Tolebrutinib

编者按近日，EHA 2025大会报告（EHA Perspectives Congress Reports）正式发布，分为恶性血液学和非恶性血液学两大部分。报告全面梳理了大会期间公布的重大科研成果与临床进展，为全球血液学专业人士提供了深入了解领域前沿动态的权威参考。本期特别整理了恶性血液学报告中关于“淋巴系统恶性肿瘤微环境及下一代建模”的专题内容，旨在为大家提供富有价值的临床与科研洞见。精选演讲概览患者来源的3D淋巴瘤模型由于淋巴瘤细胞与肿瘤微环境（TME）之间复杂的相互作用，建立B细胞淋巴瘤的临床前模型极具挑战性。目前，主要有三种方法用于构建稳健的临床前3D淋巴瘤模型：细胞系、小鼠模型和患者来源的细胞。PDLS，即患者来源的淋巴瘤球体，是一种稳健的体外模型，结合了淋巴瘤细胞、单核细胞、自体T细胞和特定的细胞因子混合物[1]。PDLS是表征疾病病理学、预测患者用药反应、发现新靶点以及理解耐药机制的宝贵模型。仿生成分，如天然或合成水凝胶，可模拟细胞外基质，为3D培养系统提供支架结构，支持球体生长。例如，PDLT（患者来源的淋巴瘤肿瘤类器官）由肿瘤活检样本、大鼠胶原蛋白和基质细胞培养而成，并在IL-4刺激下形成直径约1 mm的肿瘤类器官，包含CD19+和CD3+细胞。Dobano-López等既往发表的论文中，使用来自滤泡性淋巴瘤（FL）患者的细胞构建了PDLS模型[2]。该模型成功再现了B细胞和T细胞在盘状3D结构中的增殖，以及呈现中间型M1/M2表型的巨噬细胞。PDLS模型中的B细胞转录通路与FL淋巴结中的转录特征高度相似，T细胞群体也保留了CD4与CD8群体中的多种表型。研究人员还利用该FL-PDLS模型评估了双靶向CD19/BCMA的CAR-T细胞治疗非霍奇金淋巴瘤的潜力[3]。此外，类似的PDLS模型也已被证明可在其他疾病中复制淋巴结TME，如套细胞淋巴瘤[4]。尽管FL-PDLS模型尚未能够模拟淋巴结内和淋巴结间的变异性以及肿瘤克隆随时间的演化，但未来有望通过整合更多微环境成分，在体外重建更完整的TME。Pola-R-GemOx在复发/难治性DLBCL中显示出OS获益维泊妥珠单抗（Polatuzumab vedotin）是一种靶向CD79b的抗体偶联药物（ADC），目前已在欧盟获批用于初治及复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗，后者的适应证是与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合用药[5]。尽管已有多种疗法，但复发/难治性DLBCL患者仍迫切需要更多替代治疗方案。在EHA 2025的全体会议上，Matthew Matasar博士公布了POLARGO研究（NCT04182204）的最新结果。这是一项全球多中心、随机的Ⅲ期临床研究，评估维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂（Pola-R-GemOx）与R-GemOx方案在既往接受过至少一线治疗且不适合进行自体干细胞移植的R/R DLBCL患者中的疗效与安全性[6]。在纳入15位患者的安全性预试验阶段后，共有255名患者按1:1比例被随机分配接受Pola-R-GemOx或R-GemOx治疗。研究结果显示，Pola-R-GemOx在总生存期（OS）这一主要终点上具有显著优势，中位OS较单用R-GemOx延长了7个月（HR=0.60，95%CI：0.43-0.83，P=0.0017）。尽管Pola-R-GemOx组报告的外周神经病变和感染发生率较高，但该治疗方案的耐受性仍在可控范围内，显示出良好的疗效，为不适合使用T细胞耗竭药物苯达莫司汀的患者提供了有力替代选择。研究结果支持在特定患者中将维泊妥珠单抗加入GemOx方案，为超越传统挽救治疗提供了更广泛的治疗选择。Mosunetuzumab SC在MZL患者中诱导了高缓解率在EHA 2025上展示的另一项重要的淋巴瘤临床试验是MorningSun研究。这项由John Burke博士展示的Ⅱ期篮子研究 (NCT05207670) 评估了莫妥珠单抗（Monsunetuzumab，Mosun) 皮下(SC)制剂在初治症状性边缘区淋巴瘤 (MZL) 患者中的疗效和安全性[7]。Mosun是一种靶向CD20/CD3的双特异性抗体，目前已被批准用于复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）的固定疗程静脉注射（IV）治疗。在本研究中，Mosun SC采用阶梯式剂量递增给药方式：第1周期第1天5 mg，第8天和第15天各45 mg，随后每周期（每21天为一个周期）第1天给予45 mg，最长可持续17个周期，直至疾病进展或出现不可接受的不良反应。为了降低细胞因子释放综合征（CRS）风险，研究在第1周期内进行Mosun SC的递增剂量给药，同时第1和第2周期强制使用糖皮质激素预处理，后续周期可选择性使用。在中位随访18个月后，研究达到主要终点——总缓解率（ORR）为78%，完全代谢缓解率（CMR）为64%。截至分析时，6个月无进展生存率（PFS）为90.5%，12个月为83.6%，中位PFS尚未达到。最常见的不良事件包括注射部位反应、疲劳、腹泻、中性粒细胞减少和可控的CRS。研究者指出，与静脉注射Mosun相比，Mosun SC具有相似的疗效和良好的CRS可控性。此外，Mosun SC无需强制住院治疗，可在社区门诊进行给药，为MZL患者提供了更便捷的治疗选择，支持其作为一线治疗方案开展进一步研究。CLL靶向治疗的耐药机制慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的病情进展各异，有些患者无需治疗，而有些患者则需要在确诊后立即接受治疗。其中部分患者虽经治疗获得缓解，但缓解期短暂，病情随后迅速恶化。尽管针对CLL异常信号通路和分子缺陷的小分子抑制剂显著改善了患者生存率，但由于肿瘤的固有异质性、白血病克隆持续存在，以及支持肿瘤克隆存活的肿瘤微环境（TME）等因素，患者仍可能在治疗过程中逐渐产生耐药[8]。CLL的发生与进展并非仅依赖白血病细胞本身的特性，还涉及与TME的复杂相互作用。Herishanu等曾指出，淋巴结（LN）是CLL发病的关键部位，在此处CLL细胞被激活并促进肿瘤生长[9]。与外周血中的CLL细胞相比，LN中的CLL细胞表现出更高的基因表达活性，尤其是在B细胞受体（BCR）信号通路和NF-κB通路的激活方面。此外，Kasar等对一组CLL患者进行全基因组测序分析发现，最常突变的基因具有符合活化诱导胞苷脱氨酶（AID）活性的突变模式[10]。AID在B细胞发育过程中可促使胞苷脱氨为尿嘧啶，修复过程中通过错误修复机制引发典型（canonical）或非典型（non-canonical）AID突变。研究表明，非典型AID活性在CLL发展的早期阶段发挥更重要作用，而典型AID相关突变则在疾病后期逐渐显现。然而，总体而言，AID表达水平在存在或不存在亚克隆扩增的患者间并无显著差异[11]。另一方面，T细胞介导的免疫监视机制可能是限制LN中克隆进化的重要因素之一。综上，研究强调了破坏肿瘤微环境的病理性相互作用以及抑制BCR信号通路，可能是未来CLL治疗中应优先考虑的策略方向。新型BTK降解剂BGB-16673在R/R CLL/SLL中展现抗肿瘤活性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已彻底改变B细胞白血病的治疗格局，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），目前已成为治疗初治（TN）及复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者的主要药物。然而，BTKi的持续使用可能导致不耐受或因突变而出现耐药性，从而引发临床复发[12-13]。BGB-16673是一种BTK降解剂，通过不同于传统BTKi的机制中断B细胞受体（BCR）信号通路。该药为口服给药、靶向BTK的嵌合降解激活化合物（CDAC），可降解野生型BTK及多种突变型BTK。在EHA 2025大会上，Lydia Scarfò博士报告了CaDAnCe-101 I期临床试验的最新疗效与安全性数据。本研究评估了BGB-16673在至少接受过一种治疗（包括BTKi）后的R/R CLL/SLL患者中的应用效果[14]。在开放标签、剂量递增的Ia阶段试验中，共纳入72例复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者，给予BGB-16673每日一次口服（剂量范围为50-600 mg），28天为一个周期。随后在1b阶段进行安全性扩展，纳入120例CLL/SLL或其他B细胞肿瘤患者。本次分析纳入66例患者，中位随访时间为15.6个月。基线特征显示，入组患者中不乏具有不良生物学标志者，包括：Binet C期（46.8%）、IGHV未突变型（77.6%）、17p缺失（del[17p]）和/或TP53突变（65.2%）、复杂核型（≥3种异常；50.0%）。突变情况包括BTK突变（38.1%）、PLCG2突变（15.9%）及二者兼有（7.9%）。在安全性方面，BGB-16673表现出良好的耐受性。最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少（24%）、肺炎（11%）和血小板减少（5%）。严重不良事件发生率为45.5%，其中12.1%被认为与治疗相关。4例患者出现与治疗相关不良事件（TEAEs）导致死亡，但均与治疗无关；9例患者停药，其中2例因TEAE所致。疗效方面，总体缓解率（ORR）达到84.8%，其中完全缓解（CR）/骨髓不完全恢复的CR（CRi）为4.5%，部分缓解（PR）为66.7%，合并淋巴细胞增多的部分缓解（PR-L）为13.6%，1年无进展生存率（PFS）达77.4%。这些数据表明，BGB-16673具有良好安全性与耐受性，并在R/R CLL/SLL患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。尤其重要的是，无论基线是否存在突变或其他高风险特征，该药均展现出治疗反应，提示其具有广泛的临床适用性，适合复杂患者群体。总体而言，本次EHA 2025大会上展示的最新数据，有助于我们更科学地制定淋巴系统恶性肿瘤的治疗策略——包括运用新的临床前模型和测试新型药物，以更深入理解肿瘤耐药机制及其与微环境的相互作用。参考文献：（上下滑动查看更多）[1]Pérez-Galán P. 3D lymphoma models. 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*本文转载自医学界血液频道瑞基奥仑赛为多线经治的高龄伴多种合并症的R/R DLBCL患者带来生存转机。随着人口老龄化加剧，高龄（≥65岁）的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的比例逐年上升[1]。这部分患者常常伴随多种合并症，导致治疗耐受性较差。目前的一线标准R-CHOP治疗方案在高龄DLBCL患者中的疗效不尽如人意，5年无进展生存（PFS）及总生存（OS）率分别为45.8%和51.9%，且随着年龄增长呈现下降趋势[2]。此外，对于复发/难治（R/R）的DLBCL患者而言，其治疗选择进一步受限，面临更加严峻的预后。近年来，以CD19为靶点的第二代嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法展现出了令人振奋的治疗前景，为这部分患者带来了突破性的治疗转机。在此背景下，特邀北京协和医院血液科张薇教授，通过一例经瑞基奥仑赛（靶向CD19的CAR-T）治疗重获生机的高龄伴多种合并症R/R DLBCL典型病例，深入剖析当前该疾病领域的治疗难点与未来发展方向。现将主要内容整理如下，供广大医学同仁参考借鉴。病例回顾患者女，70岁。现病史：2021年10月，确诊胃黏膜相关边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）。接受抗HP治疗，病情好转。2024年1月，PET-CT显示全身多发淋巴结肿大，腹膜后病理确诊为DLBCL（活化B细胞来源，考虑MALT转化），Ann Arbor IIIA期，IPI 3分。治疗经过：2024年1月-10月，一线治疗接受Pola-R-CHP方案6周期治疗，达到完全缓解（CR）（图1）。治疗期间出现心律失常，予倍他乐克及胺碘酮后好转。发生I度骨髓抑制，后续行1周期利妥昔单抗（RTX）600mg iv巩固治疗。2024年10月疾病复发（PFS 3个月），右下肢肿胀，PET-CT显示腹盆腔多发肿物，以右髂窝最显著。2024年12月-2025年1月，二线治疗行2周期GemOx方案挽救治疗，疾病进展（PD）（图2）。2025年1月底，三线治疗先后接受1个疗程奥妥珠单抗和1个疗程格菲妥单抗2.5mg iv治疗，出现2级细胞因子释放综合征（CRS）、泌尿系感染，疾病持续进展。2025年1月-3月，CAR-T治疗2025年1月24日，采集外周淋巴细胞。2月11日起，行超分割放疗（调强适形结合图像引导，针对右侧腹股沟淋巴结及大腿内侧肿物精准照射，30Gy/20次，每日2次，每周10次），同步地塞米松、依托泊苷减瘤治疗，PET-CT显示肿瘤全面进展。改用维奈克拉（200mg口服QD）+减量ESHAP方案（依托泊苷100mg iv d1-3+阿糖胞苷200mg iv d2-4+甲泼尼龙40mg iv d1-5），并发阵发性房颤（HR 180-200bpm），经补钾、降心率、胺碘酮泵入后转复。3月21日，予减量清淋预处理。3月25日，回输CAR-T细胞。疗效评估：4月4日（回输后第10天），CAR-T细胞扩增良好。4月22日（回输后第28天）：PET-CT确认CR（图3）。图1 一线pola-R-CHP方案治疗前后PET-CT图2 二线R-GemOx治疗前后PET-CT图3 瑞基奥仑赛治疗前后PET-CT专家解读困局难破：R/R DLBCL患者生存维艰，高龄伴合并症群体治疗选择受限DLBCL是一种血液淋巴造血系统恶性肿瘤，约占所有NHL的30%-40%[3]。DLBCL进展较快，约60%-70%的患者确诊时已为晚期；具有高度异质性，不同亚型具有不同的遗传学、临床特征以及治疗反应[4,5]。此外，DLBCL患者的中位诊断年龄达65岁，30%的患者＞75岁，其发病率随年龄增加显著上升，而生存率却随之下降[5,6]。一项回顾性研究结果显示，<60岁DLBCL患者的3年PFS和OS率分别为72.1%和83.2%，而>60岁患者分别为60.8%和71.0%；＞75岁患者则下降为51.2%和57.6%[7]。此外，因年龄、合并症等因素，临床研究通常将这部分DLBCL患者排除在外，导致其缺乏标准的治疗方案。尽管以利妥昔单抗为基础的免疫化疗方案（如R-CHOP、Pola-R-CHP）作为初诊DLBCL的一线治疗已取得显著疗效，但临床数据显示，约15%的患者对一线治疗难治，另有20%-25%的患者在治疗后2年内复发，最终进展为R/R DLBCL[8]。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）2022年V2指南推荐，对于复发时间＞12个月的R/R DLBCL患者，标准二线治疗方案为利妥昔单抗联合化疗（如R-DHAP、R-GemOx等）序贯自体干细胞移植（ASCT）；而对于早期复发（≤12个月）的患者，则建议直接采用CAR-T细胞治疗[9]。然而，在ASCT治疗过程中，大剂量化疗预处理方案对R/R DLBCL患者构成了严峻挑战。尤其是高龄的R/R DLBCL患者，常伴随骨髓功能衰退、器官储备功能下降以及多种基础疾病等合并症，往往难以耐受移植相关毒性。此外，在挽救治疗期间疾病未能缓解或仍持续进展的患者，也无法满足移植的基本要求，导致ASCT方案的实施进一步受到限制。近年来，新型双特异性抗体（如格菲妥单抗）的出现也带来了新的希望，但整体生存获益仍较为有限，疗效仍需进一步提升[10,11]。总体而言，当年R/R DLBCL患者的治疗现状不容乐观，整体缓解率低且生存预后较差。国际多中心回顾性的SCHOLAR-1研究结果显示，一线或后续治疗失败以及ASCT一年内复发的DLBCL患者对后续挽救治疗的总体ORR为26%，CR率仅7%，中位OS仅6.3个月，而2年OS率为20%[12]。这一严峻形势在高龄R/R DLBCL患者群体中表现得更为突出，不仅面临更高的治疗难度，还承受着更差的预后。在本例中，患者确诊时已达70岁高龄，合并3级高血压，是一例极具挑战性的R/R DLBCL病例。患者在一线接受Pola-R-CHP联合R-GemOx方案治疗后仅3个月即出现疾病复发，且化疗期间反复发作房颤，为后续治疗带来巨大挑战。而对于这类既往暴露于利妥昔单抗且早期复发（＜12个月）R/R DLBCL患者，挽救性化疗的疗效往往不佳。在尝试奥妥珠单抗联合格菲妥单抗治疗失败，并引发2级CRS反应及严重感染后，患者的基础状况持续恶化，并发心功能不全、反复感染等多种症状，后续的治疗选择愈发有限。如何突破这部分R/R DLBCL患者的治疗瓶颈，已成为当前血液肿瘤领域亟待解决的关键临床问题。生命焕新：瑞基奥仑赛逆转高龄伴多种合并症的R/R DLBCL患者治疗局面瑞基奥仑赛是R/R DLBCL治疗领域的代表性CAR-T，多项临床研究已证实其显著的疾病缓解和长期生存获益，并在真实临床实践中得到充分验证。在本例患者的治疗过程中，患者经历了免疫化疗和格菲妥单抗治疗后，疾病仍然全面进展，同时身体耐受性大幅降低，常规治疗方案已难以为继。在此困境下，瑞基奥仑赛的应用成功逆转了治疗局面，为患者带来了生机与希望。在CAR-T治疗过程中，为保证患者的安全性，治疗团队通过减量ESHAP方案进行桥接治疗，以控制肿瘤负荷，随后实施个体化剂量调整的清淋预处理方案，最终顺利完成瑞基奥仑赛回输。整个治疗过程虽面临诸多挑战，但最终疗效令人鼓舞。CAR-T细胞在体内呈现良好的扩增动力学特征，回输后第28天的疗效评估显示达到CR，所有可评估病灶完全消失，乳酸脱氢酶（LDH）等肿瘤标志物水平恢复正常，为患者带来了新的生存希望。这一成功案例不仅验证了瑞基奥仑赛的卓越疗效，更展现了其在高龄且伴随多种合并症的复杂难治DLBCL病例中的临床应用价值。瑞基奥仑赛CAR-T疗法的核心机制是通过基因工程改造患者自体T细胞，使其表达特异性识别CD19抗原的嵌合抗原受体（CAR）。这一过程不依赖主要组织相容性复合体（MHC）的抗原呈递，通过其内部信号域（如4-1BB）直接激活T细胞信号通路，不仅增强了抗肿瘤活性，还通过促进T细胞的持续扩增和存活减少了T细胞耗竭的风险。这种独特的作用机制使其仅需单次输注即可实现深度且持久的肿瘤清除，并持续进行免疫监视，从而显著降低复发概率。此外，在工艺技术层面，瑞基奥仑赛通过优化的T细胞筛选和冻存、高效的慢病毒载体转染以及体外动态扩增技术，进一步延长了CAR-T细胞在体内的存活时间，在难治性淋巴瘤治疗领域展现出了广泛且极具潜力的临床应用价值，为传统治疗失败的R/R DLBCL患者提供了新的治疗选择。在关键性II期RELIANCE临床研究中，瑞基奥仑赛在复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者中展现出卓越的疗效和良好的安全性特征。该研究共纳入59例接受瑞基奥仑赛单次输注治疗的患者，近半数患者（47.9%，23/48）具有高危国际预后指数（IPI评分≥3），超过半数患者（59.3%，35/49）的ECOG评分为1-2。最新结果显示，在58例可评估有效性患者中，瑞基奥仑赛的ORR达到77.6%，CR率达到53.5%，展现了其强大的抗肿瘤活性[13]。更为关键的是，在所有预设的亚组分析中，包括高龄、高肿瘤负荷、多重治疗失败等高危患者群体，ORR均稳定维持在60%以上，这一结果有力证实了瑞基奥仑赛在不同风险特征患者中的广泛疗效[14]。特别值得关注的是，在高IPI评分（≥3分）的患者亚组中，ORR仍达到73.9%，为这类传统治疗预后较差的患者群体带来了新的治疗希望[14]。此外更令人鼓舞的是，最新公布的48个月随访结果显示，4年OS率达到66.7%，其中CR组患者4年OS率高达82.5%，部分缓解（PR）组中也达到59.3%[15]。这一长期数据显著优于传统的挽救治疗方案，证实了瑞基奥仑赛能为患者带来持久的生存获益。图1 RELIANCE研究各因素分层亚组的ORR同时，瑞基奥仑赛显示出可控的安全性，≥3级CRS的发生率仅5.1%，≥3级神经毒性（NT)的发生率仅3.4%[13]。长期随访数据进一步证实，获得缓解的患者能够维持持久的疾病控制，且未出现延迟性严重不良事件，为其临床应用提供了可靠的安全性保障。基于这一循证医学证据，2021年9月，瑞基奥仑赛获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后的R/R DLBCL成人患者，并且这一适应症于2022年3月获得NMPA的突破性疗法认定，成为我国首个获批为I类生物制品的CAR-T疗法。总结与展望本例患者作为一例高龄且伴有多种基础疾病的R/R DLBCL患者，在多线治疗失败、疾病持续进展且治疗耐受性显著降低的困境下，通过瑞基奥仑赛CAR-T细胞治疗成功实现CR，充分展现了这一创新疗法在高危难治患者群体中的突破性临床价值。RELIANCE研究结果证实，即使在疾病负荷沉重、预后指标不良的高危LBCL患者群体中，瑞基奥仑赛仍能实现深度且持久的疾病缓解。同时，在不同风险特征的各亚组患者中均观察到稳定的疗效表现，特别是对于传统治疗方案反应不佳的高危患者仍能带来显著的临床获益，为临床提供了全新的治疗选择。在临床实践中，瑞基奥仑赛疗法的成功实施需要通过多学科团队协作（MDT）对患者进行全面评估，包括疾病特征、既往治疗反应和基础状况等，以制定最优化的治疗方案。同时，治疗时机的选择也尤为重要，特别是在疾病早期阶段适时介入治疗，可能有助于提升治疗效果并改善长期预后。此外，在治疗过程中，系统化的监测方案和标准化的干预策略对确保疗效和安全性至关重要。治疗前，需严格进行细胞采集和减瘤治疗，输注前进行规范的预处理，输注后密切监测CRS和NT等不良反应。瑞基奥仑赛与免疫检查点抑制剂、双特异性抗体等创新药物的联合治疗方案也可能进一步扩大临床获益。未来，随着治疗方案的持续优化，瑞基奥仑赛有望为更广泛的患者群体带来深度且持久的生存获益。专家简介张薇 教授北京协和医院 血液内科主任医师 硕士研究生导师中国老年淋巴瘤学会青年委员中国抗癌协会血液肿瘤专业委员中国免疫学会血液免疫分会委员中国抗淋巴瘤联盟常委北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书1995年毕业于广州中山医科大学临床医学1995年8月进入北京协和医院内科2000年开始从事血液内科专业2002年获得北京协和医科大学硕士学位主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作参考文献：[1]Arcari A, Cavallo F, Puccini B, Vallisa D. 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