NEO-PV-01

个性化癌症疫苗（PCVs）在癌症免疫治疗中极具潜力，旨在引导免疫系统对抗肿瘤特异性新抗原。然而，其在靶向癌症驱动突变、诱导肿瘤识别以及实现临床获益方面的效果，尤其是在低突变负荷肿瘤中的作用，仍不明确。 2月5日，丹娜法伯癌症研究所Toni K. Choueiri、Catherine J. Wu，耶鲁大学David A. Braun共同通讯在《Nature》发表论文“A neoantigen vaccine generates antitumour immunity in renal cell carcinoma”，报道了一项临床I期试验，聚焦于高危、完全切除的透明细胞肾细胞癌（RCC），一种突变负荷相对较低但具有明确驱动突变的肿瘤类型，以探究靶向新抗原的PCVs的作用。 同时，《Nature》CLINICAL BRIEFINGS栏目对此论文进行了报道“A personalized cancer vaccine to prevent the return of high-risk kidney cancer”。 在这项研究中，招募了9名高危RCC（III期或IV期）患者。患者的基线特征符合高危RCC的典型特征，大多数患者在入组时患有高级别疾病或转移性疾病。为每位患者成功制备并接种了PCV。该疫苗包含多种含有新抗原的肽，每位患者的肽中位数为15种，部分肽来源于移码插入、缺失或癌症驱动突变。 临床结果令人瞩目。术后中位随访40.2个月，从PCV开始接种起中位随访34.7个月，9名患者均未出现RCC复发。1名患者因与RCC或治疗无关的精神健康相关并发症死亡。这种无复发的情况表明，PCV可能对预防高危RCC患者的疾病复发有效，尽管样本量较小，还需进一步确认。 PCV的安全性良好。最常见的不良事件是低级别的注射部位反应和短暂的流感样症状，且没有患者出现3级或更高级别的（剂量限制性）毒性。这与辅助免疫检查点抑制形成对比，后者更易出现更高级别的毒性，凸显了PCV作为低毒性治疗选择的潜力。 从免疫学角度来看，PCV在所有患者中均具有高度免疫原性。所有患者都产生了针对PCV抗原的T细胞免疫反应。9名患者中有5名对所有4个肽库产生了疫苗特异性免疫反应。不同患者的峰值免疫反应出现时间各异，但9名患者中有6名在接种疫苗后24周观察到最高的体外T细胞反应。体外刺激后，患者对中位数为7种新抗原疫苗肽表现出免疫反应。 重要的是，该疫苗能够靶向关键的RCC驱动突变。6名患者接种了包含常见RCC驱动突变的肽，其中7种肽中有6种诱导了免疫反应。在所有泛癌驱动突变中，65%具有免疫原性。接种疫苗还导致循环血浆蛋白发生广泛且持久的变化，包括支持T细胞分化和效应功能的细胞因子增加，以及T细胞活化和细胞毒性标记物增多 。尽管一些血管生成和免疫抑制标记物也有所增加，但这仍表明免疫反应发生了广泛重塑。 接种疫苗增加了皮肤浸润的细胞毒性T淋巴细胞。皮肤中的抗原呈递细胞相对减少，这可能是由于它们迁移到了引流淋巴结。在皮肤浸润的T细胞中，独特T细胞克隆型的数量增加，细胞毒性T细胞和增殖性自然杀伤细胞群体的相对比例呈上升趋势。这些群体中效应细胞因子和细胞毒性基因的表达也有所增加。 此外，PCV诱导了持久的抗肿瘤免疫。接种疫苗后，疫苗特异性T细胞克隆迅速且持久地扩增。这些扩增的克隆主要是CD4 T细胞，并且疫苗扩增的CD4克隆型数量与IFNγ反应相关。针对含有RCC驱动突变的疫苗肽扩增的外周T细胞能够直接识别自体肿瘤细胞，77.8%的患者检测到抗肿瘤反应。 总之，这项I期试验提供了令人鼓舞的证据，表明高危RCC中靶向新抗原的PCV具有高度免疫原性，能够靶向关键驱动突变并诱导抗肿瘤免疫。所有接种疫苗的患者均未出现疾病复发，且安全性良好，这表明PCV有望成为RCC的辅助治疗手段。然而，还需要更大规模的研究来证实这些发现，并充分了解这种方法的临床疗效。 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08507-5 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 BioNTech 公司，作为全球第一家 mRNA 疫苗公司，自 2008 年成立以来就致力于开发基于 mRNA 的癌症疫苗。然而，新冠疫情的爆发，让 mRNA 疫苗后起之秀 Moderna 迅速崛起，市值远超 BioNTech，甚至一度接近 2000 亿美元。 随着疫情的结束，两家 mRNA 疫苗公司股价持续下跌，在 2024 年 9 月 13 日，BioNTech 市值反超了 Moderna，并一直领先至今。目前，BioNTech 市值 287 亿美元，是 Moderna 136 亿美元的 2 倍多。这在很大程度上得益于 BioNTech 在癌症疫苗领域的持续投入和产出。仅在这个月，BioNTech 就在 Nature 期刊发表了两篇论文，分别展示了个性化新抗原癌症疫苗在肾细胞癌和 2025 年 2 月 19 日，BioNTech 公司联合纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer 的研究论文。 该研究表明，mRNA 新抗原疫苗在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中诱导了具有长寿命、显著规模和持久效应功能的 CD8+ T 细胞，从而有效降低了癌症复发风险。该研究展示了 mRNA 新抗原疫苗在胰腺癌治疗中的潜力，通过诱导长效、功能性的 T 细胞反应，可能为癌症免疫治疗带来新策略。 胰腺癌，其最常见类型为胰腺导管腺癌（PDAC），是一类极度致命的恶性肿瘤，具有很高的死亡率，80%-85% 的患者在确诊时已处于晚期或已出现转移。近年来，全世界的研究人员付出了巨大努力来开发新型治疗策略和治疗组合以改善胰腺癌患者的治疗效果，但其死亡率仍然居高不下，5 年生存率不足 10%，因此也被称为“癌症之王”。 胰腺导管腺癌（PDAC）具有较低的突变负荷，因此传统的免疫疗法效果有限。BioNTech 公司开发了一款名为 Autogene cevumeran 的个性化 mRNA 新抗原疫苗，这是一款 mRNA 经过优化修饰的 mRNA-LNP 疫苗，旨在通过引发针对肿瘤特异性新抗原的 T 细胞反应来增强胰腺导管腺癌的免疫治疗效果。 在这项 1 期临床试验中，研究团队纳入了 19 名已接受手术切除的胰腺导管腺癌患者。治疗方案包括： 1、手术治疗：切除肿瘤； 2、Atezolizumab（抗 PD-L1 单抗）：单次剂量，用于抑制 PD-L1 通路； 3、Autogene cevumeran：个性化 mRNA 新抗原疫苗，包含最多 20 个 MHC I 类和 II 类限制性新抗原，通过静脉注射进行 8 次初始剂量和 1 次加强剂量注射； 4、mFOLFIRINOX 化疗：12个周期的化疗。 结果显示：在为期 3.2 年的中位随访期间，未产生疫苗诱导 T 细胞应答的非应答者（n=8）的中位无复发生存期（RFS）为 13.4 个月；产生疫苗诱导 T 细胞应答的应答者（n=8）的 RFS 显著延长（该论文发表时，中位值尚未达到），其中 6 位患者无复发。与无应答者相比，应答者的癌症复发风险降低了 86%。 在应答者中，疫苗诱导的 CD8+T 细胞克隆平均预计寿命长达 7.7 年（范围在 1.5 年至约 100 年），其中约 20% 克隆具有潜在的数十年寿命（可能超过宿主寿命）。疫苗接种约 3 年后，每位患者中 86% 的克隆仍以显著频率持续存在，包括对 PDAC 新表位具有高亲和力的克隆。通过新型计算策略 PhenoTrack（追踪单T细胞表型）发现：疫苗诱导的克隆在接种前组织中无法检测到，且在接种后三年内持续处于细胞毒性、组织驻留记忆样 T 细胞状态，并保持新抗原特异性效应功能。在 2 位出现癌症复发的应答者中，疫苗诱导的 T 细胞数量较少，且复发性 PDAC 中疫苗靶向的肿瘤克隆被清除。 总的来说，这项临床试验表明，个性化 mRNA 新抗原疫苗 Autogene cevumeran 在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中诱导了具有长寿命、显著规模和持久效应功能的 CD8+ T 细胞，从而有效降低了癌症复发风险，表明了基于 mRNA 的新抗原疫苗可能攻克癌症疫苗关键瓶颈。 相关阅读： 2025 年 2 月 5 日，BioNTech 公司联合耶鲁大学医学院、哈佛大学医学院 Dana-Farber 癌症研究所等机构的研究人员，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：A neoantigen vaccine generates antitumour immunity in renal cell carcinoma 的研究论文。 在这项 1 期临床试验中，9 例高危肾细胞癌患者接受了新抗原靶向的个性化癌症疫苗治疗。结果显示，疫苗在所有患者中都产生了抗肿瘤免疫反应，尽管这些患者都具有癌症复发的高风险，但在超过 3 年（40个月）的研究期间没有一个人出现癌症复发，突显了个性化癌症疫苗作为肾细胞癌有效辅助治疗的前景。 论文链接： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08508-4 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08507-5 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味