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“ 点击蓝字 关注我们 操锋 中国药科大学教授，博士生导师。主要研究方向：新型眼用纳米给药系统的研究、口服 缓控释及改良型新药的研究。主持国家及省部级基金 5项，参与主持“重大新药创制”科技重大专项的多个项目。作为外聘专家在国家药品审评中心（CDE）化学药物一部工作 2 年，对新药选题立项、研发和项目审评具有 丰富的经验。至今主持横向项目 30 余项，其中仿制药及一致性评价品种 20 余个获批上市，产生了显著的经济效益。迄今发表学术论文 30 余篇，授权专利 5 项。 缓释长效眼用制剂研究进展 PPS  尹成菁，赵泓韬，江训禅，操锋* （中国药科大学药学院，江苏 南京 210009） [摘要] 眼部结构的复杂性使普通眼用制剂的生物利用度低、患者依从性差。缓释长效药物递送系统因其可以克服眼部屏障或者在眼内形成药物储库，提高药物生物利用度，减少患者用药频次，在治疗多种眼部慢性疾病中具有显著的临床优势。根据剂型分类，对已上市的缓释长效眼用制剂、处于临床研究中以及最近文献报道的此类制剂的缓释作用和原理进行综述，以期为眼部缓释长效制剂的研发提供新思路。 人口老龄化、生活方式改变及治疗机会有限等问题将导致视力损伤人数的上升，2020年，全球大约有4 300万人失明，2.95亿人患有中度和重度视力障碍，至2050 年，预计将有6 100万人失明，4.74 亿人有中度和重度视力损伤[1]。不可逆性失明和视力损伤的主要原因是与年龄有关的慢性疾病，如青光眼、年龄相关性黄斑变性等[2]。这些慢性眼部疾 病难以在短期内得到有效控制，需要长期治疗。由于眼部复杂的生理结构，普通眼用制剂存在眼部滞留时间较短、难以维持靶部位的有效药物浓度、生物利用度低、需要频繁给药、不良反应大、患者顺应性差、难以坚持长期用药等问题。而缓控释制剂可以增加药物在眼部的滞留时间并缓慢持续释放药物、增加药物渗透、维持药物在靶部位的浓度、延长药效、减少用药次数、降低不良反应及用药成本、提高患者顺应性。因此，开发新型的缓释长效眼部制剂对于眼部疾病患者，尤其是患有慢性眼部疾病需长期用药的患者至关重要。 本文根据剂型分类，主要对已上市的缓释长效眼用制剂，也对处于临床研究的以及最近文献报道的此类制剂的缓释作用和原理进行介绍。本文所选取的缓释长效眼用制剂的给药频率不多于每天1次。 1 常规缓释长效眼用制剂 目前有很多已上市的眼用制剂，如溶液型滴眼液、软膏剂、普通凝胶剂、混悬剂、注射剂及乳剂等。溶液型滴眼液、软膏剂和普通凝胶剂主要通过眼表局部给药，但由于泪液周转率高、鼻泪管引流及眼部生理结构复杂，其在眼表滞留时间较短、渗透性差、生物利用度低、难以实现缓释长效，而且软膏剂和普通凝胶剂易导致视力模糊等缺点在一定程度上限制了其应用。而混悬剂、注射剂和乳剂通过合适的给药途径和减小粒径等方式可实现缓释长效。因此 本文主要对目前在眼用制剂中可以达到缓释长效的常规制剂——混悬剂、注射剂和乳剂进行介绍。 1.1 混悬剂 眼用混悬剂是难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中制成的无菌非均相液体制剂，粒径一般在0.1 ~ 10 μm。目前上市混悬滴眼液中，主要是微米混悬滴眼液，但其用药频繁，暂未检索到给药频率低于每天2次的制剂。药物纳米晶是指采用粉碎法或纳米沉淀法等方法制备的除稳定剂外无其他药用载体的纳米微粒，粒径小于1 000 nm，可制成适宜的制剂供临床使用。纳米晶混悬液又称为纳米混悬液，可显著改善难溶性药物的溶解度和溶出速度，相对于微米混悬液，纳米混悬液中药物粒径更小，比表面积更大，可延长眼部滞留时间，提高生物利用度，增加制剂透明度并减少药物颗粒对眼部的刺激。2012 年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的药物ILEVRO® 是由诺华公司研发的奈帕芬胺纳米混悬滴眼液，是首个纳米晶眼用制剂，用于治疗与白内障手术相关的疼痛和炎症。从白内障手术前1天开始至手术当天及术后前2周，患者需每日使用1滴。在制备过程中，将含有研磨剂羧甲基纤维素钠的奈帕芬胺浆液在转速为5 000 ~ 10 000 r · min-1 下均化10 min， 再于3 000 r · min-1 转速下与0.2 mm 锆珠继续研磨 30 min，将奈帕芬胺纳米混悬滴眼液的粒径范围控制在50 ~ 700 nm，从而提高生物利用度。NCX 4251 是由Nicox Ophthalmics 开发的浓度为0.1% 的丙酸氟替卡松纳米混悬滴眼液，每日1次用于治疗睑缘炎，已完成Ⅱ期临床试验（NCT04675242），与安慰剂相比具有良好的安全性和有效性。Josyula等[3] 利用离子对方法制备了不溶性莫西沙星-苜蓿酸盐复合物（MOX-PAM），在泊洛沙姆F127存在下， 使用纳米研磨工艺制备了莫西沙星纳米混悬滴眼液 （MOX-PAM NS），MOX-PAM NS 表面具有黏液涂层，可躲避黏蛋白吸附，且粒径小，增加药物渗透，达到缓释效果。与市售盐酸莫西沙星滴眼液 Vigamox® 相比，其在大鼠的角膜和房水中有更高的血药浓度-时间曲线下面积（area under the curve， AUC），眼部药物吸收显著增加。在金黄色葡萄球菌感染的大鼠模型中，每天给药1次MOX-PAM NS 与每天给药3次Vigamox®具有相同的治疗效果。 混悬剂经注射至眼内，可在眼内形成微粒储库，持续释放药物，达到缓释效果。EyePoint Pharmaceuticals 公司基于Verisome® 技术研发的 DEXYCU®是以乙酰柠檬酸三乙酯为溶剂的地塞米松混悬液，2018年被FDA批准用于治疗术后炎症。DEXYCU®注射到后房后逐渐沉降为小球并缓慢降解，可持续释放地塞米松2 ~ 3周[4]。2021年上市的曲安奈德眼用混悬液（XIPERE®）是被FDA批准的首个脉络膜上腔（suprachoroidal space，SCS）注射给药的制剂，旨在治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿。该制剂采用Clearside 公司专有的SCS Microinjector® 技术，将药物输送到脉络膜和巩膜之间，使药物快速、充分地分布在眼睛后部，从而延长药物作用时间，减少对周围健康眼睛部位的伤害，提高安全性。由于其低水溶性和低溶出速度，XIPERE®具有潜在的长效优势，在Ⅲ期临床试验中（NCT02595398）， 给药间隔为12周，共给药2次，证明其有效性和安全性。CLS-AX是一种通过SCS注射治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的阿昔替尼混悬液，在评估其安全性和耐受性的Ⅰ/Ⅱa期临床试验 （NCT04626128）中取得积极结果。该药物目前正在开展Ⅱb期临床试验（NCT05891548），每12 ~ 24 周给药1次，旨在评估其安全性和有效性。混悬剂制备简单、载药量大、具有黏膜黏附性，可增加眼部滞留时间，在眼部缓慢释放药物，实现缓释长效， 已在眼部制剂中广泛应用。但混悬剂在放置过程中可能存在药物微粒增长、晶型转变等物理稳定性问题， 因此在制剂开发过程中应重点考察其物理稳定性。 1.2 注射剂 眼用注射剂是原料药与适宜辅料制成的用于治疗眼部疾病的无菌制剂。目前眼用注射剂主要是通过拮抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治疗眼底新生血管疾病的生物大分子药物，通过玻璃体内注射给药。玻璃体内注射给药是最有效的药物递送方式之一，其可跨越血眼屏障，使药物迅速到达靶部位发挥作用，生物利用度高。抗VEGF的生物大分子药物可与VEGF 结合从而阻止VEGF与内皮细胞表面受体相互作 用，抑制内皮细胞增殖、新生血管生成和血管渗漏。已上市的眼用抗VEGF药物根据分子结构不同可分为2类：1）重组人源化单克隆抗体，如雷珠单抗 （Lucentis®）、布洛赛珠单抗、法瑞西单抗；2）重组融合蛋白，如阿柏西普、康柏西普。雷珠单抗于 2006 年被批准用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性，是首个用于治疗眼部疾病的抗VEGF药物， 给药频率为每月1次。雷珠单抗是单克隆抗体片段， 可结合VEGF-A的所有亚型。阿柏西普（Eylea®） 于2011 年经FDA批准上市用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性，此药初始5个月每月玻璃体内注射1次给药，此后每2个月注射1次。阿柏西普是血管内皮生长因子受体1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）中免疫球蛋白样 区域2和VEGFR2中免疫球蛋白样区域3以及人体免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）的可结晶片段（Fc段）融合而成的重组融合蛋白，与雷珠单抗相比，其对VEGF的亲和力约高200倍[5]， 可同时阻断VEGF-A、VEGF-B以及胎盘生长因子 （placental growth factor，PLGF）， 对 VEGF 的抑制时间更长，可有效改善视力。康柏西普（朗沐®） 于2014年在国内上市，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性，是国内首款自主研发的抗VEGF眼科药物。该药初始3个月每月玻璃体内给药每次每只眼0.5 mg （相当于0.05 mL的注射量），之后每3个月给药1 次。康柏西普是由VEGFR1中免疫球蛋白样区域2 和VEGFR2中免疫球蛋白样区域3和4以及IgG1的 Fc 段融合而成，与阿柏西普相比，增加了区域4，与 VEGF-A、VEGF-B、PLGF 结合更紧密[6]。布洛赛珠单抗（Beovu®）于2019年被FDA批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性，初始3个月每月给药1次， 之后每3个月1次。布洛赛珠单抗是可结合VEGF-A 的单链抗体片段，相对分子质量仅为26 000，远小于雷珠单抗（48 000）和阿柏西普（115 000），渗透性好，可以更高的剂量进行临床给药，从而延长药物作用时间，降低注射频率[7-8]。法瑞西单抗 （Vabysmo®）于2022 年被FDA 批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性，是首个被批准用于眼部治疗的双特异性单克隆抗体，初始4剂为每月玻璃体内注射1次，之后每4个月给药1次。法瑞西单抗可同时高效地靶向血管生成素2（angiopoietin-2， Ang-2）和 VEGF-A，除阻断VEGF-A产生作用外， 阻断Ang-2还具有抗炎、抗渗透、抗血管生成和稳定血管的作用，可延长药效，减少用药频率[9]。由 荣昌生物研发的RC28-E是全球首个双靶标融合蛋白药物，其由 VEGFR1、VEGFR2和成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1， FGFR1） 的胞外结构域和人IgG1 融合而成，可同时阻断VEGF和成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF），抑制血管异常生长，避免单靶标VEGF抑制剂的缺陷。其中IgG1片段可有效延长药物半衰期，降低给药频率。荣昌生物目前正在开展RC28-E治疗湿性年龄相关性黄斑变性的Ⅲ 期临床试验（NCT05727397）、糖尿病黄斑水肿的 Ⅲ期临床试验（NCT05885503）和糖尿病视网膜病变的Ⅱ期临床试验（NCT04782128）。眼部注射剂是治疗年龄性黄斑变性、视网膜病变等眼后段疾病的主要方法，尽管已经通过改变分子大小、提高与VEGF 受体亲和力及增加新靶点等方法来延长药效，以延长注射间隔并减少用药次数，但仍需每1 ~ 4月给药 1 次，用药成本高、不良反应大。目前许多国内外药 企正致力于研发新型的生物大分子疗法，如抗体生物聚合物偶联物等，以期能延长药效，减少用药次数。 1.3 乳剂 眼用乳剂是指2种互不相溶的液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中所形成的无菌非均相液体制剂，分为水包油（oil-in-water， O/W）型和油包水（water-in-oil，W/O）型，其中 O/W型乳剂可改善脂溶性药物的溶解度，对眼组织刺激性低[10]，在眼部制剂中广泛用于眼表局部给药。根据液滴粒径大小，乳剂可分为普通乳、亚微乳和 纳米乳。纳米乳粒径小、比表面积大，与溶液剂相比，可显著延长药物滞留时间、增加药物渗透、提高药物生物利用度、降低给药频率。参天制药研发的Ikervis® 环孢素滴眼液于2015年经欧盟批准上市， 用于治疗干眼症以及严重角膜炎，其环孢素浓度在目前已上市的水性眼用制剂中最高，给药频率为每天1次。Ikervis® 是阳离子纳米乳剂，其处方中西 他氯铵是阳离子表面活性剂，使该乳剂带正电[11]， 可以和泪膜中带负电的黏蛋白相互作用，有助于延长眼表滞留时间，提高生物利用度。参天制药基于 Novasorb® 技术研发的不含防腐剂的DE-130A阳离子乳剂已完成Ⅲ期临床研究（NCT04133311），其通过负载拉坦前列素来治疗开角型青光眼以及眼高压，患者只需每天给药1次。Taejoon Pharmaceutical 公司开发了一款浓度为0.08%的环孢素纳米乳剂 （TJO-087），每天1次用于治疗干眼症。TJO-087 与Ikervis®（0.1%）相比，浓度低，可提高耐受性， 在Ⅲ期临床试验（NCT05245604）中与每天使用2 次的0.05%环孢素乳液具有相同的治疗效果[12]。乳 剂因其热力学不稳定，易发生分层、絮凝、转相、 合并破裂及酸败，其上市的眼用制剂有限。 2 新型缓释长效眼用制剂 随着材料学及制剂学的发展，在过去的几十年， 眼部给药系统取得了新进展，若干新剂型已上市并具有更好的缓释长效效果，这些新型的缓释长效眼用制剂为治疗慢性眼科疾病带来新希望。与常规缓释长效眼用制剂相比，这些新型的缓释长效眼用制剂可以减少药物毒性，在给药部位形成高载药量的药物储库并可控释放，延长药物在眼部的滞留时间， 延长药效。经调研，新型的缓释长效眼用制剂主要有原位凝胶、纳米颗粒、胶束、脂质体、树枝状聚合物、环糊精聚集体、植入物、微针及药物洗脱隐形眼镜等。 2.1 原位凝胶 眼用原位凝胶是一种以溶液形式给药后在用药部位发生溶胶-凝胶转变而形成半固体凝胶的无菌制剂。与普通凝胶相比，其制备工艺简单，用药方便且剂量精确；与溶液剂相比，其可延长药物在眼部的滞留时间，减少给药次数，提高生物利用度。原位凝胶具有良好的生物相容性，可经眼表局部给药或注射给药。 常规眼用原位凝胶在眼部生理条件刺激下发生溶胶-凝胶转变，根据响应条件，其可分为温度敏感型、pH敏感型和离子敏感型凝胶。TIMOPTIC-XE 是以结冷胶为凝胶基质的马来酸噻吗洛尔离子敏感型凝胶，于1993年11月被FDA批准用于治疗青光眼。结冷胶是一种线性阴离子杂多糖，在水溶液中，通过范德华力形成双螺旋结构，与泪液中阳离子（Na+、K+、Ca2+、Mg2+等）接触后，双螺旋结构聚集，并通过与水的氢键相互作用以及与阳离子络合作用形成三维网状凝胶结构[13-14]。TIMOPTIC-XE 以低黏度的溶液形式给药后，与泪液中阳离子相互作用，发生溶胶-凝胶转变，在眼表形成凝胶，凝胶通过眼睑的剪切作用缓慢分散，延长药物在眼表的滞留时间并缓慢释放药物。在临床试验中每日使用 1 次TIMOPTIC-XE 和每日使用2次马来酸噻吗洛尔溶液滴眼液的降眼压效果基本相同。Kim等[15]制备了以泊洛沙姆F127为凝胶基质的舒尼替尼低渗温度敏感型凝胶，用于持续保护视网膜神经节细胞 （retinal ganglion cell，RGC），提高视神经损伤后 RGC存活率。该制剂在眼表温度下胶凝化形成薄而均匀透明的凝胶，抵抗泪液清除，延长药物在眼表的滞留时间，增加眼内吸收。舒尼替尼与脉络膜和视网膜色素上皮的色素细胞中黑色素结合，延长药物在眼内滞留时间。两者共同作用使药物在眼内积聚，从而延长药物作用时间。在大鼠视神经挤压模型中，未治疗的对照组RGC存活率为23%，而每周给药1次的实验组RGC存活率为34%，每周给药1次可提高RGC存活率。 在注射眼用原位凝胶中，除在眼部生理条件下发生交联外，还可通过交联剂引发化学交联反应，形成半固体药物储库，缓慢释放药物。Jung等[16] 开发了一种用于SCS注射的贝伐珠单抗-透明质酸原位凝胶。在注射前，将聚乙二醇二丙烯酸酯[poly (ethylene glycol)diacrylate，PEGDA] 和巯基化贝伐珠单抗（bevacizumab with a thiol group，tBev）的复合物与巯基化透明质酸（thiol-modified HA，tHA） 混合均匀并在5 s内注射。SCS注射后，低黏度的溶液流动到黄斑所在的眼后段的大部分区域，tHA与tBev 共价连接，并在交联剂PEGDA作用下1 h 内形成凝胶。随着眼内透明质酸酶降解透明质酸， 该原位凝胶缓慢释放贝伐珠单抗，在兔体内持续释放6个月，而SCS注射贝伐珠单抗5 d后基本被清 除。Ilochonwu 等 [17] 开发出一种新型热敏原位凝胶作为多用途的眼科药物递送系统。这种新型热敏原位凝胶的基质由2种热敏三嵌段共聚物组成，分别是包含热敏材料聚（N-异丙基丙烯酰胺）[poly(N isopropylacrylamide)，PNIPAM] 及呋喃结构的PNF 和包含PNIPAM及马来酰亚胺结构的PNM。在 37℃条件下，PNIPAM之间发生物理组装，同时呋 喃和马来酰亚胺之间发生狄尔斯-阿尔德反应，从而形成半固体凝胶。在离体兔眼玻璃体内注射该制剂后，37℃下可以观察到凝胶形成。新型热敏原位凝胶可以负载抗VEGF的抗体片段或地塞米松，在体外可持续13 d释放抗VEGF的抗体片段，持续35 d 释放地塞米松。原位凝胶可以缓慢释放药物、延长药物滞留时间、降低药物扩散率、减少药物清除、 具有缓释长效的治疗效果，但高黏性凝胶易导致视觉模糊，这限制了原位凝胶在眼表的应用。 2.2 纳米颗粒 纳米颗粒是粒径范围在10 ~ 1 000 nm的胶体纳米颗粒载体，其理想粒径范围为10 ~ 100 nm。纳米颗粒已被广泛用于将药物递送到眼部靶组织，其优点是[18]：1）体积小，刺激性小；2）缓慢释药，可减少重复给药；3）防止药物非特异性摄取或过早降解；4）提供更好的吸收和改善细胞内渗透性；5）靶向递送至所需组织。纳米颗粒可通过眼表局部给药或注射等方式将药物递送至靶部位，在靶部位缓慢释放药物，治疗眼部疾病。纳米颗粒表面电荷对其在眼组织中的吸收具有显著影响，因角膜、 结膜带负电，阳离子纳米颗粒在眼表的滞留时间高 于阴离子纳米颗粒；阳离子纳米颗粒在玻璃体区域 聚集没有扩散，而阴离子纳米颗粒能够扩散到视网膜中[19]。眼用纳米颗粒主要由脂质、蛋白质和天然或合成聚合物组成，如白蛋白、海藻酸钠、壳聚糖、聚乳酸-羟基乙酸[poly(lactic-co-glycolic acid)， PLGA]、聚乳酸（polylactic acid，PLA）和聚己内酯（polycaprolactone，PCL）等，根据其基质不同可分为聚合物纳米颗粒和脂质纳米颗粒[18]。 聚合物纳米颗粒由天然或合成聚合物组成，具有多种有利的生物学特性，如生物降解性、生物相容性和黏膜黏附性等。GB-102是由GrayBug Vision 公司开发的负载苹果酸舒尼替尼的可生物降解聚合物纳米颗粒，经玻璃体内注射用于治疗年龄相关性黄斑变性[20]。注射后该制剂在玻璃体内形成药物储库，随着时间推移逐渐降解，缓慢释放药物，治疗效果可持续6个月[21]，目前正在计划开启Ⅲ期临床试验（TrialTroveID-399910）。Chu 等 [22] 制备了负载gp91 ds-stat 肽的明胶纳米颗粒（GNP-gp91）滴眼液，用于抑制角膜血管生成。带正电荷的纳米颗粒与泪膜中带负电荷的黏蛋白相互作用，延长眼表滞留时间，增加渗透性。明胶可显著降低纳米颗粒中药物的释放速率，240 h药物释放率为25.18%。明胶特异性地与胶原受体结合并通过网格蛋白内吞作用进入细胞，增加细胞摄取率。在角膜新生血管小鼠模型中，2 d给药1次，持续1周后显著抑制化学烧伤角膜中新生血管的生成。PLGA因其生物降解性、生物相容性以及通过改变相对分子质量大小、末端基团和丙交酯与糖苷比可调节药物释放的能力被广泛应用于眼部药物递送[18]。Pandit等[23]开 发了壳聚糖包被的聚乳酸-羟基乙酸[chitosan-coated poly(lactide-co-glycolic acid)，CS-PLGA] 纳米颗粒， 经结膜下注射将贝伐珠单抗输送到视网膜。CS涂层使纳米颗粒带正电，能够黏附在巩膜上，延长滞留时间；打开脉络膜紧密连接，增加细胞旁运输能力， 增加纳米颗粒组织渗透性，提高药物生物利用度， 实现缓释长效。在大鼠糖尿病视网膜病变模型中， 结膜下注射CS-PLGA纳米颗粒可持续12周显著降低视网膜中的VEGF水平。 脂质纳米颗粒分为第1代固体脂质纳米颗粒 （solid lipid nanoparticles，SLN）和第 2 代纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carrier，NLC），具有生物相容性、生物可降解性、增加药物溶解度、 靶向性和易于大规模生产等优点，已被广泛应用于眼部制剂[24]。脂质纳米颗粒中的脂质成分与泪膜中脂质成分相似，可增加其在结膜囊中的滞留时间；与细胞膜脂质成分相似，可增加药物渗透性，提高药物生物利用度，并为亲水性和亲脂性药物提供可控的药物释放[25]。Ahmad等[26]通过熔融乳化法和超声技术制备了负载依托泊苷的SLN，经玻璃体内注射治疗视网膜疾病。在Wister大鼠内单次给药后， 依托泊苷SLN在玻璃体内作为药物贮库，缓慢释放药物，其缓释效果可达7 d。基于SLN载药量低、 含水量高、在储存过程中药物泄漏等缺点，NLC被开发，与SLN相比，其含有液体脂质，具有不对称结构，可防止药物排出，药物释放相对较慢。NLC 具有脂质特性、高效的载药能力和良好的持久性， 是理想的眼部药物递送系统。Nirbhavane等[27]采用热微乳法制备了曲安奈德阳离子纳米脂质载体， 其体外8 h角膜渗透率为51%，24 h体外释放率约为84%，无细胞毒性，细胞摄取研究表明纳米载体可在细胞内滞留24 h，显著降低脂多糖诱导的炎症细胞中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）的水平。 近年来用于眼部药物递送的纳米颗粒已受到广泛关注，虽然其具有许多优点，但载药量不足、储存期间药物过早释放、难以在产业化水平实现颗粒均匀以及与表面活性剂相关的毒性等问题限制其在临床中的应用，目前尚未有此类眼用制剂上市。 2.3 胶束 胶束是由疏水性内核和亲水性外壳构成的纳米级胶体分散体，尺寸范围为10 ~ 200 nm，分为聚合物纳米胶束和表面活性剂纳米胶束。因其尺寸小， 易于制备，可提高疏水性药物的溶解度，可控制释放以及延长药物在眼表的滞留时间等优点而广泛应用于眼表局部药物递送。Cequa®是由印度太阳药业研发的环孢素A 纳米胶束制剂，于2018年8月上 市，是至今FDA唯一批准的胶束滴眼液，平均粒径为22.4 nm，用于治疗干眼症。该制剂采用聚氧乙烯氢化蓖麻油-40和辛基酚聚醚-40 2种表面活性剂提高环孢素的溶解度，增加胶束稳定性；使用聚维酮 K90 增加制剂黏度和生物黏附性，延长胶束与角膜前组织的接触时间[28]，但仍需每天给药2次。与表面活性剂纳米胶束相比，聚合物胶束临界胶束浓度 低，稳定性好，易于表面改性，已被广泛研究用于眼部药物递送。Weng等[29]将二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000与环肽（cRGD）偶联后，通过溶剂蒸发法制备了负载氟比洛芬的功能化纳米胶束 （CTFM-FBP），经眼表局部滴注用于治疗眼部炎症。两亲性嵌段共聚物二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000是一种可生物降解的材料，具有较好的生物相容性，已在眼部制剂中广泛应用。cRGD可与角膜上皮细胞中的跨膜受体蛋白-整合素特异结合，显著延长药物在眼表滞留时间并增加角膜渗透。与市售氟比洛芬滴眼液相比，CTFM-FBP单次局部给药后，房水中的峰浓度（maximum concentration， Cmax）和AUC0~24h 显著升高，其AUC0~24h 是市售制剂的10.45倍，生物利用度显著提高。胶束在改善眼部治疗方面具有巨大的潜力，但由于其使用的载体材料可能会引发的毒性问题，限制了其在临床中的广泛应用。 2.4 脂质体 脂质体是基于脂质制成的具有双分子层的球形囊泡，粒径范围为0.08 ~ 10 μm，主要由磷脂和胆固醇组成，可以同时负载亲脂性和亲水性药物，增加药物溶解度并减少药物毒性。脂质体具有低免疫原性、生物相容性和可生物降解等优势，可通过眼表局部给药、注射给药等方式治疗眼部疾病。眼表局部给药时，阳离子脂质体通过与角膜上皮层表面以及泪液中负电性的黏液蛋白产生静电相互作用[30]， 增加眼表滞留时间，提高药物眼表生物利用度；阴离子脂质体可增加眼表黏附性，增强载体系统穿透角膜屏障的能力，克服玻璃体等眼部屏障，提高药物向眼后段递送的效率[25]；脂质体表面进行修饰可促进与眼部细胞中受体结合，增加靶向性，提高药物的渗透性和递送效率[31]。Lou等[32]使用薄膜分散 法与挤出法将褪黑素（melatonin，MT）包封到修饰转录反式激活因子（transactivator of transcription， TAT）的脂质体中，用于治疗干眼症。TAT 修饰的脂质体可显著延长MT在角膜中的滞留时间，增加角膜上皮细胞对药物的摄取。在大鼠模型中，每天眼表局部给药1次可显著缓解由苯扎氯铵诱导产生的干眼症的症状。 脂质体经眼内或眼周注射可避开眼部屏障及泪液稀释，在眼组织中缓慢释放药物，实现缓释长效。POLAT-001 是 Peregrine Ophthalmic 公司的一款负载拉坦前列素的卵磷脂酰胆碱脂质体制剂，经结膜下注射用于治疗青光眼。拉坦前列素的疏水性使其能够集中在脂质体的双层脂肪链内，从而具有较高的载药效率（95%）及药物浓度（1 mg · mL-1），POLAT-001 药物浓度是市售拉坦前列素浓度（50 μg · mL-1）的20 倍[33]。经结膜下注射后，POLAT-001在眼部形成药物储库，脂质体双层的疏水特性限制药物从脂质体中释放，在一项针对6名高眼压患者的试验中，单次结膜下注射可持续3个月降低眼压[34]。POLAT-001目 前已完成Ⅱ期临床试验（NCT02466399）。脂质体具有低毒性、良好的生物相容性、可生物降解及缓释特性，已被广泛研究用于眼部制剂，但脂质体稳定性差、 包封率低及亲水性药物快速释放等问题需要关注。 2.5 树枝状聚合物  树枝状聚合物是具有树状结构的高度支化的有机聚合物，由核心、主聚合物链和分支单元的侧链组成，药物可通过离子间相互作用、疏水相互作用、氢键、化学键偶联等方式嵌入其聚合物网络 中，由于其较好的生物相容性、水溶性、载药能力以及分支末端官能团的反应性而广泛应用于眼部药物递送[35]。通过调整支化单元的结构以及与主聚合物链之间的距离，可制备不同的树枝状构型，促进其与药物相互作用以进行药物递送[36]。通过对树枝状表面活性官能团进行修饰，可改变其特性，延长药物在眼部滞留时间，提高药物渗透性。D-4517.2 是Ashvattha Therapeutics 公司研发的一种羟基树突状聚合物治疗剂，由抗血管生成小分子-酪氨酸激酶抑制剂与羟基树枝状大分子共价连接而成， 其可穿过血液-视网膜屏障并选择性靶向反应性炎症细胞，抑制VEGFR和血小板衍生生长因子受体 （platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）， 有效地抗血管生成并降低毒性。单次全身给药后， D-4517.2 可在靶部位保留至少1个月，Ⅰ期临床试验（NCT05105607）证实了其在健康志愿者体中的耐受性和安全性，目前正在开展Ⅱ期临床试验 （NCT05387837），旨在评估D-4517.2的安全性并比较单次皮下注射D-4517.2和单次玻璃体内注射阿柏西普在12周试验期内治疗湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病黄斑水肿的疗效。聚酰胺-胺型树状高分子[poly(amidoamine)，PAMAM] 是常用于眼部药物递送的树枝状聚合物，具有黏附性，局部给药时可增加药物在眼表滞留时间，与角膜上皮黏蛋白产生相互作用，克服角膜屏障并增加角膜渗透性从而提高药物的眼部生物利用度[37]。Wang等[38]将反相微乳液法与氮杂-迈克尔加成相结合制备了不同粒径的树枝状聚合物凝胶颗粒，用于递送治疗青光眼的药物。药物通过主客体相互作用封装到PAMAM 树枝状聚合物内腔中，PAMAM树枝状聚合物与聚乙二醇二丙烯酸酯发生氮杂-迈克尔加成反应，形 成树枝状聚合物凝胶颗粒。负载酒石酸溴莫尼定 （brimonidine tartrate，BT）的纳米树枝状聚合物凝胶颗粒（nano-in-nano dendrimer hydrogel particles， nDHP）可实现药物零级释放，增加角膜渗透性并延长在角膜基质中的滞留时间。与普通BT溶液相比， nDHP 使BT角膜渗透性提高17倍。在血压正常的青光眼大鼠模型中单次给药和连续7 d每天给药1 次均显示出显著的降眼压效果。树枝状聚合物因结构和功能的多样性而具有多种用途，其可克服角膜、 结膜等眼部给药屏障，有望成为治疗眼前段和眼后段疾病的新型眼部药物递送系统。但树枝状聚合物的合成工艺复杂，质量控制困难，具有毒性且难以生物降解，目前尚无上市的树枝状聚合物眼用制剂。 2.6 环糊精聚集体 环糊精是一类具有外部亲水表面和中心疏水腔的环状寡糖，其外表存在羟基，分子之间可以形成氢键，药物-环糊精包合物在水溶液中可以自组装形成聚集体，在眼部药物递送过程中可实现缓释长效， 其原理为[39-40]：1）环糊精聚集体载药量大，可以在较长时间内持续提供游离药物；2）环糊精聚集体颗粒逐步解离成环糊精包合物，并从中缓慢释放药物；3）环糊精聚集体黏膜黏附性较强，可延长药物在眼表的滞留时间。Oculis公司开发的地塞米松-γ环糊精混悬滴眼液在评估每天给药1次治疗白内障手术后炎症和疼痛的有效性和安全性的Ⅲ期临床试验 （NCT05147233）中达到试验终点，目前正在进行评估治疗糖尿病黄斑水肿有效性和安全性的Ⅲ期临床试验（NCT05066997）。笔者所在课题组相关研究也表明环糊精聚集体滴眼液向眼前段及眼后段递药均具有良好的缓释潜力。Zhou等[41]制备了含有环糊精聚集体的拉坦前列腺素-γ环糊精混悬滴眼液， 与拉坦前列腺素滴眼液（Xalatan®）相比，环糊精聚集体滴眼液可向房水持续提供长达 12 h的高浓度拉坦前列腺素，而 Xalatan®在给药4 h后在房水中几乎检测不到拉坦前列腺素，拉坦前列腺素-γ环糊精聚集体混悬滴眼液表现出显著的缓释特性。Li等[42] 通过体外细胞渗透性实验和家兔眼组织分布实验证明了环糊精聚集体经结膜-巩膜途径到达眼后段，四元环糊精聚集体混悬滴眼液相比进入Ⅲ期临床试验的三元环糊精聚集体混悬滴眼液具有更好的缓释递药特性，家兔单次眼表局部给药12 h后眼后段药物浓度仍高于有效治疗浓度。环糊精聚集体因其高载 药量和增加药物在眼表的滞留能力，有望成为一种治疗眼前段和眼后段疾病的新型眼部药物缓释长效递送系统。但环糊精聚集体的结构不稳定、用量大、 质量控制困难且生产成本较高。 2.7 植入物 眼部植入物是指将药物与辅料制成供植入眼部的无菌制剂，通过特制注射器或手术植入，在眼内形成药物储库，缓慢持续释放药物数周至数年，分为可生物降解型和不可生物降解型。眼部植入性缓释药物递送系统可显著提高给药效率，延长药物滞留时间。目前眼部植入物主要有治疗眼前段疾病的泪点塞和前房内植入物以及治疗眼后段疾病的端口递送系统和玻璃体内植入物。 2.7.1 泪点塞 泪点塞又称泪道栓，由聚合物材料组成，是一种插入泪道以暂时封闭泪管，减少泪液流失的微小装置。泪点塞插入后，可阻止泪液从鼻泪管引流，从而保留更多泪液在眼表，缓解干眼症的症状。载药泪点塞可向泪液中缓慢释药，从而实现向眼表和眼内递送药物并具有缓释效果。2018 年被FDA批准的Dextenza®是一款基于聚乙二醇 （polyethylene glycol，PEG）水凝胶的泪点塞，由 Ocular Therapeutix 开发用于治疗眼科手术后炎症和疼痛。四臂聚乙二醇-N-羟基琥珀酰亚胺基戊二酸酯与伯胺亲核试剂-醋酸三赖氨酸在磷酸盐缓冲液中发生交联反应，形成可生物降解的水凝胶。Dextenza®进入泪小管并与泪液接触后水凝胶聚合物网络膨胀， 固定在泪小管中，将地塞米松持续释放到眼表，释放效果可达30 d。随着PEG水凝胶逐渐降解，泪点塞逐渐软化，最终通过鼻泪管清除[43]。基于其水凝胶技术平台，Ocular Therapeutix 公司另有3款泪点塞处于临床阶段，分别是用于短期治疗干眼症的地塞米松泪点塞（OTX-DED）、长期治疗干眼症的环孢素泪点塞（OTX-CSI）和治疗开角型青光眼或眼高压的曲伏前列素泪点塞（OTX-TP）。Mati Therapeutics 公司将药物洗脱核心插入其专有的L型硅胶泪点塞中，开发了一款不可生物降解的奈帕芬胺泪点塞（N-PPDS），用于治疗白内障手术后眼部疼痛和炎症。药物洗脱核心由奈帕芬胺、聚己内酯、PEG400、四丁酚醛、氰基丙烯酸乙酯及聚酰亚胺管组成。在Ⅱ期临床试验（NCT03496467）中 证明了N-PPDS对白内障手术后眼部疼痛和炎症的安全性和有效性[44]，N-PPDS插入下泪点后，可持续释放奈帕芬胺至少1个月[45]。Lin等[46]开发了一 款可生物降解的光敏水凝胶载药泪点塞，用于治疗干眼症和过敏性结膜炎。其基质由邻硝基苄醇修饰的四臂聚乙二醇[tetra-armed poly(ethylene glycol)， 4aPEGNB] 和甲基丙烯酸酯修饰的甲基丙烯酰化透明质酸（hyaluronic acid methacryloyl，HAMA）组成， 在395 nm 光诱导下，4aPEGNB和HAMA交联形成可稳定释药的水凝胶泪点塞，植入泪道后，随着泪液浸润缓慢释放药物。负载他克莫司泪点塞和负载环孢素A的泪点塞分别在大鼠过敏性结膜炎模型和兔干眼症模型中显示出较好的长期治疗效果，在家兔模型中，负载环孢素的泪点塞缓释效果超过3个 月。泪点塞是一种治疗干眼症、青光眼等疾病的相对无创的方法，侵入性小，改变了传统的眼表给药方式，给眼表慢性疾病提供缓释给药的新途径。但栓塞材料、尺寸及插入方法等因素可能会导致泪点塞丢失及结膜炎、泪囊炎、栓塞迁移到泪液引流系统等不良反应[47]，因此未来可以从这些方面设计出更安全有效的泪点塞以治疗眼部疾病。 2.7.2 前房内植入物 前房内植入物可以将药物直接递送至前房，在作用部位获得更高的药物水平。与滴眼液相比，前房内植入物虽更具有侵入性，但其载药量更高且聚合物扩散屏障更容易控制，因此能长时间持续稳定释药，减少用药次数。由艾尔建研制的Durysta® 是一款可生物降解的比马前列素植入物，于2020年在美国获得首次批准，将杆状植入物注射至前房用于降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼内压（intraocular pressure，IOP）。Durysta® 基质由聚（D，L-丙交酯）、聚乙丙交酯、聚（D，L-丙 交酯）酸末端和聚乙二醇 3350组成，植入后，聚合物基质缓慢降解为乳酸和乙醇酸，稳定释放比马前列素，可持续15周降低眼压。Glaukos Corporation 公司开发的iDose TR是一款不可生物降解的曲伏前列素前房内植入物，用于治疗青光眼，目前已完成 Ⅲ期临床试验（NCT03868124）并向FDA提交新药申请。通过微创手术将iDose TR植入前房，其可缓 慢释放治疗水平的药物浓度长达1年，当药物完全释放后，将其取出并植入新的iDose TR，其治疗效果与每日使用2次噻吗洛尔滴眼液相似。由Envisia Therapeutics 公司研发的ENV515 是可生物降解的曲伏前列素前房内植入物，其基质为聚（D，L-丙交 酯），目前已完成Ⅱ期临床试验（NCT02371746）。单次给药后，ENV515在11个月的评估期内有显著 的降眼压效果，与拉坦前列素滴眼液（XALATAN®）、 比马前列素滴眼液（LUMIGAN®）及 0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液具有相似的降眼压效果。前房内植入物具有缓释效果，与玻璃体内植入物等眼部植入剂相比，侵入性较小，患者接受度高，但其仍可能引起植入物迁移、过敏、眼内炎等并发症，且前房内植入物的使用位置在角膜内皮附近，因此使用前需要充分评估对角膜内皮的影响，以减少不良反应， 保证患者安全[48-49]。 2.7.3 端口递送系统 端口递送系统（port delivery system，PDS）是一种永久性的、可原位再填充药物、 不可生物降解的眼部植入物，通过外科手术固定于巩膜治疗慢性视网膜疾病。其药物通过浓度梯度引起的被动扩散从端口向玻璃体腔移动，借助多孔钛控释元件实现药物缓释，释放速率取决于植入物中药物浓度，可通过再填充针进入植入物储液器重复补充药液，无需将植入物从眼部取出[50]。Susvimo® 已于2021年被FDA批准用于治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性，可在较长时间内将雷珠单抗持续递送至玻璃体中，每24周（约6个月） 补充1次药液。目前正在进行两项Ⅲ期临床试验评估，采取36周药液再填充间隔治疗湿性年龄相关性黄斑变性（NCT04657289）和糖尿病视网膜病变 （NCT04503551）的安全性和有效性。罗氏正在开展一项Ⅰ期临床试验（NCT04567303），旨在研究泽芙西米单抗在新生血管性年龄相关性黄斑变性患者中通过玻璃体内注射多次递增剂量和通过PDS连续给药后的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。PDS 是一种创新的药物递送平台，其能够持续释放药物并能在原位重新填充药物，避免频繁注射，且无需多次植入或移除植入物，可显著减少不良反应， 减轻医疗负担，提高患者的依从性，在治疗视网膜疾病方面具有巨大的潜力。但植入物在一定时间后是否需要更换植入物以及在出现并发症时如何确保安全移除植入物都是需要深入考察的重要问题[51]。 2.7.4 玻璃体内植入物 玻璃体内植入物可经手术或注射直接将药物递送到玻璃体内，在玻璃体内形成药物储库，缓慢释放药物，避免频繁注射，从而减少不良反应，增加患者顺应性，因此有望取代玻璃体内注射，成为治疗糖尿病性黄斑水肿和年龄相关性黄斑变性等眼后段疾病的新手段[52]。Retisert®是由博士伦公司研发的不可降解的氟轻松醋酸酯玻 璃体植入物，2004年被FDA批准用于慢性葡萄膜炎。药物以片剂形式被包裹在带有释放孔的硅胶弹性杯中，片剂与硅胶弹性杯之间存在一层聚乙烯醇薄膜，作为药物释放屏障，经手术植入后，其可持续释放药物长达30个月，药物释放完全后，通过手术取出。2014年FDA批准上市的Iluvien®是由 Alimera Sciences 公司研发的不可降解的氟轻松醋酸酯杆状玻璃体植入物，由聚酰亚胺和聚乙烯醇组成， 经注射植入用于治疗糖尿病性黄斑水肿，可持续释药36个月，患者顺应性好，但完全释药后仍需手术取出。2009年6月FDA批准的Ozurdex®是一款基于PLGA基质的可生物降解型地塞米松玻璃体内植入物，通过22G注射器植入用于治疗视网膜分支静脉阻塞或视网膜中央静脉阻塞后的黄斑水肿和眼后段非感染性葡萄膜炎。该植入物随着PLGA降解可控制释放地塞米松长达6个月[53]。PER-001玻璃体内植入物是由Perfuse Therapeutics 公司开发的一款尺寸为 4 mm的可生物降解的圆柱形植入物，旨在持续6 个月释放PER-001。目前正在探究其在糖尿病视网膜病变患者（NCT06003751）和青光眼患者 （NCT05822245）中的安全性和耐受性。玻璃体内植入物可以绕过血眼屏障，将药物直接递送至眼内并持续释放药物发挥作用，避免频繁注射，减少不良反应，是治疗眼后段疾病主要方式，但玻璃体内植入物患者顺应性差，同时还伴随眼部炎症、结膜下出血、 晶状体损伤和视网膜脱离等并发症。 2.8 微针 微针，也被称为微针阵列或微阵列贴片，由嵌入在基底片单侧中的多个微米尺度的针组成[54]。与传统的眼部注射（注射器长度大于10 mm）相比， 微针（长度小于1 mm）侵入性更小，对组织的创伤更小，给药更具有区域性和组织特异性；与滴眼液相比，微针可以机械地克服眼组织屏障，将药物直接递送至靶部位，提高药物的生物利用度，且递送 过程受药物的物理化学性质（如药物解离常数、油水分配系数、相对分子质量、溶解度等）影响较小， 可递送多种治疗药物。目前空心微针、固体（涂层） 微针、可降解型微针和生物启发型微针已广泛应用 于眼部，其可以将药物溶液、纳米粒、微粒、热敏聚合物等递送至靶部位，形成微型药库，持续释放药物，实现缓释长效[55]。Lee等[56]开发了一种由可 生物降解的载药尖端和不可降解的微针基底组成的混合微针，用于治疗角膜感染性疾病。载药尖端由可生物降解的PLGA制成，可拆卸，注射后载药尖端留在角膜内并持续释放药物到周围的角膜组织中。在棘阿米巴角膜炎小鼠模型中，其缓释效果超过9 d。微针技术有改变眼部递药的潜力，但其研究尚处于初始阶段，在微针的设计、聚合物选择、无菌生产 等方面还需要深入研究。 2.9 药物洗脱隐形眼镜 隐形眼镜又叫角膜接触透镜，是一种薄的、弯曲的塑料镜片，戴在角膜上以矫正视力或保护眼睛。佩戴隐形眼镜时，隐形眼镜置于角膜上方，在隐形眼镜和角膜之间形成一种空间，这种空间被称为镜片后泪膜（post-lens tear film，POLTF），POLTF 比泪液的周转速度慢，可以增加药物在角膜上的停留时间。药物洗脱隐形眼镜作为药库，能够持续向 POLTF释放药物，并增加眼部药物的生物利用度[57]。隐形眼镜具有微创或无创、疗效高、用药方便、容易终止治疗（通过摘除隐形眼镜）等优点[58]，因此近年来药物洗脱隐形眼镜被广泛研究用于眼部给药， 以增加药物的滞留时间与渗透性，达到缓释效果， 提高药物的生物利用度，减少不良反应。目前制备药物洗脱型隐形眼镜的技术主要有：浸泡法、维生素E屏障技术、分子印迹技术、载药聚合物薄膜、加入载药的胶体纳米粒（如胶束、凝胶等） 等技术。2021年3月，日本厚生劳动省批准了全球首个药械组合型隐形眼镜ACUVUE®Theravision™， 其是由强生公司开发的含有抗组胺药物酮替芬的日抛型药物洗脱隐形眼镜，用于预防过敏性结膜炎引起的眼部瘙痒及屈光不正。该隐形眼镜佩戴3 min后， 过敏性结膜炎导致的眼睛瘙痒的症状显著减轻，且可以持续12 h发挥作用。目前共有4种药物洗脱隐形眼镜处于临床研究中，如负载马来酸噻吗洛尔和盐酸多佐胺药物的洗脱型隐形眼镜通过维生素E屏障技术，将维生素E[（+）α-生育酚]作为添加剂加入隐形眼镜中实现药物缓释，用于治疗青光眼， 此项研究已完成Ⅰ期临床试验（NCT02852057）。Ross 等 [57] 制备负载地塞米松的PLGA环状薄膜 并将其夹层于隐形眼镜中用于治疗视网膜血管渗 漏，在体外可持续释放7 d，实现在治疗水平上向视网膜持续给药，在兔体内证实了治疗眼后段疾病的有效性和安全性。基于此项研究，已经开始一项治疗复发性黄斑囊样水肿的Ⅰ/Ⅱ期临床试验 （NCT04225611）。Xu 等[59] 用薄膜水化法制备负载噻吗洛尔和拉坦前列素的甲氧基-聚（乙二醇） [methoxy-poly(ethylene glycol，mPEG)]-PLA 胶束， 并将其与隐形眼镜基质单体材料混合后通过自由基聚合制备隐形眼镜用于治疗青光眼，在兔泪液中噻吗洛尔和拉坦前列素的持续释放时间为120和96 h， 平均滞留时间分别是滴眼液的79.6和122.2倍。药物洗脱隐形眼镜因其具有高载药量，可延长药物在眼表的滞留时间，增加药物生物利用度以及提高患者依从性等优点，目前作为一种新型的缓释长效药物递送系统用于治疗眼前段和眼后段疾病。 3 临床研究中的眼部缓释长效制剂 以上介绍了已上市的及部分处于临床阶段 和最近文献报道的缓释长效眼用制剂。通过对 ClinicalTrials.gov 网站和Pharmaprojects 数据库检索，本文详细汇总了缓释长效眼用制剂临床研究进展（见表1）。结果显示进入临床研究阶段的缓释长效眼用制剂主要是泪点塞、玻璃体内植入物、前房内植入物、药物洗脱隐形眼镜、玻璃体内注射剂和脂质体，而混悬剂、乳剂、端口递送系统、纳米颗粒、环糊精聚集体和树枝状聚合物等剂型处于临床阶段的缓释长效眼用制剂较少。 4 结语与展望 眼科疾病的发展状况使眼部健康问题在现代社会受到越来越多的关注，眼部制剂的需求不断扩大， 国内外有多家企业积极开拓眼科药物市场，致力于开发新型眼部制剂。缓释长效制剂是开发和优化新型眼部制剂的一个重要方向，无论是眼表局部给药还是注射或植入给药，目前均有上市和处于临床阶段的缓释长效制剂。眼部缓释长效制剂的一般研发思路可分为：1）选择合适的给药途径，在给药部位形成药物储库，实现向靶部位持续释药；2）通过合适的缓控释技术，降低药物扩散率，减少药物清除，增加药物在眼部滞留时间，延长药物作用时间；3）对药物分子进行合理的优化（如改变药物分子大小、与蛋白融合、增加药物靶点等方法）改变药物的药代动力学性质，延长药物半衰期以延长药效。结合上市制剂及临床研究最新进展，笔者发现玻璃体内注射剂、玻璃体内植入物、前房内植入物、脉络膜上腔注射混悬剂、端口递送系统的上市产品缓释效果可达数月，是目前较为成功的眼用缓释长效制剂，但侵入性较大、患者依从性差。泪点塞、药物洗脱隐形眼镜等剂型是相对无创的眼表递送方式，患者接受度高，与传统眼表递送方式相比，缓释效果好，目前均有上市制剂且有多个处于临床阶段的制剂，是未来较有潜力的缓释长效制剂。环糊精聚集体、聚合物纳米颗粒等剂型有处于临床后期阶段的缓释长效制剂，未来有巨大的商业化潜力。原位凝胶、胶束、微针、脂质纳米颗粒等剂型虽在临床前研究中取得较优效果，但在临床转化方面存在诸多问题，上市产品较少，暂无处于临床阶段的眼用缓释长效制剂，提示新型缓释长效眼用制剂具有良好的应用前景但也面临巨大挑战。缓释长效的眼部递送系统仍是国内外药学研究的热点与难点，未来必将提高患者生活质量，给患者带来更大福祉。 参考文献： [1] GBD 2019 Blindness and Vision Impairment Collaborators, Vision Loss Expert Group of the Global Burden of Disease Study. 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纳米晶体药物（nanocrystal，NC）是通过自上而下、自下而上或两者结合的方式制备的纯药物纳米颗粒，通过稳定剂的稳定作用，分散在水中形成稳定混悬体系。与其他药物递送系统相比，NC具有许多优势。这些优势可以总结如下： 1.NC通过增加活性物质的溶解度，以及增加对细胞表面膜的粘附，提高药物的生物利用度，且生物利用度变异较小。2. 生产简单、成本低，无明显规模效应。3.药物含量很高，在治疗中使用的剂量少。此外，除口服途径外，NC还可以用于肠外、肺、局部和眼科给药途径。因此，纳米晶药物成为近年来药物递送系统开发热点，本文通过已上市纳米晶药物分析纳米晶药物开发策略。 一、口服药物开发 口服药物开发纳米晶形式一般是为了增强难溶性药物溶解度，从而提高生物利用度。或减少药物使用剂量。通过Bottom up或Top Down方法所制得的纳米晶药物一般以液态形式存在，已上市药物中除Megace  ES甲地孕酮直接以混悬液形式给药外，其余产品均转化为片剂或胶囊剂，从而提高药物的稳定性，和患者用药的依从性。喷雾干燥、流化床顶喷制粒及包衣技术是常用制成固体的手段。湿法制粒，需要关注纳米晶药物聚集对粒径的影响，压片机压力影响晶体结构等。因此一些产品将纳米结晶中间体以包衣形式包裹在空白片芯表面而完全避免压力的产生。例如：按照专利US5989591 Wyeth公司开发西罗莫司片工艺为湿法研磨制备平均粒径通常小于约400 nmAPI/泊洛沙姆 188分散体。将蔗糖添加到分散体中，并混合直至溶解。添加聚维酮并混合直至充分润湿。将混合物剧烈混合以溶解。加入微晶纤维素并充分混合直至润湿。加入水（约 2-55 毫克），充分混合，将混合物喷涂到空白片芯上（片芯含有乳糖、微晶纤维素、PEG-6000和其他粘合剂和填充剂）。药代动力学研究表明与口服溶液相比，服用片剂后西罗莫司的平均生物利用度可提高约27%。以下列举部分纳米晶上市口服制剂。 二、注射药物开发 与传统的注射剂相比，NC具有载药量高、辅料含量较少以及安全性较高等显著优势。静脉注射是NC起效最快、生物利用度最高的给药方式。肌内注射NC后会在注射部位形成一个药物储库，药物从中缓慢释放。在开发用于肠外给药的新型药物递送系统时，递送系统不应被网状内皮系统和肝脏中的 Kupffer 细胞吞噬。因此，NC 的粒径是影响其肠外给药后药动学行为的一个重要质量属性。此外，稳定剂的种类和浓度是肠外给药NC 开发的关键，对其在体内的安全性和释放行为具有重要影响。 2020，Anjes首个每日一次的静脉止痛剂作为静脉注射的纳米晶产品上市，为美洛昔康纳米混悬液。与口服制剂相比起效快，可以为急性疼痛提供快速和持续的治疗。每 mL 水性分散体中含有 30 mg 美洛昔康，9 mg聚维酮、3 mg脱氧胆酸钠、60毫克蔗糖。采用研磨工艺，平均粒径为130nm左右。与口服美洛昔康片相比，Anjeso的达峰时间缩短50多倍，药峰浓度增加4.6倍，生物利用度提高约1倍，通过增加载药量止痛时间可以延长至24h。遗憾的是该药于2022年撤市。 2021年，Janssen的Invega Hafyera上市，为每6个月肌注一次的棕榈酸帕利哌酮纳米晶，非活性成分为聚山梨醇酯 20、聚乙二醇 4000、柠檬酸一水合物、磷酸二氢钠一水合物、氢氧化钠。与口服药物相比，本品在精神分裂症治疗中具有许多优势，包括提高患者的依从性、避免反复提醒患者用药、降低意外或过量服药风险等。半年给药一次长效针剂能更好地支持疾病管理，助力患者实现回归家庭和社会的终极目标。部分上市的纳米晶注射制剂如下表。 三、眼部药物开发 NC 可以通过延长药物在眼表的滞留时间以及促进药物角膜渗透，进而提高眼部生物利用度，降低全身不良反应。此外，生理条件下角膜上皮细胞荷负电，故带正电的NC 可与其发生静电相互作用，有助于它们粘附在角膜上从而延长制剂的滞留时间。NC 可以解决与药物溶液引流、泪液周转、稀释或流泪相关的主要问题。2012 年，FDA 批准了首个眼用纳米晶体制剂奈帕芬胺滴眼液（Ilevro®），用于治疗眼部术后的疼痛和炎症。处方含有：硼酸、丙二醇、卡波姆974P、氯化钠、瓜尔胶、羧甲基纤维素钠、醋酸二钠、苯扎氯铵0.005%（防腐剂）、氢氧化钠和/或调节pH值的盐酸和纯净水。2018年Kala Pharmaceuticals Inc，推出Inveltys®（氯替泼诺纳米晶体混悬液1%）每日2次用于治疗眼科手术后炎症和疼痛的皮质类固醇药物。它设计为早上和晚上使用，作用可持续长达 12 小时。2021年又推出EYSUVIS（氯替泼诺纳米晶体混悬液2.5%）用于短期（最多两周）治疗干眼症的体征和症状。是首个也是唯一一个获FDA批准的用于治疗干眼症的皮质类固醇激素药物。两者辅料均为甘油、柠檬酸二水合物、泊洛沙姆407、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠二水合物、柠檬酸、苯扎氯铵0.01%。 四、经皮给药 NC可以改善药物溶解度并延长药物在皮肤部位的滞留时间，有望提高药物的皮肤渗透性和生物利用度。NC 饱和溶解度的增加使其与角质层之间的浓度梯度增大，从而加快药物的被动扩散速率。NC 的亚微米尺寸会使其与皮肤的接触面积扩大，黏附性增强，从而延长在皮肤上的滞留时间。此外，通过在 NC的结构中选择带正电荷的聚合物，可以增加对带负电荷的角质层的渗透。2005 年6 月由UMeWorldLtd开发的Indaflex cream® 是含有2.5% 吲哚美辛NC以改善吲哚Indaflex cream® 美辛的渗透性和全身不良反应。在墨西哥治疗关节炎上市。尽管NC 在经皮给药中具有其独特优势，但目前市场上这种制剂产品较少。可能是因为透皮制剂需要载入合适的基质或载体制成膏剂、凝胶剂等，这一过程增加了制备工艺的复杂性和生产成本。目前开发较为热门的微针制剂可以直接以液体给药或许可以为NC药物经皮给药打开新的思路。 总结： 纳米晶体技术使大量难溶性药物成药可能性增加，并为需要延长给药时间、提高临床顺应性的疾病提供了一种新的选择。目前已有多种NC药物上市，通过不同给药方式发挥治疗作用。此外，也有多种药物进入临床，在更多的给药途径中发挥作用。如2020 年6 月，FDA 批准了用于治疗NSCLC 的NanoPac®的IND 申请，这是一种紫杉醇NC，雾化后经肺部吸入给药，持续地将高浓度药物运送到肿瘤病灶区。相信随着纳米晶体技术不断成熟，审评指导原则的不断完善，越来越多的纳米晶药物可以进入临床，推向市场。 参考文献： 1. US5989591 2.US11666697 3. Pınar, S.G.; Oktay, A.N.; Karaküçük, A.E.; Çelebi, N. Formulation Strategies of Nanosuspensions for Various Administration Routes. Pharmaceutics 2023, 15, 1520. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/pharmaceutics15051520 4.各产品说明书 药事纵横征稿启事