Adefovir Dipivoxil

*仅供医学专业人士阅读参考近年来，基于神经炎症的阿尔茨海默病（AD）治疗策略的开发受到广泛关注，这主要是因为β-淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化的tau蛋白被认为是通过诱导神经炎症来促进AD发展的。AD发病机制的研究已经揭示了一个关键的效应因子——NLRP3炎性小体，它能够响应AD病理，启动以caspase-1激活、白细胞介素-1β释放和神经元死亡为特征的炎症反应。反之，NLRP3激活也能促进Aβ斑块和tau原纤维的进一步沉积。在AD小鼠模型中，抑制NLRP3可以阻止AD进展。此前的研究发现，长期用于治疗HIV和HBV感染的核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）类药物具有抑制炎性小体激活的作用，在糖尿病、糖尿病视网膜病变和萎缩性年龄相关黄斑变性中都发现了NRTI对NLRP3炎症级联反应的阻断作用。这使得弗吉尼亚大学医学院的研究团队萌生了一个想法：NRTI或许也可以帮助预防AD。为了验证这个猜想，他们使用美国两个国家级健康保险数据库中超27万人的数据进行了分析。结果显示，NRTI使用与AD发病率的显著下降有关，两个数据库中，NRTI使用每增加1年，AD风险分别下降6%和13%。研究结果发表在Alzheimer's & Dementia杂志上[1]。研究的通讯作者Jayakrishna Ambati教授表示，每年全世界估计有超过1000万人患上AD，而他们的研究结果意味着，大约有100万新发病例能够被此类药物预防[2]。研究使用了美国退役军人健康管理局数据库（2000-2024年）和MarketScan数据库（2006-2020年）中有HIV/AIDS或乙型肝炎医保记录，研究入组时至少50岁且无AD病史的人群，涉及到的NRTI类药物包括拉米夫定、齐多夫定、阿巴卡韦、去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿德福韦酯和替比夫定。两个数据库分别纳入了72193名和199005名符合要求的参与者，分别进行的Kaplan-Meier生存率分析显示，在研究随访中，有NRTI使用史的人群无AD生存的可能性更高。校正了社会人口学因素和临床因素后的多变量模型显示，在退役军人数据库中，NRTI使用每增加1年，AD风险下降4%，在MarketScan数据库中则为10.3%。由于NRTI治疗有严格的适应证，不是随机的，因此研究人员又使用了倾向性评分匹配方法，以最大限度减少潜在的参与者选择偏倚和基线特征差异。经过匹配，退役军人数据库中研究组和对照组各纳入7591名参与者，MarketScan数据库中各纳入21797名参与者。在此基础上校正了所有已知会改变AD风险的社会人口学因素、整体健康状况和合并症。结果显示，在两个数据库中，NRTI使用每增加1年，AD风险分别下降6%和13%。研究人员还进行了两项事后分析，分别在仅HIV感染者和仅HBV感染者中检查了NRTI使用与AD风险降低的关联，Kaplan-Meier生存率分析同样表明，无论是HIV感染者还是HBV感染者，NRTI使用都与AD风险较低有关。研究人员表示，退役军人数据库和MarketScan数据库在关键人口统计学和临床特征方面有所不同，退伍军人数据库主要由年龄较大、男性和合并症负担较高的个体组成，而MarketScan数据库包括了更广泛的商业保险人群，年龄和性别分布更平衡。鉴于这些差异，他们分别分析了两个数据库，以解释潜在的异质性并评估不同人群之间结果的一致性。他们还提出，需要进行临床试验以确证NRTI预防AD的能力，并且团队还开发了一种新型炎性小体阻断药物K9，相当于更安全、更有效版本的NRTI，这种药物已经处于其他疾病的临床试验中，他们将AD也纳入了之后的计划[2]。参考文献：[1] Magagnoli J, Ambati M, Cummings T H, et al. Association of nucleoside reverse transcriptase inhibitor use with reduced risk of Alzheimer's disease risk[J]. Alzheimer's & Dementia, 2025, 21(5): e70180.[2] https://news.med.virginia.edu/research/hiv-drugs-offer-substantial-alzheimers-protection-research-indicates/本文作者丨应雨妍

8岁的小欣，原本是个爱笑又好动的女孩，但最近老师频频向家长反映：“她体育课总是跑不快，还经常说腿疼，动作不协调，写字也容易趴着写。”起初家长以为她只是偷懒不想上体育课，甚至因为她走路“外八字”还斥责她不注意仪态。可是慢慢地，家长开始察觉异样——小欣走路越来越别扭，小腿明显弯曲，上下楼梯时频频喊累，连日常跑跳都变得吃力。家长这才警觉，带她来到医院骨科就诊。体格检查中，医生发现她双腿呈“O”形，伴膝外翻和小腿弯曲，生长曲线也低于同龄人标准。血液检查提示：血磷降低、碱性磷酸酶升高、血钙正常、PTH正常。结合影像学发现骨骼矿化不良，最终确诊为低磷性佝偻病。低磷性佝偻病低磷性佝偻病是一类由于血磷浓度长期降低导致的佝偻病或骨软化症，其主要病因是肾小管对磷重吸收障碍，进而引起骨矿化不良。该类疾病以低血磷、高磷酸盐排泄为特征，与维生素D缺乏无关，常见于遗传性疾病，也可由肿瘤等获得性因素引起。临床表现分型低磷性佝偻病主要包括四种类型：X-连锁低磷性佝偻病（XLH）、常染色体显性遗传性低磷性佝偻病（ADHR）、伴高钙尿症的遗传性低磷性佝偻病（HHRH）和肿瘤相关性低磷性骨软化症（TIO）。在临床表现方面，低磷性佝偻病的患儿多在婴幼儿期发病，出生后不久即可出现低血磷的生化改变。由于患儿在将近周岁时开始学步、下肢负重，骨骼畸形的临床表现因此逐渐显现，成为最早被家属发现的异常。常见的骨畸形表现有“O”形腿、“X”形腿，此外还有手镯征、脚镯征、肋串珠等，部分患者还可见郝氏沟。疾病进展时，可出现严重的骨骼畸形，包括髋内翻、膝内翻或外翻、鸡胸及漏斗胸等。生长发育受限是重要表现之一，部分患儿表现为生长迟缓、身材矮小，重症者可出现侏儒症，6岁前可发展为典型的佝偻病症状。骨痛是许多患儿常见的主诉，尤以下肢为著，有些严重病例甚至因疼痛而不能行走。与维生素D缺乏性佝偻病不同的是，低磷性佝偻病患者较少出现肌张力低下，但在个别病例或成人患者中可见。牙齿发育异常是另一重要临床表现，包括牙釉质发育不良、乳牙早脱、牙髓形态异常，部分患者因牙釉质破坏而易发生牙髓感染及牙龈脓肿。在成人患者中，临床症状常表现为骨软化、肌无力、运动耐力下降，部分女性可能仅有低血磷而无明显骨病。诊断低磷性佝偻病的诊断依赖于临床表现、实验室检查、影像学及基因分析。核心为持续性低血磷、肾磷流失、正常或偏低血钙、碱性磷酸酶升高，结合临床症状与家族史进行分型鉴别，并排除继发性低磷因素。基因检测可确诊遗传性类型，功能影像有助于发现TIO病灶。一、病史采集重点询问是否存在骨痛、乏力、骨骼畸形、活动受限、身高下降或病理性骨折等症状。了解日晒时间、奶制品摄入、钙剂使用情况。注意有无使用影响磷代谢的药物，如阿德福韦酯、替诺福韦或氨基糖苷类抗生素。二、体格检查检查有无典型佝偻病体征，如方颅、鸡胸、肋串珠、手镯征、足镯征、膝内翻或外翻等骨骼畸形。三、生化检查建议检测血磷、血钙、碱性磷酸酶、PTH、25(OH)D、尿磷等指标。实验室表现以**低血磷（约0.65 mmol/L）**为主，血钙正常或偏低，尿磷排泄增加，钙磷乘积降低（多＜30），碱性磷酸酶升高，PTH和25(OH)D多正常，尿常规及尿氨基酸正常。四、影像学检查评估骨骼是否有佝偻病性改变。如怀疑肿瘤相关性骨软化症（TIO），可行奥曲肽显像或68Ga-DOTATATE-PET/CT等功能性影像以寻找潜在病灶。五、基因检测针对疑似遗传性病例，应行PHEX、FGF23、DMP1、ENPP1、SLC34A3等相关基因检测，明确是否为已知致病基因突变所致。治疗低磷性佝偻病的治疗目标是纠正低磷血症、改善骨矿化、减轻症状、预防并发症。治疗措施包括一般支持、传统药物治疗、靶向治疗及多学科干预。日常生活中，患者应注意营养支持，增加富含磷的食物摄入，如瘦肉、动物肝脏等，以辅助提升体内磷水平。传统治疗以口服中性磷酸盐制剂和活性维生素D或其类似物（如骨化三醇）为基础，可在一定程度上改善血磷和临床表现，但需注意副作用，如继发性甲状旁腺功能亢进、腹泻、肾钙质沉着等。此外，磷酸盐需每日多次服用（4–6次），增加了患者依从性负担。靶向治疗方面，布罗索尤单抗（Burosumab）为抗FGF23单克隆抗体，每两周注射一次，能有效中和过量的FGF23，提升血磷水平，改善骨病变，是目前治疗遗传性低磷性佝偻病特别是XLH的首选方案。对于伴有牙科问题（如牙脓肿）或严重骨畸形（如明显下肢畸形）的患者，应联合口腔科、骨科等多学科团队进行个体化处理。参考资料1. 中华医学会内分泌学分会，中国内分泌代谢病专科联盟. 低磷性佝偻病/骨软化症诊治实践指南. 中华内分泌代谢杂志，2024，40(06):462-469. DOI:10.3760/cma.j.cn311282-20240516-001982. 周倩，黄文彦. 低磷性佝偻病研究进展. 国际儿科学杂志，2018，45(02):129-132,136. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2018.02.0153. 熊丰，朱高慧. 低磷性佝偻病的新认识. 中华实用儿科临床杂志，2013，28(08):566-568. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2013.08.003来源 | 梅斯医学编辑 | wanny神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！