A Phase 2a, Randomized, Open-Label Study to Determine the Optimal Dose and Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Progerinin in Patients with Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS)

Researchers will compare treatment with progerinin plus lonafarnib vs lonafarnib alone to assess optimal dosing, safety, tolerability, and pharmacokinetics in patients with Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS). Subjects in the randomized study arms will continue to take the standard of care (SOC), lonafarnib, and will be randomized to either take SOC alone or in combination with progerinin.

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

PRG S&T Co., Ltd

NCT05953545

/ Withdrawn临床2期IIT

Open Label Phase 2 Clinical Study of Peginterferon Lambda and Lonafarnib Boosted With Ritonavir 48-Week Combination Therapy for Delta Hepatitis

Background:
Chronic hepatitis D is a serious liver disease caused by a virus. Currently, no medications are approved to treat chronic hepatitis D.
Objective:
To test a combination of 3 drugs in people with chronic hepatitis D.
Eligibility:
People 18 years or older with chronic hepatitis D.
Design:
Participants will be in the study about 2 years. They will have 3 inpatient stays of 3 to 5 days.
Participants will be screened. They will have a physical exam with blood tests. They will have a test of their heart function and an ultrasound: a wand that uses sound waves to create images of the liver will be rubbed over the skin on their torso.
Participants will stay in the clinic for a 3-day baseline visit. They will have imaging scans, an eye exam, and a visit with a reproductive specialist. They will have a liver biopsy: about 1 inch of liver tissue will be removed, either with a tube inserted through a vein in the neck, or with a needle inserted through the participant s side.
Participants will take the study drugs for 48 weeks. Two of them are tablets taken twice a day at home; 1 is a shot administered once a week. Participants will begin taking the drugs during a 5-day stay in the clinic. Then they will have 15 outpatient visits while taking the drugs and 7 more after they finish.
The last 3-day clinic stay will be 6 months after participants finish taking the drugs. The liver biopsy, imaging scans, and other tests will be repeated.

开始日期2024-05-22

申办/合作机构

National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases

NCT05229991

/ Active, not recruiting临床3期IIT

Once Daily (QD) Dosing of Lonafarnib (LNF) Co-administered With Ritonavir (RTV) for Treatment of Chronic Hepatitis D Virus Infection

Open label, single arm, multi-center clinical trial of lonafarnib 50 mg QD plus ritonavir 200 mg QD, administered orally, over a 48-week treatment period, with a 24-week post-treatment follow-up period, in patients with chronic Hepatitis D Virusinfection.
Objectives: To evaluate the safety and tolerability of once daily dosing of lonafarnib 50 mg with ritonavir 200 mg over a 48-week treatment period.
To evaluate the effect of once daily dosing of lonafarnib 50 mg with ritonavir 200 mg over a 48-week treatment period with a 24-week post-treatment follow-up on HDV viral levels.
Trial population: Up to 30 patients with chronic HDV infection with detectable HDV RNA and compensated liver disease.

开始日期2021-05-15

申办/合作机构

Soroka University Medical Center

[+1]

100 项与洛那法尼相关的临床结果

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100 项与洛那法尼相关的转化医学

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100 项与洛那法尼相关的专利（医药）

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426

项与洛那法尼相关的文献（医药）

2025-05-01·GUT

Antiviral therapy for chronic hepatitis delta: new insights from clinical trials and real-life studies

Review

作者: Anolli, Maria Paola ; Roulot, Dominique ; Lampertico, Pietro ; Wedemeyer, Heiner

Chronic hepatitis D (CHD) is the most severe form of viral hepatitis, carrying a greater risk of developing cirrhosis and its complications. For decades, pegylated interferon alpha (PegIFN-α) has represented the only therapeutic option, with limited virological response rates and poor tolerability. In 2020, the European Medicines Agency approved bulevirtide (BLV) at 2 mg/day, an entry inhibitor of hepatitis B virus (HBV)/hepatitis delta virus (HDV), which proved to be safe and effective as a monotherapy for up to 144 weeks in clinical trials and real-life studies, including patients with cirrhosis. Long-term BLV monotherapy may reduce decompensating events in patients with cirrhosis. The combination of BLV 2 mg with PegIFN-α increased the HDV RNA undetectability rates on-therapy but not off-therapy, compared with PegIFN monotherapy. However, combination therapy, but not BLV monotherapy, may induce hepatitis B surface antigen (HBsAg) loss in some patients. The PegIFN lambda study has been discontinued due to liver toxicity issues, while lonafarnib boosted with ritonavir showed limited off-therapy efficacy in a phase 3 study. Nucleic acid polymer-based therapy is promising but large studies are still lacking. New controlled trial data come from molecules, such as monoclonal antibodies and/or small interfering RNA, that target HBsAg or HBV RNAs, which demonstrated not only profound HDV suppression, but also HBsAg decline.While waiting for new compounds to be approved as monotherapy or in combination, BLV monotherapy 2 mg/day remains the only approved therapy for CHD, at least in the European Union region.

2025-02-01·Journal of Cachexia Sarcopenia and Muscle

Lonafarnib Protects Against Muscle Atrophy Induced by Dexamethasone

Article

作者: Dong, Dalong ; Han, Kyudong ; Mai, Van‐Hieu ; Hyun, Jung Keun ; Park, Sunghyouk ; Mun, Seyoung ; Bae, Sanghoon

ABSTRACT:

Background:

Muscle atrophy, including glucocorticoid‐induced muscle wasting from treatments such as dexamethasone (DEX), results in significant reductions in muscle mass, strength and function. This study investigates the potential of lonafarnib, a farnesyltransferase inhibitor, to counteract DEX‐induced muscle atrophy by targeting key signalling pathways.

Methods:

We utilized in vitro models with C2C12 myotubes treated with DEX and in vivo models with Caenorhabditis elegans and DEX‐treated Sprague–Dawley rats. Myotube morphology was assessed by measuring area, fusion index and diameter. Muscle function was evaluated by grip strength and compound muscle action potential (CMAP) in the gastrocnemius (GC) and tibialis anterior (TA) muscles. Molecular mechanisms were explored through RNA sequencing and Western blotting to assess changes in mitochondrial function and muscle signalling pathways.

Results:

Lonafarnib (2 μM) significantly improved myotube area (1.49 ± 0.14 × 105 μm2 vs. 1.03 ± 0.49 × 105 μm2 in DEX, p < 0.05), fusion index (18.73 ± 1.23% vs. 13.3 ± 1.56% in DEX, p < 0.05) and myotube diameter (31.89 ± 0.89 μm vs. 21.56 ± 1.01 μm in DEX, p < 0.05) in C2C12 myotubes. In C. elegans, lonafarnib (100 μM) increased the pharyngeal pumping rate from 212 ± 7.21 contractions/min in controls to 308 ± 17.09 contractions/min at day 4 (p < 0.05), indicating enhanced neuromuscular function. In DEX‐induced atrophic rats, lonafarnib improved maximal grip strength (DEX: 13.91 ± 0.78 N vs. 1 μM lonafarnib: 16.18 ± 0.84 N and 5 μM lonafarnib: 16.71 ± 0.83 N, p < 0.05), increased muscle weight in GC, and enhanced CMAP amplitudes in both GC and TA muscles. Western blot analysis showed that lonafarnib treatment upregulated UCP3 and ANGPTL4 and increased phosphorylation of mTOR and S6 ribosomal protein (p < 0.05), indicating enhanced mitochondrial function and protein synthesis. Knockdown models further demonstrated that lonafarnib could partially rescue muscle atrophy phenotypes, indicating its action through multiple molecular pathways.

Conclusions:

Lonafarnib mitigates dexamethasone‐induced muscle atrophy by enhancing mitochondrial function and activating anabolic pathways. These findings support further investigation of lonafarnib as a therapeutic agent for muscle atrophy in clinical settings.

2025-01-09·JCI Insight

Repurposing of lonafarnib as a treatment for SARS-CoV-2 infection

Article

作者: Jiang, Jian-Kang ; Zheng, Wei ; Jang, Eun Sun ; Coutermarsh-Ott, Sheryl ; Maio, Nunziata ; Hu, Zongyi ; Ricardo-Lax, Inna ; Li, Bing ; Khan, Mohsin ; Leek, Madeleine ; Ivester, Hannah M ; Grieshaber, Ailis ; Allen, Irving C ; Liang, T Jake ; Ye, Yihong ; Park, Seung Bum ; Wang, Amy Q ; Huang, Wenwei ; Rouault, Tracey ; Xu, Xin ; Irvin, Parker ; Zhang, Qi ; Rice, Charles

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), which causes coronavirus disease 2019 (COVID-19), has emerged as a global pandemic pathogen with high mortality. While treatments have been developed to reduce morbidity and mortality of COVID-19, more antivirals with broad-spectrum activities are still needed. Here, we identified lonafarnib (LNF), a Food and Drug Administration-approved inhibitor of cellular farnesyltransferase (FTase), as an effective anti-SARS-CoV-2 agent. LNF inhibited SARS-CoV-2 infection and acted synergistically with known anti-SARS antivirals. LNF was equally active against diverse SARS-CoV-2 variants. Mechanistic studies suggested that LNF targeted multiple steps of the viral life cycle. Using other structurally diverse FTase inhibitors and a LNF-resistant FTase mutant, we demonstrated a key role of FTase in the SARS-CoV-2 life cycle. To demonstrate in vivo efficacy, we infected SARS-CoV-2-susceptible humanized mice expressing human angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and treated them with LNF. LNF at a clinically relevant dose suppressed the viral titer in the respiratory tract and improved pulmonary pathology and clinical parameters. Our study demonstrated that LNF, an approved oral drug with excellent human safety data, is a promising antiviral against SARS-CoV-2 that warrants further clinical assessment for treatment of COVID-19 and potentially other viral infections.

项与洛那法尼相关的新闻（医药）

2025-03-05

·FierceBiotech

Former NIH director Francis Collins retires, calls agency the \'main piston\' in biomedical discovery

Collins first joined the NIH in 1993 to lead the Human Genome Project.\n After a 32-year career at the National Institutes of Health, Francis Collins, M.D., Ph.D., retired from the agency, effective Feb. 28.The NIH “has been rightfully called the ‘crown jewel’ of the federal government for decades,” Collins said in a March 1 statement (PDF). “It has been the greatest honor of my life to be part of this institution in various roles over the last four decades.”Collins served as NIH director from 2009 to 2021, spanning three presidents: Barack Obama, Donald Trump and Joe Biden. After stepping down as director, he briefly served as Biden’s science advisor in 2022. He then returned to the NIH’s National Human Genome Research Institute, where he had served as director from 1993 to 2008. There, Francis led the Human Genome Project, which successfully finished compiling a full human genome in 2003. Throughout his NIH career, Collins’ research group focused on type 2 diabetes and a rare disease called progeria, which causes premature aging. His group’s work helped lead to the first approved therapy for the disease, Sentynl Therapeutics’ Zokinvy (lonafarnib). Sentynl acquired the rights to Zokinvy from original developer Eiger BioPharmaceuticals in 2024.In his statement, Collins hailed the NIH as the “main piston of a biomedical discovery engine that is the envy of the globe,” adding that the agency’s employees “deserve the utmost respect and support of all Americans.”Collins is the latest federal health agency leader to depart since President Donald Trump was reelected and inaugurated for a second term. For example, the NIH’s Deputy Director for Extramural Research Michael Lauer, M.D., left the agency a few weeks ago, while Principal Deputy Director Larry Tabak, Ph.D., retired.Under the new administration, scores of federal employees have been fired, research grants have been canceled and the Elon Musk-led Department of Government Efficiency has terminated leases for 30 FDA facilities across 23 states.

$Former NIH director Francis Collins retires, calls agency the \'main piston\' in biomedical discovery$

高管变更上市批准

2024-12-21

·漫游药化

FDA批准上市的38个小分子药物结构

FDA今年很忙，但是再忙也未敢忘批药，截至2021年1月1日，FDA批准了53款新药，其中有38个小分子药物，作为化学人一定会很好奇这些化合物有啥特点，结构是啥，小编今天就带大家先睹为快。 1，Avapritinib (BLU-285) 阿伐普利尼 Avapritinib (BLU-285)是一种小分子激酶抑制剂，可有效抑制PDGFRα D842V突变体的活性、在细胞背景下抑制PDGFRα D842V自我磷酸化（IC50=30 nM）；同时也是KIT突变（KIT D816V）的抑制剂（IC50=0.5 nM）。 2，Tazemetostat (EPZ-6438) Tazverik(tazemetostat) (EPZ-6438) 是组蛋白赖氨酸甲基转移酶（Histone-Lysine N-methyltransferase）EZH2的抑制剂。 3，Pizensy(乳糖醇) Pizensy是一种口服的乳果糖类似物。它是一种渗透性泻药（osmotic laxitaive），可促进水分流入肠道，进而在结肠内达到通便作用。 4，Nexletol (bempedoic acid) bempedoic acid由美国Esperion Therapeutic 公司研发，是一种治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险的新型小分子化合物。合成路线如下： 5，Barhemsys(氨磺必利) 氨磺必利是一个多巴胺D2和D3受体阻断剂，上世纪80年代开始应用于精神分裂症治疗。 6，Nurtec ODT（rimegepant） Biohaven公司的口服CGRP抑制剂rimegepant，用于成人偏头痛的急性治疗。 7， Isturisa(osilodrostat) 3月6日，FDA批准库欣综合征（Cushing syndrome，CS）一线用药Osilodrostat上市，商品名：Isturisa，患者无论是否接受受过垂体切除手术治疗，都可应用Osilodrostat作为治疗药物。Osilodrostat是FDA批准的首个11-β羟化酶抑制，可直接阻断肾上腺皮质醇合成。 8，Zeposia(ozanimod) ozanimod（商品名ZEPOSIA），用于成人复发性MS（RRMS）患者的治疗。 9，Selumetinib（司美替尼） Selumetinib （司美替尼）（ARRY-142886 ; AZD6244）是一种MEK 1/2抑制剂和潜在的新药，由AlstraZeneca于2003年获得Array BioPharma Inc.的许可。阿斯利康和MSD于2017年签订了selumetinib的共同开发和联合商业化协议。 10，Tukysa(Tucatinib) Tukysa（Tucatinib）妥卡替尼 /图卡替尼 (ONT-380)是一种口服TKI(酪氨酸激酶)抑制剂，对HER2具有高度特异性，但对同属人表皮生长因子受体家族的EGFR没有明显抑制作用。 11，Pemigatinib （帕米加替尼） Pemigatinib（INCB054828）是一种口服有效的，选择性FGFR抑制剂，它对FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4的IC50值分别为0.4 nM，0.5 nM，1.2 nM和30 nM。 12，Ongentys(opicapone) 13，INCB28060 (Capmatinib) 卡马替尼；苯扎米特 INCB28060是一种新型， ATP竞争性的c-MET抑制剂，IC50为0.13 nM，抑制RONβ， EGFR和HER-3活性。 14，Selpercatinib (LOXO-292) 塞尔帕替尼 Selpercatinib（LOXO-292）是一种有效的，特异性RET抑制剂。 15，Ripretinib 瑞普替尼 Ripretinib（DCC-2618）是一种具有口服活性的，选择性的KIT和PDGFR-alpha抑制剂。 16， Cerianna (fluoroestradiol F18) 17，Artesunate（青蒿琥酯）青蒿琥酯是一类控制疟疾症状的抗疟药。 18，Tauvid（flortaucipir F18） Tauvid（flortaucipir F18）是第一种获得FDA批准，帮助对大脑中的tau病理进行成像的药物。Tauvid是一种放射性诊断试剂，用于需要接受阿尔茨海默病评估的认知障碍成人患者。 19，Lurbinectedin（卢比克替定） lurbinectedin是PharmaMar研发的海鞘素衍生物，为肿瘤创新药。目前，绿叶制药与PharmaMar在华合作共同开发该药物。 20，Dojolvi（triheptanoin）三庚酸甘油酯 Dojolvi（triheptanoin）三庚酸甘油酯，是一种高纯度、人工合成的7碳脂肪酸甘油三酯，在甘油骨架上通过多个化学合成步骤添加了三个7碳脂肪酸形成。专门为LC-FAOD患者提供中链、奇数碳脂肪酸作为能源和代谢产物替代品。 21，Fostemsavir(BMS-663068) Fostemsavir (BMS-663068) 是 BMS-626529 的原药，能结合gp120，抑制 HIV-1 与细胞 CD4 受体的结合。 22，Byfavo（Remimazolam）瑞米唑仑/雷米马唑仑 Byfavo（Remimazolam）瑞米唑仑/雷米马唑仑是一种起效和失效迅速的静脉注射苯二氮卓（benzodiazepine）镇静剂。可用于在时长不超过30分钟的有创医疗程序中，例如结肠镜检查和支气管镜检查。 23，Inqovi(cedazuridine+地西他滨) Inqovi（cedazuridine/decitabine[地西他滨]，口服C-DEC，ASTX727），该药用于骨髓增生异常综合症（MDS）和慢性骨髓单核细胞白血病（CMML）成人患者的治疗。 24，Xeglyze(Abametapir) Xeglyze（Abametapir）0.74％洗护剂是一种金属蛋白酶抑制剂，金属蛋白酶是对虫卵发育和若虫和成虫虱子存活，至关重要的生理过程所必需的酶。 25，Nifurtimox (Synonyms: 硝呋替莫) Nifurtimox 是一种用于锥虫病 (Trypanosoma cruzi) 的抗虫剂。Nifurtimox 有潜力用于神经母细胞瘤细胞的研究。Nifurtimox 影响乳酸脱氢酶 (LDH) 活性。 26，Olinvyk（oliceridine） Olinvyk的活性药物成分为oliceridine，这是一种首创的（first-in-class）静脉镇痛药。oliceridine是首个G蛋白选择性激动剂，与静脉注射吗啡相比，镇痛效果更好。oliceridine以μ阿片受体为靶点，通过一种优化作用机制（MOA），优先参与负责疗效的信号通路，减少引起不良反应的信号通路的激活。 27， Evrysdi(risdiplam) risdiplam是治疗所有3种类型SMA的首个口服药物。 28，Winlevi(clascoterone) Clascoterone（又称CB-03-01）是一种局部雄激素受体（AR）抑制剂，该新的化学实体正在开发治疗痤疮（暂定品牌名为Winlevi）和男女性脱发（暂定品牌名Breezula）。根据美国FDA审查其1%浓度治疗痤疮以及后期开发其高浓度溶液治疗男性雄激素雄性脱发的结果，其被认为是一种“first-in-class”药物。值得一提的是，这是近40年来针对痤疮治疗的首个新机制药物。 29，Detectnet（Cu 64 DOTATATE）放射性诊断试剂铜64盐酸盐 Detectnet是首款将Cu 64放射性同位素与生长抑素类似物DOTATATE偶联的诊断试剂。 30，Pralsetinib 普雷西替尼 Pralsetinib (Blu-667) 是新一代的，高效的，选择性RET抑制剂，对于WT RET，RET突变体V804L，V804M，M918T和CCDC6-RET的IC50为0.3-0.4 nM。 31，瑞德西韦（Remdesivir） 2020年10月22日，美国食品药品管理局（FDA）批准了吉利德科学的抗病毒药物瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。 32，Lonafarnib (Synonyms: Sch66336) Lonafarnib 是一种口服有效的法尼基蛋白转移酶 (FPTase) 抑制剂，作用于 H-ras，K-ras 和 N-ras，IC50 分别为 1.9 nM，5.2 nM 和 2.8 nM。Lonafarnib 具有抗肝炎三角洲病毒 (HDV) 的活性。 33， Imcivree(Setmelanotide) setmelanotide是一款首创、寡肽类MC4R激动剂，开发用于治疗罕见肥胖遗传性疾病。 34，Gallium 68 PSMA-11 35，Orladeyo（Berotralstat）贝罗司他 rladeyo（Berotralstat）贝罗司他是一种新型、口服、每日1次、强效、选择性人血浆激肽释放酶抑制剂，通过抑制激肽释放酶来阻止缓激肽的生成从而预防水肿发作。Orladeyo （berotralstat）用于预防12岁及以上儿童和成人遗传性血管性水肿（HAE）发作，Orladeyo是首个预防HAE发作的口服非甾体药物。 36，Tirbanibulin (Synonyms: KX2-391; KX-01) 37，Relugolix 瑞卢戈利 Relugolix，也称为TAK-385，是一种口服活性的黄体激素释放激素（LH-RH）受体拮抗剂，IC50为0.12 nM。 38,Gemtesa（vibegron） vibegron可治疗膀胱过度活动症导致的急迫性尿失禁，尿急和尿频等症状。

上市批准临床结果

2024-10-08

·精准药物

综述｜(2016–2020)上市药物中的分子手性中心构建

Asymmetric Synthesis of US - FDA Approved Drugs over Five Years (2016–2020): A Recapitulation of Chirality” 由 Rekha Tamatam 和 Dongyun Shin 撰写。论文强调了 2016 - 2020 年期间 FDA 批准的手性药物的合成方法，特别关注通过手性诱导、拆分或手性池进行的不对称合成。手性药物具有多种优势，包括：（1）由于更好的药代动力学和药效学性质，手性药物与非手性对应物相比可能具有更高的效力；（2）通过分离特定的对映体，手性药物可以减少不必要的副作用；（3）手性药物可以通过靶向特定的酶或受体来增强药物传递；（4）使用单一异构体可以降低生产成本，从而降低患者的药品价格。一个手性中心的药物的合成方法 1.1. Lifitegrast (2016) ： Lifitegrast 由美国加利福尼亚州布里斯班的 SARcode Bioscience 公司研发，用于治疗干眼症。Lifitegrast 的全合成从市售的手性底物3-溴-L-苯丙氨酸开始，经过10步反应完成，产率为 88%。 1.2. Acalabrutinib (2017)：阿卡拉布替尼由阿塞塔制药公司研发，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。从 4-溴苯甲酸（）出发，经过四步反应得到中间体。市售的手性脯氨酸衍生物与通过酰氯进行酰胺化反应，以 86% 的产率生成阿卡拉布替尼。 1.3. Pemafibrate (2017) ：培米贝特由兴和制药公司研发，用于治疗高脂血症。手性片段由对映体纯的（S）-2-羟基丁内酯（）在三甲基硅基碘存在下通过开环反应合成。的氢化还原以及使用2,6-二甲基吡啶进行的三氟甲磺酸酯加成生成。在碳酸钾和乙腈作用下发生构型翻转，以 75%的产率生成培米贝特。 1.4. Letermovir (2017) AiCuris公司开发了莱特莫韦用于治疗巨细胞病毒感染。在尿素环化步骤中，莱特莫韦中引入了一个手性中心。尿素在金鸡纳碱类相转移催化剂存在下，于磷酸钾水溶液和甲苯的双相混合物中发生环化反应，生成喹唑啉酮外消旋体（A12）。 1.5. Netarsudil(2017）艾尔建制药公司开发了奈他舒地尔用于治疗高眼压症。Evans噁唑烷酮（A15）作为手性助剂，随后在过氧化氢存在下被去除。二酯A14进行区域选择性水解，接着通过酰氯形成和酰胺化反应生成酯衍生物A16。用LiHMDS和Boc保护的苯并三唑基甲胺处理Evans噁唑烷酮化合物生成A17，奈他舒地尔的关键立体化学结构通过A17构建。 1.6. Niraparib (2017) 默克公司发现并由泰萨罗公司开发的尼拉帕利，通过酰氯形成和酰胺化反应生成酯衍生物A16。尼拉帕利用于治疗腹膜癌。具有一个手性中心的尼拉帕利从哌啶亚单元获得，由溴苯（A19）合成。亚硫酸氢盐加合物在ATA-302酶催化和吡哆醛-5-磷酸（PLP）共催化下进行转氨酶反应，生成手性哌啶A22。 1.7. Lorlatinib (2018）洛拉替尼由辉瑞公司研发，是一种肿瘤药物。洛拉替尼是一种大环化合物，由手性醇中间体A25构建而成。这个关键步骤涉及使用生物催化剂进行对映选择性还原。 1.8. Elobixibat Hydrate (2018) EA制药公司和持田制药公司开发了依洛昔巴特水合物，用于治疗慢性特发性便秘。在TBTU和甲基（R-2-氨基-2-苯基乙酸A28存在下，通过酸酯偶联生成单一手性碳。 1.9. Tezacaftor (2018) 由Vertex 制药公司发现和开发，特扎卡福是一种广泛作用的囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）。它的规模化合成（方案9）从3-氟-4-硝基苯胺A31开始。其区域选择性溴化从3-氟-4-硝基苯胺开始，与N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）反应生成中间体A32。市售的（R）-缩水甘油基苄基醚A33通过酸催化开环在苯胺上诱导手性，接着还原硝基得到A34。后续步骤，包括Sonogashira偶联、Larock型环化和酸 - 胺偶联，以84%的产率得到特扎卡福。 1.10. Pyrotinib Maleate (2018) 恒瑞制药研发了马来酸吡咯替尼，它是一种泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗转移性乳腺癌。马来酸吡咯替尼的千克级合成下图所示。手性片段A37由N-Boc-D-脯氨醇A36经过四步反应合成。 1.11. Encorafenib (2018) 康奈非尼与比美替尼（binimetinib）联合使用，用于治疗转移性黑色素瘤。目前，康奈非尼由辉瑞公司销售。手性的引入方式如下：在碱的存在下，用氯甲酸苄酯和氯甲酸甲酯处理(S)-(−)-1,2-二氨基丙烷二盐酸盐A39，生成氨基甲酸酯衍生物A40。经过氢化后，得到手性亚基A41。 1.12. Duvelisib Monohydrate (2018) Duvelisib一水合物最初由因泰利金（Intellikine）公司开发，后来授权给维瑞斯姆肿瘤公司（Verastem Oncology），用于治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。因泰利金公司公布的Duvelisib一水合物的千克级合成方法在方案12中进行了讨论。用正己基锂处理的韦恩瑞布酰胺（Weinreb amide）A44与苯甲酰胺A43结合，经过四步反应形成手性异喹啉A45。在最后一步中，在甲醇中用D-酒石酸进行盐析，然后用氨水提高A45的对映体纯度。 1.13. Elagolix sodium(2018) 艾拉戈利克斯钠用于治疗子宫内膜异位症女性患者，由艾伯维和神经分泌生物科学公司开发。与度维利塞一水合物类似，在尿嘧啶与甲磺酸酯衍生物进行烷基化的过程中引入手性；后者化合物是由(−)-N-叔丁氧羰基-D-α-苯甘氨醇与甲磺酰氯反应合成。 1.14. Tegoprazan (2018) 泰戈泊扎兰最初由辉瑞公司发现，后由乐化制药和CJ医疗进一步开发，用于治疗胃食管反流病（GERD）。泰戈泊扎兰的可扩展合成方法如方案14所示。在三正丁基膦和1,1′-(偶氮二甲酰)二哌啶（ADDP）存在下，在苯并咪唑环上引入对映纯的苯并二氢吡喃醇侧链A53是合成的关键步骤。然后，3,5-二氟苯酚（A50）与丙炔酸甲酯发生缩合反应，生成E式和Z式（1:1混合物）的烯醇醚（A51）。接着进行氢化，随后进行分子内傅克酰基化反应，并用硼杂噁唑烷催化剂（A52）进行不对称还原，生成苯并二氢吡喃醇（A53）。最后，对后者进行重结晶，得到对映纯的手性亚基A53。 1.15. Alpelisib (2019) 诺华制药开发了阿培利司。它用于治疗转移性乳腺癌。在合成的最后一步中，在三乙胺存在下，通过L-脯氨酸酰胺A56在A55的咪唑环上引入手性中心（方案15）。 1.16. Solriamfetol (2019) 索利氨酯由 SK 生物制药公司开发，用于治疗与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和发作性睡病相关的埃勒斯-当洛斯综合征（EDS）。索利氨酯的千克级合成如方案16所示。在酸的存在下，由D-苯丙氨醇（A58）和氰酸钠一步合成索利氨酯，产率为89%。 1.17. Pretomanid (2019) 普瑞玛尼是一种抗分枝杆菌药物，用于治疗结核病（TB）。它是结核病联盟开发的首个抗结核药物。环氧化物A61在二异丙基乙胺存在下与前手性硝基咪唑A60偶联，发挥其作为手性底物的作用，生成A62。 1.18. Zanubrutinib (2019) 百济神州开发了泽布替尼用于治疗套细胞淋巴瘤。与上述的手性库方法不同，泽布替尼是首个通过手性拆分方法生产的药物。泽布替尼通过用L-二苯甲酰酒石酸（LDBTA）处理，以拆分方法获得其纯对映体形式。 1.19. Darolutamide (2019) 达罗他胺用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌。它由奥立安集团和拜耳医药保健有限公司开发。达罗他胺不对称合成的关键步骤是将手性异丙胺片段插入到的联芳基骨架中，然后通过酸介导脱除片段上的 Boc 保护基，生成中间体A68。 1.20. Cenobamate (2019) SK制药公司开发了西诺巴胺，用于治疗部分性发作癫痫。方案20中展示的酶催化过程概述了其在胶红酵母（一种氧化还原酶）存在下的不对称催化氢化。 1.21. Avapritinib (2020) 通过手性拆分（Chiralresolution）A73。Blueprint医药开发了阿伐替尼（avapritinib），用于治疗转移性胃肠道癌症。通过超临界流体色谱分离中间体A73进行手性拆分，以68%的产率生成对映纯的阿伐替尼。 1.22. Berotralstat (2020) 贝罗司他用于预防遗传性血管性水肿（HAE）发作。与阿伐替尼的合成方法相同，在最后一步通过超临界流体色谱法以纯对映体形式合成贝罗司他。 1.23. Lonafarnib (2020) 洛那法尼用于治疗哈钦森-吉尔福德早衰症综合征（HGPS）。与贝罗司他不同，洛那法尼的手性是通过手性分离获得的。中间体A77经二异丁基氢化铝（DIBAL）还原后进行手性分离，生成具有一个立体中心的手性亚基A78。这些连续的步骤产生洛那法尼。 1.24. Osilodrostat (2020）奥西卓司他用于治疗库欣病，是一种11β-羟化酶抑制剂。手性奥西卓司他的生成方式与贝罗司他类似。中间体A80通过手性高效液相色谱（HPLC）分离直接生成药物。 1.25. Oliceridine (2020) 奥利塞林，一种中枢神经系统（CNS）药物，用于治疗中度至重度急性疼痛。在奥利塞林的全合成中，手性中间体A83通过A82的脱羧反应获得，随后进行超临界流体色谱（SFC）手性分离。 1.26. Remimazolam (2020) Acacia制药公司开发了瑞马唑仑，一种超短效苯二氮䓬类药物。在氯仿中用手性底物A86处理A85，生成了取代产物，该产物经过碱促进的F-moc脱保护和乙酸促进的缩合反应，经过三步生成环化中间体A87。 1.27. Ozanimod (2020) 奥扎尼莫德用于治疗复发型多发性硬化症。手性亚磺酰胺片段A90作为手性辅助基团，通过在A91的茚上插入一个手性中心来发挥作用（方案27）。片段A90与茚衍生物A89作为手性辅助基团，通过在茚上插入一个手性中心来发挥作用。奥扎尼莫德由中间体通过连续步骤合成A91. 两个手性中心的药物的合成方法未完待续！声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

申请上市上市批准

100 项与洛那法尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D04768	洛那法尼	A16AX	DB06448

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
核纤层蛋白病	欧盟	Tmc Pharma (Eu Ltd.	2022-07-18
核纤层蛋白病	冰岛	Tmc Pharma (Eu Ltd.	2022-07-18
核纤层蛋白病	列支敦士登	Tmc Pharma (Eu Ltd.	2022-07-18
核纤层蛋白病	挪威	Tmc Pharma (Eu Ltd.	2022-07-18
早衰	美国	Sentynl Therapeutics, Inc.初创企业	2020-11-20

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性丁型肝炎	临床3期	以色列	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-05-15
慢性丁型肝炎	临床3期	新西兰	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-05-15
慢性丁型肝炎	临床3期	土耳其	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-05-15
丁型肝炎	临床3期	美国	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	比利时	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	保加利亚	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	加拿大	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	法国	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	德国	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	希腊	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02527707 (LOWR-4, CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	15	lonafarnib+Ritonavir	窪鏇蓋憲壓夢廠壓衊觸(遞醖夢憲願觸襯憲鑰構) = 製鬱膚蓋醖鹽鑰獵鏇淵衊築鏇襯網壓顧壓遞選 (壓願膚顧願窪鑰淵鏇顧, 1.4) 更多	-	2023-06-22
NCT00425607 \| NCT00916747 (Pubmed \| Genet Med)	N/A	核纤层蛋白病 \| 早衰	-	Lonafarnib	憲衊遞餘遞餘遞積繭繭(構網獵積餘鬱範獵鬱襯) = 獵積齋鏇醖願襯願構膚範積淵願壓鏇鏇憲築窪 (構壓獵製餘構願齋窪廠 )	积极	2022-12-12
NCT02430181 (LOWR-1, CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	21	lonafarnib+ritonavir	鬱鹹鬱齋顧鏇夢鬱廠鬱(選鹹觸遞齋膚網鏇積積) = 選網獵糧繭膚選範觸築顧構窪積蓋糧構構糧範 (淵獵鏇壓製築構範鹹鬱, 鏇齋築鏇鑰鏇範選鬱製 ~ 範艱壓艱鏇範蓋壓鏇範) 更多	-	2022-11-29
NCT03600714 (CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	26	Lonafarnib+Peg-interferon lambda+Ritonavir	鑰製窪製廠齋鬱醖衊壓 = 醖衊蓋艱積鑰網廠蓋鹹鬱鬱壓築廠廠顧範膚夢 (襯鹽鹹鏇壓選糧鹹鹹鬱, 積鹹遞憲廠淵壓憲鹹遞 ~ 憲鬱繭憲壓壓觸夢簾範) 更多	-	2021-12-01
LIFT HDV Study (EASL2020)	临床2期	丁型肝炎 HDV RNA \| HBV DNA	26	Peginterferon Lambda	製顧淵鏇鑰窪憲糧夢蓋(構網網壓鹹膚願鬱膚鏇) = 鹹壓糧衊糧觸蓋繭齋壓艱顧鏇廠餘襯簾網鑰積 (網壓製憲壓蓋淵構簾願, 2.9–3.8)	-	2020-08-27
LIFT HDV Study (EASL2020)	临床2期	丁型肝炎 HDV RNA \| HBV DNA	26	Lonafarnib	製顧淵鏇鑰窪憲糧夢蓋(構網網壓鹹膚願鬱膚鏇) = 襯糧衊醖鹽淵顧鑰齋簾艱顧鏇廠餘襯簾網鑰積 (網壓製憲壓蓋淵構簾願, 2.9–4.5)	-	2020-08-27
Pubmed 人工标引	N/A	早衰	258	Lonafarnib	淵獵襯選範鏇選衊廠蓋(窪遞獵淵餘醖願鑰廠鏇) = Treatment was associated with a lower mortality rate (hazard ratio, 0.12; 95% CI, 0.01-0.93; P = .04). In the combined cohort, there were 4 deaths (6.3%) among 63 patients in the treated group and 17 deaths (27.0%) among 63 patients in the matched untreated group (hazard ratio, 0.23; 95% CI, 0.06-0.90; P = .04). 築鏇鏇衊壓膚積鹽蓋鑰 (窪鹹範網顧鑰憲選繭鹹 )	积极	2018-04-24
Pubmed 人工标引	N/A	早衰	258	control		积极	2018-04-24
NCT00879034 (CTgov)	临床2期	核纤层蛋白病 \| 早衰	5	Lonafarnib+Pravastatin+Zoledronic Acid	鑰遞艱鬱廠範顧糧壓製 = 範範積鑰簾襯選鬱獵鏇選鑰廠夢遞憲蓋糧夢鏇 (衊範憲鏇憲製餘觸艱鏇, 衊觸繭餘繭艱窪壓鏇夢 ~ 願蓋獵壓衊壓選餘窪願) 更多	-	2017-07-31
NCT00425607 (CTgov)	临床2期	核纤层蛋白病 \| 早衰	29	Lonafarnib	選餘淵餘簾壓鹹範繭構 = 鏇積觸淵淵壓繭餘淵製願壓構齋膚淵鏇網鹹衊 (選壓壓糧鏇齋襯遞廠憲, 齋艱艱鹹範夢壓網選鏇 ~ 選蓋廠鑰餘鬱鏇衊顧糧) 更多	-	2017-05-24
NCT01495585 (CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	14	Placebo (Placebo)	壓鬱窪繭遞觸壓壓簾艱(製觸鏇鬱夢範製餘築鏇) = 憲襯選廠壓鹹選餘夢鑰鹽襯製鹽鹹範網糧獵遞 (網廠衊範鑰觸廠積顧積, 0.14) 更多	-	2016-08-31
NCT01495585 (CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	14	Lonafarnib (Group 1)	壓鬱窪繭遞觸壓壓簾艱(製觸鏇鬱夢範製餘築鏇) = 糧鏇窪顧鏇襯簾繭繭範鹽襯製鹽鹹範網糧獵遞 (網廠衊範鑰觸廠積顧積, 0.54) 更多	-	2016-08-31