessment of cellular immunogenicity (part 1) and antigenic breadth against vaccine heterologous strains (A/H3N2; parts 1 and 2).
Results:
In all study parts, solicited adverse reactions were reported more frequently for mRNA-1010 than placebo or Afluria, and most were grade 1 or 2 in severity. No vaccine-related serious adverse events or deaths were reported. In parts 1 and 2, a single dose of mRNA-1010 (25–200 µg) elicited robust day 29 hemagglutination inhibition titers that persisted through 6 months. In part 3, lower doses of mRNA-1010 (6.25–25 µg) elicited day 29 hemagglutination inhibition titers that were higher or comparable to those of Afluria for influenza A strains. When compared with Afluria, mRNA-1010 (50 µg) elicited broader A/H3N2 antibody responses (part 2). mRNA-1010 induced greater T-cell responses than placebo at day 8 that were sustained or stronger at day 29 (part 1).
Conclusions:
Data support the continued development of mRNA-1010 as a seasonal influenza vaccine.
Clinical Trials Registration:
NCT04956575 (https://clinicaltrials.gov/study/NCT04956575).
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项与 mRNA-1010 相关的新闻（医药）2024-12-31
导读：新冠疫苗巨头之一——Moderna（莫德纳）的发展离不开Flagship Pioneering（旗舰先锋）这家独特眼光的投资公司的大力支持。Moderna的突然崛起也让Flagship再次走进大家的视野。
Flagship Pioneering是一家生物技术投资公司，以鼓励创新项目的落地和转化。自2000年成立以来，Flagship通过旗下的Flagship Labs部门发起并孵化了超过100家科技企业，包含20多家上市企业。
Flagship具有特色的投资和运营模式，分为四个阶段：
nExplorations（探索阶段）：Flagship团队人员就各种前沿技术提出科学假设，并不断的优化迭代，直至产生突破性的想法和技术；
nProtoCos（原型公司）：有前景的设想会在Flagship Labs立项，并赋予一个FL/LS编号，也是他们后期成立初创公司的“雏形”；
nNewCo（初创型企业）：当设想被验证成功，Flagship会为其投资，该项目将会作为初创公司成立；
nGrowthCo（成长型企业）：随着项目的开展，公司逐渐成长，吸引到外部投资者或合作伙伴。
目前，Flagship孵化的企业包括mRNA技术、核酸递送技术和AI药物开发技术。本期文章，菌菌将关注于mRNA领域，盘点顶级风投Flagship孵化的mRNA企业。
01
Moderna：mRNA疫苗/药物
2010年，麻省理工学院（MIT）化学工程学院教授Bob Langer向Flagship的创始人兼首席执行官（CEO）Noubar Afeyan介绍了“mRNA成药”的设想，由此成立了一家概念验证阶段的合资公司，代号为LS18，意为Afeyan创立的生命科学（Life Science）领域的第18家公司。
随后，LS18被重新命名为Moderna（名称来源于modified RNA），他们的核心技术为使用修饰mRNA在体内表达蛋白，潜在应用领域包括传染病和肿瘤免疫疗法等。
自2014年以来，Moderna成立了多家合资公司，分别聚焦于不同的疾病领域，如专注于mRNA肿瘤疗法的Onkaido Therapeutics、专注于传染病mRNA疫苗的Valera、专注于罕见病mRNA疗法的Elpidera、个性化肿瘤治疗的Caperna。Moderna还通过收购日本OriCiro Genomics获得了无细胞合成DNA的技术。
截止目前，Moderna已将2个mRNA热门管线推至上市，包括新冠疫苗Spikevax（mRNA-1273）和RSV疫苗mRESVIA（mRNA-1345），将有效减轻呼吸道疾病带来的社会负担。此外，Moderna多个管线处于后期临床阶段（2期至3期），包括流感疫苗（mRNA-1010、mRNA-1020、mRNA-1030、mRNA-1011、mRNA-1018）、巨细胞病毒CMV疫苗（mRNA-1647）、单纯疱疹病毒HSV疫苗（mRNA-1608）、带状疱疹VZV疫苗（mRNA-1468）、诺如病毒疫苗（mRNA-1403、mRNA-1405）、莱姆病疫苗（mRNA-1975、mRNA-1982）、寨卡病毒疫苗（mRNA-1893）、癌症疫苗（mRNA-4157、mRNA-4359）、蛋白替代疗法（mRNA-3927、mRNA-3705）等。
表1 Moderna临床2-3期管线汇总
02
Sail：环状mRNA疫苗/药物
Sail Biomedicines成立于2023年，由Falgship孵化的两家公司（环状mRNA公司Laronde与纳米颗粒递送 & AI平台型公司Senda）合并而成。
Sail的环状RNA平台依托于原Laronde公司，这一环状RNA平台被命名为Endless RNA（eRNA），最初由Avak Kahvejian博士团队开发。他们的研究起始于天然环状长链非编码RNA（lncRNA）的发现，随后专注于工程化改造的环状RNA和可编码环状mRNA。2021年，Laronde吸引到4.4亿美元的融资，包括Flagship Pioneering以及其他公共和私人投资者。
原Senda公司的最初研究方向为利用微生物组与人的互作实现疾病治疗，公司同时积累了丰富的AI经验。在一轮关键的融资后，Senda的研究转向了天然纳米颗粒的开发，用于RNA等药物的定向递送。
Sail的成立旨在整合平台资源，借助可编程的endless RNA（eRNA）技术、纳米颗粒和新兴独家AI技术，以释放环状mRNA药物的广泛潜力。
2024年1月份，Sail公开了他们近期的管线开发计划：
其一是疟疾预防和治疗，他们将基于创新型Endless RNA（eRNA）平台开发疟疾疫苗、以及编码单克隆抗体的eRNA药物。该项目获得了比尔和梅琳达·盖茨基金会的资助。
其二是囊性纤维化（CF）治疗，他们设计了一种编码功能性全长囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的eRNA。早期研究数据显示，eRNA介导产生的CFTR蛋白表达水平和持续时间比线性mRNA更高、更长。该项研究由囊性纤维化基金会（CF Foundation）资助。
环状RNA专利方面，Flagship/Sail在circRNA结构设计、递送方案和circRNA应用等多个方面均有布局。
表2 Flagship/Sail在circRNA领域的专利组合布局
03
Omega：mRNA表观遗传疗法
Omega Therapeutics成立于2017年，是由Flagship孵化的一家临床阶段药物研发公司。Omega公司开创性地将mRNA用于靶基因的表观遗传调控，有望用于治疗或治愈多种疾病。
基于mRNA的OEC表观基因组控制子（OMEGA Epigenomic Controllers）是Omega公司的核心技术。OEC是一种模块化、可编程的mRNA疗法，其中mRNA编码一种由DNA结合域和表观遗传效应子蛋白组成的融合蛋白。该效应子能够通过多种表观遗传机制来控制基因表达的各种调节因子，例如 DNA 甲基化/去甲基化和控制染色质状态的机制（例如组蛋白修饰、乙酰化等）。
OTX-2002是Omega公司的代表性管线之一，利用mRNA表达靶向MYC基因的两个表观遗传控制子，目标适应症是肝细胞癌（HCC）。Omega此前公布了OTX-2002的临床前数据，揭示了OTX-2002在多种体外和体内模型中的作用机制和抗肿瘤活性。OTX-2002被FDA授予孤儿药称号，目前在开展1/2期临床研究。
图1 Omega公司OEC表观基因组控制子的结构特征
04
Tessera：mRNA基因编辑疗法
Tessera Therapeutics是由Flagship投资的另一家生物技术公司，此前已完成超5亿美元的融资。Tessera的技术特色在于一种新型基因治疗平台——“Gene Writing”（基因编写），利用该平台能够实现任何基因的删除或插入，具备治愈遗传病的潜力。结合脂质纳米颗粒（LNP）这一新型递送系统，Tessera正在探究该平台用于体内基因编写、体内基因重编写和体外基因编写的应用潜力。
2024年，Tessera在多个学术会议上公开了最新研究成果。借助T细胞靶向性LNP，他们将基于RNA的基因编写器直接递送至体内，并且在体内生成CAR-T细胞。造血干细胞（HSC）靶向的LNP能够将靶向镰状细胞突变的RNA基因编写器递送至体内，完成了RNA基因编写器治疗镰状细胞病（SCD）的体内概念验证。Tessera的另一研究项目是一种肝脏单基因遗传病——α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），Tessera平台优化后的RNA基因编写器成功校正了肝细胞中的基因组DNA。目前该项目已完成非人灵长类动物（NHP）的体内概念验证。
05
Repertoire：mRNA自免耐受疫苗
与Sail的成立类似，Repertoire也是由两家初创生物技术公司合并而成——Cogen Immune Medicine和Torque Therapeutics。其中Cogen专注于开发T细胞和免疫分析技术，随后衍生得到DECODE平台；而Torque聚焦于新型细胞免疫疗法。
Repertoire的成立，建立了一个T细胞受体（TCR）表位发现平台“DECODE”以及基于mRNA-LNP平台，专注于开发自身免疫性疾病的替代疗法。
2024年4月份，Repertoire宣布与百时美施贵宝（BMS）达成战略合作协议，开发针对自身免疫性疾病的耐受疫苗（Tolerizing vaccine）。耐受疫苗由编码抗原表位的mRNA和编码免疫调节因子的mRNA组成。耐受疫苗的作用机制是：通过触发机体内抗原特异性调节性T细胞的扩增，从而抑制免疫反应，恢复体内平衡，直接解决自身免疫疾病的真正驱动因素。耐受疫苗的成功有望在低给药频率下实现持久的效应，将改变自身免疫性疾病的管理模式。
06
结语
总体而言，Flagship Pioneering投资模式无疑鼓励了前沿性生物科技的成果转化，其孵化的mRNA创新企业均具备特色的技术风格。Moderna基于修饰mRNA，深耕于mRNA疫苗和蛋白替代疗法；Sail搭建了mRNA的2.0版本——环状RNA平台，将基于这一更稳定的结构释放RNA疗法的广阔潜力；Omega、Tessera和Repertoire则将mRNA-LNP技术应用于更前沿的基因疗法或细胞免疫疗法，期待改善遗传性疾病和自身免疫疾病的治疗模式。
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疫苗信使RNA并购临床3期临床2期
2024-12-27
导读：流感疫苗是预防和控制流感的重要工具。然而，现有流感疫苗由于制备周期较长，使得其每年对疾病的预防、保护能力都较为有限。
2024年10月，世界卫生组织(World Health Organization ,WHO)发表了题目为“Advancing influenza vaccines: A review of next-generation candidates and their potential for global health impact”的综述文章，对当前的流感疫苗和新一代流感疫苗进行了系统比较，今天由菌菌带领大家一起走进这篇最新综述。
01
引言
疫苗接种是减轻流感负担的关键公共卫生干预措施，为季节性流行和大流行防范奠定了基础。然而，尽管季节性流感疫苗得到广泛使用，流感仍然在全球范围内造成重大疾病和经济负担，目前可用的流感疫苗的年有效率通常在20%-60%之间。疫苗类型、剂量和佐剂的添加会影响疫苗在不同目标人群中的效果。不同类型疫苗的产生是预防和减轻大流行性流感出现的重要工具。WHO强烈鼓励开发更有效、更适合计划的流感疫苗，呼吁研发机构改进新型和通用的流感疫苗，以扩大保护范围、延长保护时间、增强对严重疾病的有效性并缩短生产时间。图1为WHO提出新一代流感疫苗改进的框架与趋势。
图1 新一代流感疫苗改进框架与趋势
02
当前主流的季节性流感疫苗
目前获得批准的季节性流感疫苗根据生产特点主要分为三种类型，灭活流感病毒疫苗(Inactivated influenza virus vaccines, IIVs)、减毒流感病毒活疫苗(Live-attenuated influenza virus vaccines, LAIVs)和重组流感疫苗(Recombinant influenza vaccines, RIVs)。上述这些疫苗，在设计制备和疫苗功效上都有着诸多不同。2.1 疫苗的设计与制备
目前获得许可的疫苗旨在提供特定毒株的保护。用于季节性疫苗的IIVs大多以分裂病毒粒子或亚基形式制造，但已失活不能复制。LAIV型病毒含有来自目标病毒株的血凝素(Haemagglutinin, HA)和神经氨酸苷酶(Neuraminidase, NA)，是一种减毒活流感病毒。RIV疫苗也以HA为靶向蛋白，最终形式为重组蛋白或病毒样颗粒(Virus-like particle, VLP)。IIV和LAIV生产过程成本相对较低、制造工艺为在已充分发展的鸡胚中制造，但生产周期较长约为6个月，极大地降低了疫苗的有效性。而基于细胞培养的方法理论上可以从冷冻保存的细胞系实现大规模生产。然而，由于知识产权问题、较高的制造成本以及细胞系较难获批使得整个制备较为受限。此外，使用杆状病毒表达载体在昆虫细胞中表达HA蛋白，也已成为获批的RIV制备手段。2.2 疫苗的功效
当前主流的流感疫苗，又可以根据佐剂的添加情况与疫苗剂量分为传统型和增强型两大类。近期多份报告对传统和增强型季节性疫苗的效力、有效性和安全性进行了评估，发现重组HA蛋白疫苗的反应原性与传统流感疫苗相似，证明了增强型季节性疫苗的有效安全性（表1）。
表1 传统流感疫苗和增强型季节性流感疫苗对比
03
新一代流感候选疫苗
新一代流感疫苗技术包括重组蛋白、基于流感病毒的疫苗、VLP、病毒载体、非VLP纳米颗粒和基于核酸（DNA和mRNA）的疫苗。这些产品根据其各自的预期用途、适应症分为通用型疫苗、广泛保护型疫苗、新一代季节性疫苗和联合疫苗。如图2所示，文章对共计纳入了56种新一代候选疫苗，在表达平台、免疫原性、免疫反应、性能等多方面梳理了新一代候选流感疫苗的特性。
图2 临床开发中的新型流感疫苗管线3.1 候选疫苗平台
通用型或广泛保护型疫苗的产品种类最多，并且大部分是基于流感病毒或非VLP的纳米颗粒技术，然而此类疫苗尚处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验中。新一代季节性流感疫苗在是临床管线中的候选数量几乎是通用型或广泛保护型疫苗的两倍，绝大多数由多个团体和合作机构基于mRNA开发，包括大型制药公司和疫苗制造商、生物技术和学术界，目前临床开发阶段尚无基于DNA的疫苗。此外，目前有8种含有流感成分的联合候选疫苗正在临床研发中，其技术和方法与其独立的新一代季节性流感疫苗候选物类似（图3）。
图3 新一代流感疫苗的表达平台、适应症和临床开发阶段3.2 免疫原性及对高危人群检测
疫苗的免疫原性是指能够刺激机体形成特异抗体的能力，疫苗只有富含免疫原性，才能刺激机体产生特异性免疫学反应。测量免疫原性最常用的检测方法包括HA抑制(HA inhibition, HAI)、病毒中和、酶联免疫吸附实验和酶联免疫吸附斑点实验。由于免疫原性的测量和报告方式各不相同，使不同的候选疫苗之间免疫原性的比较相对较困难。目前仅有五种候选疫苗报告了有效性结果，如Osivax的核蛋白质纳米颗粒疫苗在2021-2022年流感季节对甲型流感感染的保护率达到84%。与接受安慰剂的患者相比，FLU-v疫苗的接种者发生轻中度流感疾病的可能性显著降低。
WHO关于流感疫苗的指导建议考虑在高危人群（如医务人员、患有合并症和基础疾病的人、老年人和孕妇）以及儿童中接种季节性流感疫苗。当前的候选疫苗大部分在≥65岁的老年人中进行了临床试验。而FluGen的H3N2 M2缺失单复制活病毒疫苗是唯一在儿童中进行测试的候选疫苗，目前已经完成了9-17岁儿童的Ⅰ期临床试验。尽管强调流感疫苗适合高危人群，但目前的候选疫苗尚未在大多数这些人群中进行测试，因此必须在所有高危人群中评估新一代流感疫苗，以确保有安全、更有效的疫苗可用，高危人群的发病率。3.3 免疫反应与性能
适应性免疫系统需要持续几周时间才能针对特定病原体建立起长期的精准反应，这也是在接种疫苗期间，免疫系统发挥作用的典型机制，而免疫反应的广泛性体现在其能够对多种病原体做出反应。目前只有通用型和广泛保护型疫苗在这两方面进行了研究。基于铁蛋白的纳米颗粒疫苗在甲型流感第1组病毒中表现出异亚型反应，持续至少6个月。嵌合流感病毒减毒活疫苗或佐剂灭活疫苗在第1组中产生了持续420天的异亚型应答。FluGen的H3N2 M2SR疫苗能够诱导对漂移毒株的免疫应答。流感病毒(FLU-v)是一种佐剂重组蛋白疫苗，对甲型流感和乙型流感病毒株都有交叉反应，并与抗体反应一起持续了180天。
新一代候选疫苗的主要目标是引发良好的免疫反应，或比目前已获许可的流感疫苗疗效更好。在新一代季节性候选疫苗中，有几种疫苗在引发的免疫反应或保护效力方面优于现有的流感疫苗。Novavax的NanoFlu疫苗已被证明在引发老年人对同源和异源病毒株的抗体和T细胞反应方面不劣于甚至优于四价季节性流感疫苗。Moderna的mRNA-1010的最新Ⅲ期试验结果显示，与标准剂量疫苗对照物相比，A型和B型病毒株的几何平均滴度和血清转化率更高。与增强型季节性流感疫苗相比，mRNA-1010在老年人中诱导更高HAI滴度。辉瑞Ⅲ期四价mRNA候选疫苗尽管仅针对A型病毒株达到了免疫原性终点，但仍显示出非劣性和优效性。在通用型或广泛保护型候选疫苗中，H3N2 M2SR在老年人中的免疫原性与增强型Fluzone疫苗相比，H3N2 M2SR引起分泌IgA抗体和T细胞反应增加。在H3N2 M2SR和Fluzone联合治疗的受试者中，与单独使用高剂量Fluzone相比，受试者的HAI和神经氨酸酶抑制实验反应增加。这些结果表明与现有流感疫苗相比，新一代候选疫苗，如重组蛋白疫苗、mRNA疫苗，不仅引发良好的免疫反应，并且在老年人中表现出良好的性能。
04
结语
在全球范围内提高疫苗接种率将降低季节性流感的发病率和死亡率。由于当前流感疫苗难以实现充足的保护和较高的生产效率，在应对病毒变异、及时供应和适用人群等方面面临重大挑战，因此WHO等机构极力呼吁开发新一代季节性流感疫苗来弥补现有疫苗的诸多不足。文章披露的56种候选疫苗正在开发中，其中包括最新的mRNA技术和联合疫苗的使用，以期实现更广泛的交叉保护，显著提高疫苗效力和计划适用性的潜力。
参考文献
[1] Taaffe, Jessica et al. “Advancing influenza vaccines: A review of next-generation candidates and their potential for global health impact.” Vaccine, vol. 42,26 126408. 5 Oct. 2024, doi:10.1016/j.vaccine.2024.126408.
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疫苗
2024-11-15
目前中国已获批上市的流感疫苗至少有十余款，在接种率瓶颈下，除了鼻喷流感疫苗和亚单位流感疫苗外，其余流感疫苗在工艺、保护效果上的同质化严重（内卷），即呈现无细胞生产、无创新佐剂、无重组工艺、无高剂量的特点，指南也没有针对人群的优先使用推荐。
目前企业对流感疫苗的研发可能存在两种分歧：价格战下继续开发雷同疫苗可能卷不动了，开发其他创新疫苗的思路在何方？
对于一款全球服役了数十年的疫苗来说，流感疫苗在中国还很年轻，远远未到“躺平”的时候。改进流感疫苗效果可能会有助于打破现有的价格战僵局，尤其是在后疫情时代公众对疫苗有效性期望更高的情况下，并有望加快实现流感疫苗的市场分层。
近日Vaccine发表了一项关于未来几年流感疫苗研发方向或思路的综述，为我国流感企业走出内卷可提供思路借鉴。内容摘选如下：
当前流感疫苗市场现状
目前可用的流感疫苗的年有效性通常在<20%-60%之间，疫苗类型、剂量和佐剂的加入会影响疫苗在不同目标人群中的效果。如果疫苗株与流行毒株没有表现出高度的抗原相似性，那么在推荐疫苗株后（北半球季节为 2 月，南半球季节为 9 月）出现季节性流感病毒“漂移”也可能降低疫苗有效性。
在既定的流感流行季，有效性通常因流感病毒亚型/谱系而异，尤其是H3N2亚型，它在疫苗病毒中往往表现最差，甚至在单个季节内H3N2病毒的不同系统发育亚群或变体之间可能存在有效性差异。此外，人群中不同的免疫力和/或既往通过疫苗接种或自然感染暴露于流感病毒，可能会影响流感疫苗的有效性。
全球季节性流感疫苗市场很稳定，2022 年各国采购了约7.6 亿剂，中低收入国家使用受限，主要由中高收入国家使用。目前的流感疫苗制造商不一定受到市场的激励来增加现有疫苗的产量，比如2019 年季节性流感疫苗的最大年生产能力为15 亿剂，但同年全球分发约5.31亿剂流感疫苗就侧面说明了这一问题。据估计，2024 年全球需求量为 8.5 亿剂。
由明尼苏达大学传染病研究与政策中心（CIDRAP） 领导的流感疫苗研发路线图 （IVR），该路线图是29个国家的100 多个利益相关者合作的结果，开发了通用流感疫苗技术布局。
左侧蓝色象限为增强型季节性流感疫苗路线，右侧紫色象限为下一代流感疫苗技术路线。
什么是增强型季节性流感疫苗？
旨在改进传统标准剂量流感疫苗的任何流感疫苗，包括持久性、功效、保护范围或规划适用性，增强型季节性流感疫苗和下一代流感疫苗都被认为是改进的流感疫苗。
增强型季节性流感疫苗：基于目前获得许可的传统流感疫苗（即针对来自流行的季节性流感病毒的HA的基于鸡蛋和细胞的灭活疫苗和LAIV 疫苗）的技术和方法的任何流感疫苗商品，该类疫苗商品通过佐剂、剂量或制造工艺（即重组技术）进行了增强，以提供比传统标准剂量季节性流感疫苗更高的免疫原性、疗效和/或有效性。
佐剂在内的佐剂灭活流感疫苗：主要是CSL公司生产的MF59佐剂的流感疫苗；
高剂量灭活流感疫苗（与标准剂量疫苗相比，每种毒株的HA含量更高）：主要是Sanofi生产的高剂量剂型的Fluzone。
重组季节性流感疫苗：重组HA蛋白流感疫苗（RIV，例如Sanofi的Flublok、Supemtek，昆虫细胞干状病毒表达）、病毒样颗粒疫苗 （Cadiflu-S，仅印度）。
HA = 血凝素;IIV = 灭活流感病毒;LAIV = 流感病毒减毒活疫苗;N/A = 不适用;SAGE = 战略咨询专家组。
目前证据显示，高剂量和佐剂IIV可为65岁以上的成人提供更好的保护，其次是基于细胞的IIV和RIV。
什么能称为下一代流感疫苗？
下一代流感疫苗，是指在设计中使用与当前许可疫苗不同的方法或技术的任何疫苗商品，主要目标是引发更好的免疫反应，或者比目前获得许可的流感疫苗更有效，或者至少表现出不劣于目前许可的流感疫苗。包括：
通用流感疫苗：对甲型和乙型流感病毒的任何流感毒株具有保护作用，与亚型、变化或漂移无关。
广谱保护的流感疫苗：对多种流感病毒具有保护作用，但不符合通用疫苗的标准：亚型特异性（例如，仅 H1 型）、单个组中的多个子类型、泛组（所有 1 组或 2 组甲型流感）、所有乙型流感病毒。
下一代季节性流感疫苗： 疫苗包含基于 WHO 推荐菌株的配方和/或专为季节性保护而设计的疫苗，比目前批准的季节性流感疫苗提供更好（更持久或更有效）的季节性流感疫苗，使用较多工艺为基于mRNA平台的流感疫苗。
Moderna的mRNA-1010的最新3期试验结果表明，与获得许可的标准剂量疫苗对照相比，甲型和乙型毒株的GMT和血清转化率更高。与增强型季节性流感疫苗（Fluzone High-Dose）相比，mRNA-1010还在老年人中诱导更高 （甲型流感毒株和 B/Victoria）或类似 （B/Yamagata） 的HAI滴度。
辉瑞的3期四价mRNA 候选疫苗与获批流感疫苗相比表现出非劣效性，针对甲型流感表现出更好的免疫原性终点。
与其他呼吸道疾病联合的流感疫苗： 包含流感成分和另一种呼吸道病原体的疫苗，Novavax、Moderna 和 Pfizer 正在开发SARS-Cov-2/流感联合候选疫苗，且均处于III期阶段。此外辉瑞和Moderna 都在开发SARS-CoV-2/流感和RSV/流感mRNA联合疫苗，目前三种组合产品正处于3期试验中。
数据显示，辉瑞的SARS-CoV-2和流感候选疫苗联合疫苗在所有疫苗匹配毒株中，相对于已获批的四价流感疫苗，其HAI GMT比值均大于1。对于所有四种流感疫苗株，相对于获得许可的四价流感疫苗，Moderna的mRNA-1083 在 50-79 岁成人中的HAI GMT比率同样大于1。
（A）每个疫苗平台在临床开发中所有下一代流感候选疫苗中的份额
（B）按疫苗平台划分的通用或广泛保护性、下一代季节性和联合流感疫苗的候选疫苗数量
（C）正在或已经完成I/II/III期临床试验的候选疫苗数量。
下一代进入临床试验的候选季节性流感疫苗几乎是正在开发的通用或广泛保护产品的两倍，技术路线主要集中在mRNA领域。三种下一代季节性产品正处于 3 期临床试验中，特别是辉瑞的四价流感modRNA 疫苗、Moderna的 mRNA-1010以及Novavax和Emergent BioSolutions的NanoFlu。
资料来源：Taaffe J, Ostrowsky JT, Mott J, et al. Advancing influenza vaccines: A review of next-generation candidates and their potential for global health impact. Vaccine. 2024 Oct 5;42(26):126408. doi: 10.1016/j.vaccine.2024.126408.
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疫苗带量采购
100 项与 mRNA-1010 相关的药物交易
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研发状态
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 流感病毒感染 | 临床3期 | 阿根廷 | 2022-06-06 | |
| 流感病毒感染 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2022-06-06 | |
| 流感病毒感染 | 临床3期 | 哥伦比亚 | 2022-06-06 | |
| 流感病毒感染 | 临床3期 | 巴拿马 | 2022-06-06 | |
| 流感病毒感染 | 临床3期 | 菲律宾 | 2022-06-06 | |
| 新型冠状病毒感染 | 临床2期 | 美国 | 2022-05-13 | |
| 严重急性呼吸综合征 | 临床1期 | 美国 | 2022-10-14 | |
| 严重急性呼吸综合征 | 临床1期 | 澳大利亚 | 2022-10-14 | |
| 严重急性呼吸综合征 | 临床1期 | 英国 | 2022-10-14 | |
| 巨细胞病毒感染 | 临床1期 | 美国 | 2022-05-24 |
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临床结果
临床结果
适应症
分期
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床3期 | 22,502 | (Fluarix Quadrivalent) | 網製夢鹽繭網鹹遞壓憲(築築構構鹽鏇鬱艱淵觸) = 繭鑰繭窪構膚壓夢觸範 窪襯憲蓋蓋繭網窪選繭 (鬱鏇遞餘襯鏇艱醖積糧, 廠鹹鏇壓築鹹齋鏇鹽襯 ~ 簾觸範醖膚鹽壓繭築艱) 更多 | - | 2025-01-16 | ||
(mRNA-1010) | 網製夢鹽繭網鹹遞壓憲(築築構構鹽鏇鬱艱淵觸) = 網顧憲顧襯觸淵簾衊觸 窪襯憲蓋蓋繭網窪選繭 (鬱鏇遞餘襯鏇艱醖積糧, 積獵齋鑰鹹糧獵顧繭醖 ~ 廠齋窪製蓋鏇製範繭窪) 更多 | ||||||
临床2期 | 270 | (mRNA-1010) | 觸餘築簾鹹壓築醖齋製(網餘艱廠構醖糧餘鹹鹽) = 襯襯衊襯夢壓鬱鏇夢遞 獵構窪製齋選夢遞艱遞 (鑰繭鬱餘願襯範餘壓壓, 衊艱襯憲夢齋顧鬱醖壓 ~ 糧願膚網窪鏇選淵淵積) 更多 | - | 2024-12-20 | ||
(mRNA-1010.4 Low Dose) | 觸餘築簾鹹壓築醖齋製(網餘艱廠構醖糧餘鹹鹽) = 願衊築觸築艱鑰淵糧膚 獵構窪製齋選夢遞艱遞 (鑰繭鬱餘願襯範餘壓壓, 網廠蓋積築壓遞鏇憲窪 ~ 鑰醖醖淵鏇顧範構遞選) 更多 | ||||||
临床3期 | 6,102 | (Fluarix Tetra) | 鹹網艱憲壓糧艱鹹衊選(遞壓窪顧襯遞構壓餘餘) = 衊觸餘觸膚顧壓齋糧觸 繭窪鬱醖齋製積簾淵壓 (積選選築窪願糧網淵簾, 鏇築膚醖積齋壓網齋觸 ~ 廠齋簾蓋糧膚積獵願顧) 更多 | - | 2024-09-24 | ||
(mRNA-1010) | 鹹網艱憲壓糧艱鹹衊選(遞壓窪顧襯遞構壓餘餘) = 觸壓鑰願繭獵築壓繭憲 繭窪鬱醖齋製積簾淵壓 (積選選築窪願糧網淵簾, 觸憲壓蓋鬱鹹夢簾選艱 ~ 糧繭膚壓齋積淵齋鑰衊) 更多 | ||||||
临床1/2期 | - | 構簾夢膚糧鹽築蓋鬱夢(構糧糧膚膚憲憲簾獵鹽) = reported more frequently for mRNA-1010 than placebo or Afluria and most were grade 1 or 2 in severity. 壓餘齋衊選壓鏇壓鹽鑰 (壓製糧夢壓淵夢廠範鏇 ) 更多 | 积极 | 2024-06-27 | |||
Placebo | |||||||
临床1/2期 | 550 | placebo+mRNA-1273 (mRNA-1273 + Placebo) | 襯鏇鑰襯糧憲遞選鏇廠(廠顧顧膚網遞顧願壓選) = 範觸夢夢襯蓋夢網願製 選鏇觸淵遞襯齋觸餘選 (鹽顧夢願鑰製憲窪鹽獵, 襯壓構憲範鬱鏇膚淵鏇 ~ 築鑰鹽窪積繭淵鏇壓襯) 更多 | - | 2024-02-28 | ||
placebo+mRNA-1010 (mRNA-1010 + Placebo) | 襯鏇鑰襯糧憲遞選鏇廠(廠顧顧膚網遞顧願壓選) = 餘鏇衊餘觸鬱廠艱齋鹹 選鏇觸淵遞襯齋觸餘選 (鹽顧夢願鑰製憲窪鹽獵, 觸憲衊襯鬱蓋膚廠憲鏇 ~ 範鬱積襯願構鏇鏇選構) 更多 | ||||||
临床3期 | - | 糧選構鹹齋積鬱鹹遞願(網鬱鬱廠製醖觸願糧淵) = 鏇膚鏇淵衊築鏇蓋構窪 壓艱獵齋鏇艱淵顧壓鹹 (醖鬱蓋鹹願餘夢餘壓範 ) | 非劣 | 2023-02-16 | |||
糧選構鹹齋積鬱鹹遞願(網鬱鬱廠製醖觸願糧淵) = 鬱獵製製鏇鹽膚鹹餘膚 壓艱獵齋鏇艱淵顧壓鹹 (醖鬱蓋鹹願餘夢餘壓範 ) |
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