Semaglutide (Novo Nordisk)

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是 2 型糖尿病（T2DM）患者重要的伴发疾病，也是其致死和致残的主要原因[1]。据统计，每 3 位糖尿病患者中就有 1 位合并心血管疾病[2]。在我国，每 2 位糖尿病患者就有 1 位死于心脑血管事件[3]。自 2024 年以来，国内外权威指南重磅更新[2,4]，胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）跃升为 T2DM 合并 ASCVD 患者的一线用药。目前，我国已上市的 GLP-1RA 药物近 10 种，涵盖短效制剂（贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽），以及长效制剂（利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、洛塞那肽、司美格鲁肽片及注射液、度拉糖肽）[2]。然而，并非所有 GLP-1RA 药物都具备明确的心血管获益。大型心血管结局试验（CVOT）结果显示，GLP-1RA 药物在心血管保护方面并不具备类效应，且不同 GLP-1RA 在心血管保护方面也存在显著差异[5-6]，有的可显著降低全因死亡风险，有的则更侧重于卒中风险的干预。那么，在临床实践中应如何科学选择合适的 GLP-1RA？本文将系统梳理各类 GLP-1RA 的临床研究结果及指南推荐，为合并不同心血管疾病的 T2DM 提供诊疗方案参考。01异质性揭秘：GLP-1RA 的 CVOT 研究数据对比LEADER 研究[7]、REWIND 研究[8]及 SUSTAIN 6 研究[9]结果表明，对于伴有心血管疾病（CVD）或心血管高风险的 T2DM 患者，利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽（注射剂型）药物均较安慰剂显著降低 3P-MACE（非致死性心肌梗死、非致死卒中或心血管死亡的复合终点）风险，分别降低 13%、12%、26%，见表 1。尽管三种药物均达到了 3P-MACE 终点，但在具体事件获益方面存在差异：利拉鲁肽是目前三者中唯一显著降低心血管死亡风险的药物，度拉糖肽和司美格鲁肽（注射剂型）则无显著差异[7-9]。这一发现尤为关键，因为糖尿病患者的心血管死亡风险为非糖尿病人群的 2.1 倍[10]。我国糖尿病患者中 47.5% 的男性和 49.7% 的女性死于心血管疾病[3]。因此，利拉鲁肽在降低心血管死亡方面的独特优势，具有重要临床指导意义。利拉鲁肽虽在卒中风险方面有一定获益，但未达到统计学显著差异[7]；相比之下，司美格鲁肽降低卒中风险 39%，度拉糖肽降低 24%，司美格鲁肽显示出更强的卒中预防效果[8-9]。因此，2024 年发布的《2 型糖尿病患者卒中预防及血糖管理专家共识》[11]推荐将这两种药物用于卒中一级预防。三种药物在降低心肌梗死风险方面均显示一定获益，但无显著差异。02利拉鲁肽：独特作用机制发挥心血管保护如上所述，不同 GLP-1RA 对于心血管获益存在明显差异。其中，利拉鲁肽不仅可显著降低心血管死亡，还能减少非致死性心梗和卒中风险[7]。其显著的心血管保护效应，源于其独特的药理机制。研究显示，利拉鲁肽可通过直接与间接机制，协同发挥作用，为 T2DM 患者的心血管健康提供全方位支持[12-13]。图 1. 利拉鲁肽分别降低三个单独成分事件的风险JACC（IF = 12.9）改善心肌灌注，提高能量代谢T2DM 患者的心脏损伤与心肌血流减少和能量代谢异常密切相关[13]。2024 年发表于 JACC（IF = 12.9）的一项临床研究显示[13]，利拉鲁肽可通过减轻内皮细胞的内质网功能障碍以及恢复血管胰岛素敏感性，来改善 T2DM 患者的心肌灌注。研究结果显示，对于 T2DM 患者来说，与单纯减少胰岛素抵抗（IR）治疗策略相比（吡格列酮治疗），利拉鲁肽可显著增加应激心肌血流（1.62～2.08 mL/g/min，P = 0.01）和心肌灌注储备（2.40～2.90，P = 0.01），同时显著提高静息和负荷情况下心肌的磷酸肌酸与三磷酸腺苷浓度（PCr/ATP）比值（P < 0.01）及 6 分钟步行距离（488～521 m，P = 0.009）。以上提示利拉鲁肽在改善 T2DM 患者心肌功能，改善心肌灌注、能量代谢和运动耐量方面有显著效果。图 2. 利拉鲁肽 vs 吡格列酮引起的心肌变化注：A. 负荷心肌血流、B. 心肌灌注储备、C. 静息 PCr/ATP、D. 负荷 PCr/ATP减缓动脉粥样硬化与冠心病进展糖尿病患者因血液黏滞度增加，属于冠心病的高发人群，而利拉鲁肽在降低 2 型糖尿病患者血糖的同时，可改善心功能、免疫因子水平及血管微环境[12]。它能提高血管内皮生长因子（VEGF）和基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）的循环浓度，促进血管修复，减缓动脉粥样硬化进程[13]。此外，利拉鲁肽还可通过降低血糖、调节血脂代谢，进一步改善动脉粥样硬化[12]。改善急性心梗后心脏重构当 T2DM 患者发生心肌梗死后，在直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）及常规药物治疗的基础上加用利拉鲁肽，可以改善左心室重构，抑制炎症和氧化应激，使更多的心血管获益[12]。03指南推荐：临床个体化选择 GLP-1RA 治疗方案T2DM 患者主要的死亡原因是心血管疾病，其中 40% 归因于冠心病，15% 归因于心力衰竭，10% 归因于脑卒中。对于合并不同类型的心血管疾病情况，指南推荐治疗方案也有所不同。合并 ASCVD 及心血管危险因素2024 版 CDS 指南[2]和《冠心病合并 2 型糖尿病患者的血糖管理专家共识》[14]指出，推荐此类患者优先选用具有明确心血获益的降糖药物——部分 GLP-1RA（利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽）以及部分 SGLT2i（恩格列净、达格列净和卡格列净）。其中，利拉鲁肽可降低 CVD 死亡和全因死亡风险。2025 ADA 诊疗标准[3]同样强调，在这类患者中使用 GLP-1RA 可带来明确的心血管获益，并指出与 SGLT2i 联合使用可进一步减少心血管不良事件。心力衰竭2025 ADA 诊疗标准[3]指出，对于 T2DM 合并肥胖、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者，推荐使用已证明对减少 HF 相关症状、身体限制和运动能力的 GLP-1RA 治疗。合并卒中风险《2 型糖尿病患者卒中预防及血糖管理专家共识》[11]推荐对于存在卒中风险的 T2DM 患者使用司美格鲁肽、度拉糖肽作为卒中一级预防的降糖药物。合并急性冠脉综合征（ACS）《冠心病合并 2 型糖尿病患者血糖管理专家共识》[14]指出，对于病情稳定且无 GLP-1RA 禁忌的 ACS 患者，可在入院后给予 GLP-1RA 治疗，以优化血糖控制并改善心血管预后。结语综上所述，国内外指南均推荐，对于合并 ASCVD 及心血管高风险的 T2DM 患者，应早期、优先启用 GLP-1RA，以尽早获益，降低心血管死亡风险。然而，不同 GLP-1RA 药物对 T2DM 患者的心血管获益具有明显差异。其中，利拉鲁肽是目前唯一降低心血管死亡的 GLP-1RA，其通过直接保护心肌细胞，改善血管内皮功能，减缓动脉粥样硬化与冠心病进展等多重机制，实现对心血管系统的综合保护，司美格鲁肽和度拉糖肽则在卒中预防中表现突出，为患者点亮「心」的希望。✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考参考文献[1]. 肖诚, 于淼. 胰高糖素样肽-1受体激动剂在2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病或高危风险人群中的可能机制及循证证据[J]. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(12):1348-1354.[2]. 中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中华糖尿病杂志，2024，17(00):16-139.[3]. 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PMID: 39084829; PMCID: PMC11296502.[14]. 刘靖,周翔海.冠心病合并2型糖尿病患者的血糖管理专家共识[J].中国循环杂志,2024,39(04):342-352.识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

氨基观察-创新药组原创出品作者 |武月国内头部药企持续迎来积极进展。当科学创新撞上监管铁幕，这就是昔日疫苗新贵Moderna，正在面临的前所未有局面。所有人的目光都集中在石药集团的BD“预喜”公告上。5月30日上午，石药集团发布一份潜在授权即合作的公告，简单来说，包括EGFR ADC在内的多款产品正在磋商BD，共涉及3项潜在交易；每笔交易的潜在首付款、里程碑付款以及商业化分成约为50亿美元。且其中之一已经处于后期阶段，预计将于6月份完成。如此重磅BD消息，石药集团的股价自然应声大涨，市值再次逼近千亿大关。事实上，在其正式公告之前，市场上已经有相关消息流传。因为石药集团于29日中午交出一份不及预期的一季报，营收、利润双下滑，而在财报电话会议上，公司管理层已经披露了上述BD消息，这也使得其股价在业绩发布之后，逆势大涨12%。尽管石药集团在公告中多次提示BD的不确定性，但市场更多是沉浸于巨大的金额层面。3项50亿美元的交易，言下之意，潜在交易总额达150亿美元。即使首付款按照5%计算，也高达7.5亿美元。乐观者认为，这是石药再次秀出创新肌肉，石药集团不断增长的研发，并没有带来创新药的估值溢价。随着新的重磅BD的达成，其业绩会有新的保障；谨慎者则认为，潜在大BD确实能驱动股价大涨，但重磅BD属于重大商业机密，也是涉及股价的敏感信息，在BD落地前就提前公告，是否有些突兀？或许，为了市值管理，石药集团还是太着急了。不久前，Moderna宣布撤回其新冠/流感双价疫苗mRNA-1083的上市申请，这一决定让其股价单日大跌近8%，如果拉长周期来看，Moderna股价在一路下挫中，几乎重回疫情之前。撤回背后，表面是FDA监管框架的突变，从“免疫原性优势”到“全人群有效性验证”的转向，让Moderna不得不等待季节性流感疫苗mRNA-1010的III期数据补足证据链。不仅如此，在Moderna原本的规划中，今年将为50岁及以上成年人申请mRNA-1083的FDA批准，并于2027年将适用范围扩大到更年轻的成年人，但Moderna现在决定降低对18至49岁人群的mRNA- 1083研发优先级。因为按照新规，Moderna如果想要在全年龄段获得批准，或许还需要重新做其他年龄段的III期临床。这对于正在寻求降本增效的Moderna，无疑是一大打击。而对于行业来说，监管逻辑从“保护脆弱群体”转向“全人群分层验证”，mRNA技术被高度政治化，Moderna的困境也注定不会是个案。/ / 01 /业绩压力山大近两年，石药集团在不断加码创新的同时，基本盘仍然是以传统业务为主，这也导致其正在经历转型以来的难关，业绩压力山大。2024年，由于集采和医院控费等因素影响，公司收入规模虽然达到290亿元，但同比下滑7.8%；净利润46.82亿元，同比下滑25.4%。2025年一季度，收入同比减21.9%至70亿元，低预期的88亿元，盈利同比减8.4%至15亿元，亦低预期的24亿元。其中，由于集采，抗肿瘤业务继续大幅下滑，说明新药物上市目前仍未弥补不了多美素等老产品集采的影响。更重要的是，还有恩必普这个最大的不确定因素。作为石药集团神经系统板块的拳头产品，恩必普2022年销售额超60亿元。然而，眼下的恩必普面临着前所未有的挑战，国家谈判持续降价，医保关注、医院控费让恩必普增长势头明显放缓。而无论是恩必普注射剂还是胶囊，核心专利都已陆续到期，这意味着其即将面临仿制药企的正面竞争。一旦仿制药大量涌入市场，瓜分恩必普的市场份额，石药集团面临的压力将再次升级。这也是市场一直以来的疑问、担忧所在，恩必普之后，谁来扛起石药的大旗？业绩层面的压力，早已反映到了石药集团股价层面。去年一年，其股价下滑31%。事实上，集采倒逼下，传统药企的“新老交替”阵痛已成共性，无论信力泰还是恒瑞医药，基本都花了两年以上的调整时间，才慢慢走出来。眼下，石药集团正在来到最艰难的时刻。/ 02 /BD开花未必结果目前看，石药集团似乎也希望通过持续的BD，来证明自己的创新实力与转型顺利。2024年，石药集团先后达成了3项BD交易，2025年，则官宣了3项潜在重磅BD：包括EGFR ADC在内的多款产品正在磋商BD，共涉及3项潜在交易；每笔交易的潜在首付款、里程碑付款以及商业化分成约为50亿美元；且其中之一已经处于后期阶段，预计将于6月份完成。3项50亿美元的交易，言下之意，潜在交易总额达150亿美元。即使首付款按照5%计算，也高达7.5亿美元，这对于石药集团短期内的业绩提升，不言而喻。如此重磅的消息一出，所有人的目光都集中在其即将进行的新交易上，即使一季报不及预期也可以被忽略，石药集团的股价逆势大涨，市值再次逼近千亿大关。这也被市场调侃，石药集团又开创一个还没达成交易就释放消息的先例。不可否认，创新药对外BD收入兑现会直接带来业绩的增长，乐观者也表示，经过多年的创新研发投入，石药集团再次秀出创新肌肉。以备受关注的EGFR ADC（SYS6010）为例，今年4月份刚刚在AACR上进行了口头报告。根据其在AACR上公布的数据来看，在224例可评估晚期实体瘤患者中，ORR为31.3%，DCR为85.3%；在4.8mg/kg组，ORR达37.5%，DCR达83%。其中，EGFR-TKI和含铂化疗双耐药的EGFR敏感突变非鳞NSCLC（n=78）：ORR为33.3%，DCR为92.3%。SYS6010的数据，初步展现出克服TKI耐药问题的潜力。石药集团也表示整个BD规模会在50亿美元左右，这引发了市场的无限期待。然而，一个客观事实是，BD开花未必结果。对外授权除了首付款比较容易确认，其他里程碑付款是非常难拿到的。创新药研发有风险，BD而来的分子失利也属于正常现象。根据并购金融服务公司SRS Acquiom此前的统计，里程碑的实现率仅为22%。至于实现里程碑所触发的金额则更少，能够拿到的里程碑金额仅为总金额的3%。事实上，从石药集团早期BD的Claudin 18.2 ADC EO-3021和Nectin4 ADC CRB-70就可以看到难度有多大，失败率有多高。2024年3月，由于海外临床未能复制中国数据，石药集团的合作伙伴决定终止开发EO-3021。同一时期，CRB-70在尿路上皮癌的数据似乎也出现了滑坡，中国临床ORR数据为44%，而海外临床ORR数据为25%。尽管两者无法直接比较，因为入组条件不同，但也反映出，在放宽Nectin-4表达的情况下，CRB-70在尿路上皮癌的疗效可能降低。从EO-3021到CRB-70，海外临床均未复制中国数据，危机接二连三浮现。当然，不只是石药集团，任何一家药企的BD都有无法结果的可能，毕竟创新药研发本就是九死一生的。/ 03 /市值管理与时间困境事实上，业绩增长乏力，“倒逼”着石药集团大力加码新药，然而，创新兑现需要时间。困境之下，石药集团明显加大了资本运作，去年以来不停往A股的新诺威注入旗下的创新药资产，比如巨石生物，又比如石药百克。除此之外，石药集团还曾抛出了50亿港币的超大回购案，来进行市值管理。资本运作、市值管理并无可厚非，有头有脸的Pharma几乎都在加大资本运作。然而，石药集团这次的BD预告操作，依然引来部分投资者的质疑，即在BD落地前就提前公告，是否有些突兀？也有投资者表示，之前公司给的业绩指引未达成，不再相信管理层画的饼。为了市值管理，石药集团或许还是太着急了。在部分投资者看来，这些BD并不能真正解决其产品断档期的焦虑。公司后面的创新药管线中，真正能够扛起恩必普大旗的产品，似乎还未出现。公司管理层非常看好司美格鲁肽的仿制药和减肥药物的后续管线，将该领域的远期销售指引定义为100亿。但这一领域，不仅有礼来、诺和诺德这两大强者，更是足够内卷。当然，一个不可否认的事实是，中国创新药的发展已经到了历史的转折点，一些传统大药企经过多年的发展与投入，创新药也开始进入收获的季节。比如恒瑞医药通过BD授权收入，已经重回高速增长车道；翰森制药的创新药收入占比超7成。近期，三生制药更是创下新的BD纪录，以12.5亿美元首付、48亿里程碑付款将其PD-1/VEGF双抗授权给辉瑞。不仅是biotech重视BD，如今BD交易对这些大药企的业绩影响也已经不容忽略。无论是恒瑞医药，还是石药集团，都在加大对BD的重视，在可预见的未来很长一段时间内，BD的一次性首付款还会继续大幅度影响它们的业绩。比如2024年，石药集团3款药物对外BD，授权费收入17.83亿元。考虑到授权费所需要摊销的成本有限，因此对利润规模的提升帮助较大。尽管即将达成的BD会再次提升石药集团的业绩，但在某种程度上，这也进一步凸显了其目前的转型困境。当然，好的一点是，大药企在转型之中占有不少有利因素，比如超越行业均值的资金、资源，尽管阵痛强烈，腾挪空间也足够。任何产业转型不是一蹴而就的，尤其是创新药这种需要时间和耐心的产业。这也要求转型期的传统药企，时刻保持初心和耐心，更不能走捷径。因为时间是最公平的。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。