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李昀 | 撰文王晨 | 编辑今年的第一季度已经落幕。从创新药出海的数据上来看，资本的冬天确确实实激发出了出海的春天。据药时代不完全统计，2025年第一季度中国医药出海共计33笔，已披露金额超362亿美元。要知道，去年同期的这个数字是150亿美元，相当于一年时间里涨了1.4倍。然而，热闹的景象也把人们的忧虑带到了下一个level：出海BD确实解决了当下的燃眉之急，但会不会成为一次性的买卖？在拿到首付款之后，能够决定企业长期走向的里程碑付款到底有几分把握？从国际普遍情形来看，能拿到里程碑付款并不是一件容易的事情。根据美国市场调研公司SRS ACQUIOM2023年9月发布的报告，过去9年生物制药领域的BD交易中，有60%以上的里程碑无法达成。就2023年当年而言，里程碑达成率仅为22%。在BD交易中，药企实际上通过里程碑能拿到的钱更少，仅为总金额的3%左右。 对于目前的中国生物医药产业而言，被退货的伤痛还历历在目。药企在国际合作中可能面临诸多挑战，如研发进度未达预期、产品疗效不显著、市场推广不力、被许可方的战略发生调整等，这些因素都可能导致无法达到里程碑付款条件，更甚者触发退货。“对整个行业来说，只指望着首付款来带动繁荣，肯定是不够的。”一名投资人说到，“首付款一般只占总款比例的7%-8%。对于企业来说，这些钱也只够用来开发授权管线，照顾不到其它管线。所以要想企业整体收益，必须拿到里程碑。”首付款在总付款中的比例，也受到了行业趋势的影响。2019年，这个比例还能达到13%左右。而随着新药研发难度上升及成本变高，叠加去年两年的经济下行，如今首付款比例也越来越缩水了——这也意味着，药企的BD成功只是一个开始，对企业的有利程度比不上从前了。既然如此，该如何提升拿到里程碑的成功率呢？“从技术的角度来说，如何对里程碑进行定义当然是重要的。特别是对临床数据达到预期的描述，以及在监管审批过程中的节点把握上，一定要谨慎。”上述投资人说到。这也是他对如今诸多BD交易后续履约最担心的地方：国内与国外在上述事项上的标准存在差异，如何有效沟通达成共识，需要时间和磨合。当然，更关键的是，企业要善于利用宝贵的首付款或前期里程碑付款，把钱花在刀刃上。诚如上文提到，尽管如今首付款缩水，到账现金只撑得起授权管线开发，但企业也可以利用资金杠杆去优化公司的运营结构，从而达到“钱生钱”的效果；但另一方面，授权管线的表现也需要达到MNC预期。这其中的度如何把握，很考验公司管理团队的决策水平。-01-当里程碑开始兑现去年，里程碑付款兑现的案例开始多了起来。有因为开发进展顺利的： 2 月，因正式启动 Trop2 ADC 新药 SKB264三项全球关键三期临床，科伦药业收到默沙东支付的7500 万美元里程碑付款；10月，诚益生物宣布收到阿斯利康6000 万美元里程碑付款，由小分子 GLP - 1 受体激动剂ECC5004/AZD5004 完成 2b 期临床首例患者给药触发。有因为商业成绩良好的：10月31日，和黄医药发布公告，因呋喹替尼用于治疗转移性结直肠癌的销售额超过2亿美元，按照协议，和黄医药将收到武田2000万美元里程碑付款。有因为过了监管审批的：4月，由于 FDA 批准西达基奥仑赛适应症扩大至多发性骨髓瘤的二线治疗，传奇生物获得 4500 万美元的里程碑付款；两个月后，公司又因产品的商业化成功获得总计4.1亿美元里程碑付款。当然，与去年150亿美元的BD资金池相比，这也都是少数。这些公司的经验值得学习。“如果说首付款主要看的是研发能力，那里程碑主要看的就是项目管理能力。”上述投资人总结到。在这方面，除了一些业内龙头靠着多线管理锻炼出来以外，公认比较强的还有传奇这种管线集中的biotech。公司和强生的BD发生在2017年，从2020年开始向FDA 提交生物制品许可申请（BLA）起，到2024年在海外市场斩获佳绩为止，期间一直以平均一年一次的节奏拿到大额里程碑付款。里程碑付款对上市企业的另一层作用在于：拉动股价，提升投资者信心。“背后的逻辑在于，每一次里程碑付款，都相当于把之前的一项潜在风险划掉了。里程碑款越来越多，代表管线估值越来越高。”这一点在如今结冰的二级市场环境里尤其重要。就在上个月，不少企业的2024年报公布，一些里程碑付款到账的企业股价受利好信息拉升明显。比如乐普生物，去年从阿斯利康收到了来自于CMG901 的里程碑付款约 2200 万元。消息后的第一个交易日，公司股价收涨16.87%，之后的交易日又上涨 14.44%。在这个意义上来说，里程碑付款是连接起公司管理前台后台的导线。从项目交付，到投资者沟通，都需要里程碑来做标记。而想要达成里程碑，协调企业的内与外又不可或缺。比如要适应市场变化能力： 当竞争对手推出类似产品、医保政策调整，就必须及时调整战略，通过做好差异化、优化产品定价、拉宽销售渠道等方式，来保持产品的竞争力。总的来说，虽然里程碑付款只是biotech营收方式的一种，但它对于企业发展的意义又不止在营收上。-02-早期资产的生态环境自从MNC开启中国扫货模式，人们发现一个显著的趋势在于：早期资产越来越受偏爱。今年这种趋势愈演愈烈。根据上述药时代的统计数据，今年8笔ADC交易，其他6笔交易均为临床早期阶段（信达生物的IBI3009为临床一期，其余均为临床前），且都不是HER2、Trop2这样的热门靶点。Newco模式也延续了去年的偏好，首先考虑纳入早期资产。1月，去年一口气宣布了三笔TCE交易的公司Candid和药明生物达成合作，以总计最高达9.25亿美元的价格获得了一款三特异性抗体的全球权益，该药目前也还处于临床前开发阶段。尽管BD市场的天平表现出向早期资产倾斜，但这并不意味着后者是唯一选择。根据投资机构Stifel 数据，2024 年只有 20% 的收购涉及 III 期或已获批准的资产，远远低于2023 年的 40% 。但报告同样指出：BD受让方在 III 期和 II 期资产上的支出分别为 490 亿美元和 430 亿美元，而 I 期和临床前资产上的支出分别为280 亿美元和 210 亿美元，这意味着：从交易资金池来看，中后期资产依然占了大头。事实上，虽然中国在开发新靶点的早期资产上有天然优势，但市场对相关类型BD的热情也是环境所造就的。上述投资人回忆：“过去，IPO通道通畅时，绝大多数biotech都渴望成为biopharma，这也意味着：核心管线对企业非常重要，不大可能在早期阶段就拿出去卖，而更可能保留到后期乃至商业化阶段。”而如今，管线的“用处”发生了变化，重点关注的阶段也发生了变化，企业的运营策略也随之而变。“我知道的一些小型biotech，已经在往技术平台型biotech的方向转型了。”这种企业大多会选择精简研发外部门，甚至将市场相关职能进行外包。从经验上来看，早期资产BD面临的不确定性更高。随着管线推进，药品会经历贬值风险尤其是如果没有达成里程碑交付条件，它的可调整空间比起自研路线更低。况且一般而言能靠这种方式出海的，都是新靶点或是被认为具有FIC、BIC潜质的药物，从失败概率上而言比普通创新药更高。总体来说，从去年开始的BD繁荣虽然是一种好现象，但也要警惕“一窝蜂”的开发模式。尤其考虑到如今对早期管线的追捧有其特殊环境成因，那么当未来资本市场复苏之际，如今被认为主流的BD方式势必还要经历一波洗牌和断舍。-03-如何挽回虽然从首付款向里程碑进发道路并不平坦，但在彻底失败之前，依然存在很多挽救的机会。就在上个月， 石药的海外合作伙伴美国Elevation Oncology宣布，终止从石药引进的Claudin18.2 ADC项目EO-3021/SYSA1801。其实，在彻底分手之前，公司并不是没有做出过努力。2022年，以石药集团与Elevation Oncology 关于 EO-3021达成BD合作。首付款 2700 万美元，潜在开发及监管里程碑付款达1.48 亿美元，还有最多 10.2 亿美元的销售里程碑付款及最高10% 以上的销售百分比提成。现在看来，这项BD的首付款比例过低，可能会导致早期临床的资源短缺，为后期合作过程的坎坷率先埋下伏笔。在后续的临床阶段，管线前期数据亮眼，一度使Elevation股价飙升；但在后续更新的数据中，药物在不同Claudin 18.2 表达水平的患者中疗效差异过大。这种情况导致双方重新评估项目，Elevation也在探索 EO - 3021 的联用策略，在 2024 年四季度开展临床 I 期药物联用试验，试图通过联合用药来提高疗效，以达到后续的里程碑交付条件。 2024年底，在ESMO大会上，公司还展示了EO-3021联用PD-1或者VEGFR2单抗的临床前数据，比起单药而言成药潜力提升了不少。可惜的是，后续Elevation依然选择退货。因为即使搞定了临床数据，这几年市场竞争事态的加剧也让产品的商业成功希望渺茫。对于现金流脆弱的biotech而言，营收黑洞也会为里程碑的实现带来阻碍。在这种情况下，一些企业也会选择断臂，为BD开发让出通道。比如一家知名biotech2023年和国外一家公司签订授权及合作协议，前者预计获得2500 万美元预付款和最高达约 6 亿美元里程碑付款。但近年来中国资本寒冬，公司研发费用被不断压缩。为实现里程碑交付，转让或关停了一些III期管线，并将自己的全资公司售卖。从回报风险来看，III 期管线完成商业兑现的速度比较慢，市场风险比较大，不如通过完成临床目标的方式优先保证里程碑付款来得稳当。当然，企业要如何具体选择还要看协议合同。在没有明确约定的情况下，“退货”也不会产生高额赔款。因此，即使合作管线还处在临床阶段，BD转让方所面临的市场竞争压力一点也不比独自开发更少：一旦市场格局发生巨大变化，就像Elevation对Claudin 18.2的判断一样，相关BD产品将会首先成为牺牲品。在这种情况下，企业很可能会陷入两头皆输的困境。......欢迎添加作者交流：李昀：liyun940820内容合作：17610790527

过去二十年间，中国制药行业得益于大量从西方公司回归的资深高管、稳定供应的STEM专业人才以及强大的政府支持。这些因素助力中国合同研究、开发和制造组织巩固了其领先地位。因此，尽管中国传统上并非西方市场首创或同类最佳疗法的开发中心，但投资银行Stifel最近的一份报告显示，2024年，大型制药公司从中国引进了31%的创新研发管线资产（见相关链接）。为全面了解2024年中国对西方许可交易情况，本文分析了所有涉及主要在中国开发的制药资产的商务拓展与许可（BD&L）、并购（M&A）以及新公司（newco）交易。重点关注48笔披露了预付款、近期里程碑和股权投资价值的交易。2024年交易分析早期资产推动交易活跃。在48笔交易中（补充表1），预付款、近期里程碑和股权投资的总价值达到84亿美元，远超2024年中国生物技术公司通过私募市场筹集的42亿美元（根据PharmCube的MedAlpha数据库）。值得注意的是，71%的交易和77%的预付款涉及临床前或I期资产（图1）。这标志着与以往中期至晚期临床资产主导许可活动的情况发生了转变。这种转变可能受到基于主要在中国生成的临床数据在美国获得药物监管批准的挑战的影响。然而，早期交易的增加表明西方公司对中国制药创新的信心日益增强。图1 | 2024年中国对西方交易聚焦早期资产。在2024年选定的48笔交易中，34笔专注于处于I期或临床前开发的主导资产。这些交易总计约65亿美元的预付款（占48笔交易总预付款价值的77%）。治疗模式多样化。传统上，中国的生物技术公司如百济神州和传奇生物以小分子药物（如BTK抑制剂泽布替尼（Brukinsa））、单克隆抗体（mAbs）（如针对PD1的mAb替雷利珠单抗（Tevimbra））和CAR-T细胞产品（如针对BCMA的疗法西达基奥仑赛（Carvykti））而闻名。尽管2024年小分子药物和mAbs占交易的48%，但仅占总预付款的29%。相比之下，抗体-药物偶联物（ADCs）、多特异性mAbs和T细胞接合剂（一种多特异性mAb）是44%交易的焦点，贡献了66%的预付款（图2）。这表明对复杂生物制剂的重视日益增加。值得注意的是，尽管中国在细胞和基因治疗领域投入了大量研发努力，但2024年并没有重大的中国对西方交易，这可能反映了全球对这些产品商业可行性的更广泛担忧。图2 | 复杂生物制剂在2024年中国对西方交易中受欢迎。复杂生物制剂，如抗体-药物偶联物（ADCs）、T细胞接合剂和其他多特异性生物制剂，促成了21笔交易（占总数的44%）和56亿美元的预付款（占总数的66%）。肿瘤学仍居首位，但其他领域也在兴起。历史上，中国的对外许可交易主要集中在肿瘤学领域。2024年，肿瘤学仍占交易的54%和总预付款的63%，但其他治疗领域也有显著活动。免疫学和炎症（包括自身免疫疾病）占交易的25%和总预付款的26%，而肥胖和心血管代谢疾病分别占10%和8%（图3）。图3 | 2024年中国对西方交易中肿瘤学是领先领域。肿瘤学是26笔交易（54%）的焦点，为预付款总额贡献了53亿美元。免疫学/炎症（I&I）疾病和肥胖/心血管和代谢（CVM）疾病也是交易活动的显著焦点。根据Oppenheimer的报告，2024年全球免疫学和炎症领域在并购活动中位居首位（38%），其次是肿瘤学（32%）、中枢神经系统（CNS）疾病（11%）以及肥胖和心血管代谢状况（7%）。值得注意的是，中国对西方交易在CNS领域鲜有代表，尽管这是全球交易的一个主要焦点。市场趋势和区域洞察。西方生物技术公司完成了22笔交易，而大型制药公司完成了19笔，分别花费了36亿美元和44亿美元。这表明生物技术公司积极竞购中国资产（补充图1）。从地域上看，欧洲公司完成了23笔交易，投资46亿美元用于中国资产，相比之下，美国公司完成了22笔交易，投资35亿美元（补充图2）。繁荣能否持续？中国的生物技术行业正面临重要的资金下滑。2024年，私募投资总额约为42亿美元，仅为2021年水平（157亿美元）的28%。2024年对外许可的许多资产都是由3至10年前的投资资助的。尽管84亿美元的预付款中有一部分将被再投资，但总体资本流入预计仍将低于以往的高峰年份。过去两年在中国引入的首次公开募股（IPO）更严格的法规进一步限制了融资，限制了投资者的退出机会。此外，中国创新尚未在中枢神经系统（CNS）领域产生显著影响，而这一领域是全球交易中最活跃的领域之一。尽管中国在药物发现和早期临床开发方面具有优势，但这些优势尚未转化为在CNS交易中的强大存在。尽管如此，西方公司越来越愿意投资中国起源的资产，从中国获取创新仍然具有成本效益。鉴于制药行业迫切需要补充研发管线以应对收入挑战——包括专利悬崖、《通胀削减法案》和Medicare改革——中国对西方的许可趋势可能会继续。参考来源：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41573-025-00068-0识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。