Opicapone

关注并星标CPHI制药在线       帕金森病是全球第二大神经退行性疾病，随着人口老龄化加剧等因素其发病率逐年攀升。据2025年3月《英国医学杂志》（The BMJ）杂志上的一篇研究，预计2050年全球帕金森病患者数量可达到约2500万人，相较2021年增长112%。然而，目前没有任何有效药物可以有效逆转帕金森病病患者脑部神经细胞的退化过程，但随着对帕金森病研究的深入，近年来帕金森病治疗领域取得不错的进展，未来有望取得重大突破。       帕金森病:“沉默杀手”帕金森病（PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，主要影响中老年人，被称为“沉默的杀手”。PD临床表现多样，主要分为运动症状和非运动症状，其中运动症状最为人熟知，包括静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓、姿势平衡障碍等。非运动症状包括嗅觉减退、睡眠障碍、自主神经功能紊乱和精神症状等。PD主要病理特征是脑部黑质区域的多巴胺能神经元逐渐退化和死亡，导致大脑中多巴胺这种神经递质的分泌显著减少，进而引发一系列严重的运动和非运动症状，极大地影响患者的生活质量。PD发病机制十分复杂，至今尚未完全明确，但目前认为与遗传因素、环境因素、神经系统老化以及氧化应激、线粒体功能障碍、蛋白质错误折叠和聚集等多种因素密切相关。遗传因素中，一些基因突变如LRRK2、α-突触核蛋白等基因突变，会显著增加患病风险；环境因素包括长期接触农药、重金属等有害物质；随着年龄的增长，神经系统的老化使多巴胺能神经元功能逐渐衰退，也增加了患病几率。流行病学数据显示，PD的发病率正呈上升趋势。据2025年3月《英国医学杂志》（The BMJ）杂志上的一篇研究，预计2050年全球PD患者数量可达到约2500万人，相较2021年增长112% 。在中国，65岁以上人群PD的患病率约为1.7%，且随着老龄化社会的加剧，患者数量还将持续增加。帕金森病治疗现状目前，PD还无法治愈，治疗药物主要围绕缓解症状展开。多巴胺替代疗法是目前治疗PD的主要手段。左旋多巴作为治疗帕金森病的“金标准”药物，通过补充大脑中缺乏的多巴胺来改善症状，占据市场主导地位。然而，长期使用左旋多巴会出现诸多问题，如运动并发症，包括“开关现象”（药效突然消失或波动）、异动症（不自主的舞蹈样动作）等，导致其有效性逐渐降低。据统计，患者使用左旋多巴5 - 10年后，运动并发症的发生率可高达80%。多巴胺受体激动剂，如普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀等，可在疾病早期单独使用，或与左旋多巴联合使用，能有效延缓左旋多巴的使用时间，并减少其用量，在市场中占据一定份额。此外，儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂（如恩他卡朋、奥匹卡朋）、单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂（如司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺）等辅助药物主要通过抑制相关酶的活性，延长左旋多巴的作用时间，控制“关期”症状，在市场中占有一席之地。尽管现有药物在一定程度上能够缓解症状，但对于中晚期患者，仍存在许多未满足的医疗需求，如缺乏有效的疾病修饰药物，无法阻止神经元的进一步退变；对于非运动症状的治疗手段也相对有限。近两年批准的帕金森病药物受人口老龄化的加剧等因素，PD患者数量的不断增加，PD药物市场规模也不断扩张。据百谏方略（DIResaerch）研究统计，全球PD药物市场规模呈现稳步扩张的态势，2023年全球PD药物市场销售额为382亿元，预计2030年将达到612.4亿元，2023-2030期间年复合增长率（CAGR）为6.97%。鉴于庞大的市场规模，越来越多的药企试图从中分一杯羹。而对PD新药研发的投入，部分药企也见到了收获。据不完全统计，近两年PD新药研发取得了一些令人瞩目的突破，为患者带来了新的治疗选择。2024年8月，FDA批准了Crexont（卡比多巴和左旋多巴）缓释胶囊。这款药物是一种新型口服卡比多巴/左旋多巴制剂，结合了即释（IR）颗粒和缓释（ER）颗粒，通过独特的配方设计，能够维持24小时稳定的血药浓度，有效减少“关期”时间。这对于中晚期PD患者晨起时的运动迟缓以及夜间症状的控制具有显著效果，大大提升了患者的生活质量和治疗体验。2024年6月，绿叶制药自主研发的金悠平®（注射用罗替高汀微球）在国内获NMPA批准，用于治疗PD。 金悠平®基于绿叶制药领先的微球技术平台开发，每周给药一次，是全球首个治疗PD的长效缓释微球制剂，也是目前更符合“持续多巴胺能刺激（CDS）”理念的周制剂。2024年10月，艾伯维的Vyalev（foscarbidopa和foslevodopa）获FDA批准上市。该药是FDA批准的首 款基于左旋多巴的皮下24小时持续输注疗法，用于治疗晚期PD成人患者的运动波动。Vyalev是左旋多巴和卡比多巴的前体药物，具有较高水溶性，通过一个连接到皮下的泵实现持续24小时皮下输注给药，从而使体内的左旋多巴和卡比多巴浓度在24h内保持稳定，改善晚期帕金森病患者的运动波动。2024年12月，赞邦公司的沙芬酰胺片在中国获批。该药是新一代MAO - B抑制剂，不仅具有多巴胺再摄取抑制的作用，还能调控谷氨酸释放。临床试验证明：沙芬酰胺能在短期内控制PD患者的运动症状和运动并发症，并可将疗效维持2年。2017年3月，沙芬酰胺片（商品名为Xadago）被FDA批准作为一种附加治疗药物，用于治疗目前正在服用左旋多巴/卡比多巴并出现“关闭期”发作的PD患者。上述几款PD新药在剂型和作用机制上都有所创新，为PD的治疗带来了新的思路和方法，也为患者带来了更多的希望。帕金森病在研药物进展鉴于PD治疗领域存在未满足的临床需求，越来越多的新药进军该领域。据不完全统计，全球范围内有超百款新药正在针对PD开展临床研究，在中国也有十几款新药处于积极的临床开发阶段，涵盖多种创新类型和作用机制。这其中包括小分子药物（如BIIB122、TJ0113）、基因疗法（如RGL-193、VGN - R09b）、细胞疗法（如NouvNeu001、NouvNeu003、UX - DA001、XS - 411）。其中BIIB122（又称DNL151）是渤健（Biogen）与Denali Therapeutics合作开发的一款选择性和脑渗透性LRRK2小分子抑制剂。富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）基因的功能获得性突变是导致家族性PD的最常见遗传因素，也是偶发性PD的关键遗传风险因子。BIIB122可能减少溶酶体功能障碍，以及减缓疾病进展。目前正处于2期临床研究阶段，该研究在美国、中国、加拿大等国家开展，旨在评估BIIB122片的安全性，以及是否能减缓30 - 80岁成人早期PD恶化。若成功，BIIB122将成为首个疾病修饰小分子药物。TJ0113是天玑济世开发的一款线粒体自噬诱导剂小分子化合物。线粒体自噬异常与神经退行性疾病密切相关，包括PD。TJ0113通过激活PINK1/Parkin通路，清除受损的线粒体。在临床前多种疾病动物模型中，展现出较大的治疗潜力，具有较好的体内代谢参数和良好的安全性。目前正开展PD临床2期试验，聚焦早中期患者，探索其在“神经保护 + 症状改善”方面的双重疗效。VG081821AC是春禾医药开发的一款A2A受体拮抗剂，其还是一个高效的A2A反向激动剂。目前PD治疗主要依赖多巴胺替代疗法，长期服用存在运动并发症等副作用。而VG081821AC作为非多巴胺类药物，若及早使用很可能能够避免、减轻或推迟左旋多巴的副作用，还可能具有疾病修饰作用和能够减缓疾病进展。春禾医药已经完成VG081821AC片单药（不伴随服用左旋多巴）治疗早中期PD患者有效性和安全性的2期临床试验。RGL-193是瑞宏迪医药（恒瑞医药子公司）开发的一款AAV双基因药物。该产品经颅内柔性导管系统双侧壳核注射给药，旨在提高左旋多巴的转化效率，保护并修复受损的多巴胺能神经元，以期达到延缓疾病进展，减少口服抗PD药物用量的目的。此前由瑞宏迪医药支持，两项研究者发起的临床研究已完成8例PD患者入组，完成RGL - 193药物手术给药的患者术后恢复良好，药物安全性良好，初见疗效。目前正处于1期临床研究阶段，旨在评估其在中晚期PD患者中的安全性、耐受性及有效性。VGN - R09b由天泽云泰开发，其使用重组AAV为载体同时递送双基因，以实现增强脑内多巴胺合成的同时促进神经保护的作用，从而在有效改善原发性PD患者临床症状的同时延缓疾病进展，改善疾病长期预后。该产品通过局部纹状体注射的方式，使药物能够直接作用于发病部位，减少全身的给药剂量，从而减少相应的免疫反应等不良反应。理论上，基因治疗只需要注射一次就能起到相应的长期疗效。该产品已经在中国和美国获批IND，目前正处于治疗帕金森病的1/2期临床研究阶段。NouvNeu001由睿健医药开发，是一款基于化学诱导的通用型多巴胺能前体细胞治疗产品，其通过化合物调节实现高纯度神经元亚型重建与功能优化，与体内原有神经元形成连接，并增强细胞分泌功能，进一步加强了移植细胞对原有病灶的改善，以达到综合性的治疗效果。今年4月，睿健医药宣布开启了该款新药的2期临床启动会，将在2期临床研究中评估该产品治疗中重度PD的疗效和安全性。此外，睿健医药还开发了另一款多巴胺能前体细胞治疗产品NouvNeu003，拟用于治疗发病年龄不足50岁的早发型PD患者。不同于普通PD，早发型帕金森病具有发病年龄早，病程长，且临床表现异质性大等特点，是一种更难治的帕金森病类型。今年3月，NouvNeu003的1期临床试验已经完成全部受试者入组。UX - DA001由跃赛生物的开发，是人中脑多巴胺能神经前体细胞注射液，是一款iPSC来源帕金森病自体细胞治疗药物。该产品旨在取代帕金森病中丢失的多巴胺产生神经元。在外科手术过程中，这些神经元前体被植入PD患者的大脑中，这些细胞在植入后发育成成熟的多巴胺神经元，重建受PD中严重影响的神经网络，并恢复患者的运动和非运动功能。UX - DA001细胞由患者自身的外周血细胞经重编程和体外分化制备得到。由于这些细胞来自患者自身，降低了免疫排斥的风险，因而患者不需要使用免疫抑制剂，从而规避了免疫抑制剂可能会引发的副作用。目前，跃赛生物已经在中国启动了该产品治疗原发性PD的1期临床研究。XS - 411由士泽生物开发，是通用型iPS衍生多巴胺能神经前体细胞注射液。据士泽生物公开资料介绍，该公司与合作医院已成功开展的国家级备案临床研究中，临床级iPSC衍生细胞经患者纹状体壳核区移植治疗中重度PD最长随访期已超过12个月，无细胞疗法相关不良事件出现，且多例受试患者开关期时间及MDS - UPDRS评分量表等关键疗效指标及多项非运动指标均获得显著性改善。这些积极结果为后续进一步开展临床试验提供了重要的铺垫和关键的验证。目前，该产品治疗PD的1期临床试验正在进行中。此外，部分药企还积极探索PD疾病修饰疗法。其中京新药业的JX2105是一款1类新药化药，其针对PD患者早期症状进行疾病修饰，延缓疾病进程。目前正处于1期临床研究，旨在评价JX2105在中国健康受试者中安全性、 耐受性与药代动力学，未来计划探索其对PD患者的治疗效果及对疾病进程的影响。总结整体来看，PD治疗正处于快速发展阶段，从对疾病的深入认识，到药物市场的不断探索，再到新药的获批上市以及众多在研药物的积极推进，都为攻克这一疾病带来了希望。期待这些在研新药能够顺利完成临床研究，早日上市，为广大PD患者带来更有效的治疗手段，改善他们的生活质量，甚至实现对疾病的有效控制和治愈。参考资料：     1.《破局帕金森病治疗！10多款新药正在中国开展临床研究，来自复星医药、恒瑞医药、渤健等》.医药观澜.2025年04月11日2.《美国FDA都批准哪些治疗帕金森病病药物？》.帕金森病友会.2025年02月13日      3.《沙芬酰胺治疗帕金森病的研究进展》.桐晖药业tosunpharm .2023年12月14日     作者简介：@忆，医院药师，关注国内外新药研发动态，期望在不断的输入和输出中提升自己，和医药自媒体共同成长。END【企业推荐】领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

DRUGAI今天为大家介绍的是来自德国慕尼黑大学Christian L. Müller率领的团队发表的一篇论文。抗生素耐药性正在全球范围内日益严重，这使得常见抗生素的效力不断下降。通过实验方法测试新化学化合物的抗菌活性不仅耗时，而且成本高昂。尽管以化合物为中心的深度学习模型有望加速这一筛选过程，但现有方法通常需要大量专门的训练数据。本研究提出了一种轻量级计算策略用于抗菌素发现，该策略基于MolE（Molecular representation through redundancy reduced Embedding）。MolE是一种自我学习的深度学习框架，它能够利用未标记的化学结构数据自动学习分子的通用特征表示。作者将MolE的表示学习能力与已有的实验验证数据相结合，开发出一个通用预测模型，可以评估化合物的抗菌潜力。作者的模型成功识别了近期发现的生长抑制化合物，这些化合物在结构上与现有抗生素有明显区别。更重要的是，通过这一方法，作者发现并实验证实了三种原本用于人类治疗的药物可以有效抑制金黄色葡萄球菌的生长。这一研究框架为加速抗生素发现提供了一种可行且经济高效的策略，有望帮助解决日益严峻的抗生素耐药性挑战。面对日益严重的抗生素耐药性问题，开发新型抗生素已成为当务之急。传统上，科研人员通过筛选大型化学库来寻找潜在的抗生素候选物，但这种方法成功率仅有1-3%，且耗费大量人力物力。更令人担忧的是，现有化学库中分子多样性有限，难以验证新发现或新合成的化学物质。在这一背景下，研究团队开发了一种创新的深度学习辅助策略，可以大幅提高筛选效率。这一方法采用两阶段深度学习架构（如图1所示）：图 1第一阶段使用名为MolE的自监督学习框架（分子冗余减少嵌入表示法）进行分子特征提取。MolE能够从PubChem数据库中大量未标记的化学结构中学习通用的分子表示。第二阶段利用MolE学到的分子表示，结合公开可获取的FDA批准药物对多种细菌的抑制效果数据，计算出一系列抗菌潜力（AP）评分，用于化合物筛选优先级排序。与以往需要大量特定任务训练数据的方法不同，MolE采用图同构网络（GINs）进行表示学习，并创新性地将Barlow-Twins非对比学习框架应用到分子领域。这使得该方法能够在多种分子性质预测任务上取得竞争性能。研究证明，MolE计算的抗菌潜力评分能够准确反映不同结构化合物（如Halicin和Abaucin）的广谱和窄谱抗菌活性。在一个包含2000多种化合物的库中，研究团队成功识别出约200种具有高抗菌潜力评分的化合物。更令人鼓舞的是，团队从预测的高抗菌潜力但无已知抗菌活性的分子中，优先选择了六种进行实验验证，结果证实其中三种对人类病原体金黄色葡萄球菌具有显著抑制作用，成功率远高于行业平均水平。这一研究为微生物学家提供了一种通用且经济高效的方法，用于优先筛选和发现具有抗生素特性的新分子，有望加速新型抗生素的开发进程，应对全球抗生素耐药性危机。MolE：一种智能分子表示学习方法开发新型抗生素的关键前提是能够高效、通用地表示分子结构。研究团队开发的MolE（分子冗余减少嵌入表示法）框架正是为此而设计。这一创新方法采用自我学习机制，无需人工标注数据，就能自动理解分子的结构特征。MolE的工作原理类似于人类学习识别物体：通过反复观察不同角度的同一物体来理解其本质特征。具体来说，系统首先将分子的文本表示（SMILES）转换为图结构，其中原子作为节点，化学键作为边。然后，系统通过“遮盖”分子结构的部分内容，创建同一分子的两种变体，并学习识别它们代表相同分子的能力。这一过程使MolE能够专注于分子的本质特征，而非表面细节。图 2研究表明，MolE能够智能地识别分子的关键结构特征。如图2所示，具有相似功能基团或拓扑结构的分子在MolE的表示空间中被放置在一起。例如，含有萘基团连接长碳链的化合物、含有吡啶环的化合物、含有醚键的苯环化合物，以及含氮杂环化合物等都被分别聚类。特别值得注意的是，MolE甚至能够识别短氨基酸链的相似性，这些肽类分子在表示空间中形成了独特的聚类。与传统的分子指纹表示法（ECFP4）相比，MolE能够捕捉更多化学上有意义的特征。以雷克托胺（Ractopamine）为例，MolE识别出的最相似分子都共享两个酚基团和一个胺基团，而ECFP4只能识别一个酚环和一个甲基。这表明MolE能够更全面地理解分子的化学结构。在分子性质预测方面，MolE结合机器学习算法（如XGBoost）在多项任务中表现出色。在六项分类任务中，MolE在四项任务上取得最佳结果，平均性能提升3%。特别是在临床毒性预测（ClinTox）基准测试中，MolE达到了92.85%的准确率，甚至超过了一些需要数百万训练样本的大型模型。最令人印象深刻的是，MolE只需约10万个未标记分子结构就能学习到有意义的表示，计算资源需求远低于其他需要数百万样本的方法。这种高效性使MolE特别适合那些标记数据稀缺的任务，为抗生素发现提供了一种经济实用的计算工具。MOIE精准预测化合物抗菌活性图 3在MolE框架的第二阶段，研究团队将其强大的分子表示能力应用于抗菌药物筛选领域。如图3所示，他们利用一个包含1197种市售药物对40种人类肠道细菌影响的公开数据集，训练了名为MolE-XGBoost的预测模型。这一模型能够为任何化合物生成一个“抗菌活性指纹”——预测该化合物对40种不同细菌的抑制概率。这种预测能力有两个关键应用：一是判断化合物是否能抑制特定细菌的生长；二是评估化合物的抗菌谱范围——即它能抑制多少种不同的细菌。所谓“广谱”抗生素能够对抗多种细菌，而“窄谱”抗生素则只针对特定类型的细菌有效。与现有方法相比，MolE-XGBoost展现出明显优势。在精确度和召回率（两个衡量预测准确性的重要指标）方面，它大幅超越了传统的ECFP4指纹方法和其他使用化学描述符的模型。一个典型例子是对人类靶向药物Diacerein（洛芬待因）的预测——MolE-XGBoost正确识别了该药物在实验中显示的33种抑制效果中的25种，而基于ECFP4的模型完全未能发现其任何抗菌活性。更令人印象深刻的是，MolE-XGBoost能够“重新发现”近期突破性研究中发现的新型抗生素。它准确预测了Halicin（一种由人工智能发现的广谱抗生素）对大肠杆菌和艰难梭菌的抑制作用。对于Abaucin（一种窄谱抗菌药物），模型也正确识别了其高度特异性的活性模式。在对24种已知具有广谱抗菌活性的化合物的测试中，MolE-XGBoost展现出最高的预测准确率。而传统的ECFP4模型未能识别大多数人类靶向药物的抗菌活性，基于化学描述符的模型则倾向于过度预测，导致大量假阳性结果。特别值得一提的是，MolE-XGBoost成功识别了5种具有广谱活性的化合物，这些化合物是ECFP4模型完全忽略的。这些结果表明，MolE-XGBoost不仅能准确预测已知抗菌药物的活性，还能发现那些原本被开发用于其他治疗目的但具有潜在抗菌特性的药物。这种能力对于药物重新定位和新型抗生素发现具有重要意义，为应对日益严重的抗生素耐药性危机提供了新的希望。MOIE预测化学库中的抗菌潜力研究团队使用MolE-XGBoost模型预测了一个包含2,320种FDA批准药物、食品同源产品和人体内源代谢物的正交化学库中的抗菌潜力评分。他们设计了四种抗菌潜力(AP)评分变体来对个别化合物进行排序：(i)预测被抑制的菌株总数K；(ii)所有40个菌株估计概率的log2几何平均值G；(iii)所有22个革兰氏阳性菌株概率的log2几何平均值G+；(iv)所有18个革兰氏阴性菌株概率的log2几何平均值G-。图 4如图4a所示，在MolE基础的UMAP嵌入中，2320种化合物中有235种被预测为广谱抑制剂化合物。在这些化合物中，158种是非抗生素。文献回顾显示，这158种化合物中有53种先前已被报道抑制各种细菌物种的生长，如天然产物鞣花酸和紫杉酮，以及人类靶向药物氟尿嘧啶。这33%的命中率大大改善了大规模化学筛选常见的1-3%的命中率。研究团队进一步评估了所提出的AP评分的有效性，测试了它们对化学库中93种已知抗生素的排序能力。图4c显示了所有化合物的一般AP评分G与预测抑制菌株数量K的分布。观察到强大的排序能力，在大AP评分处抗生素化合物富集。此外，93种抗生素中有77种被预测抑制10种或更多菌株，证实两种评分方案对未见过的抗生素化合物都有很好的泛化能力。最后，研究团队通过同时对先前预测为广谱的158种非抗生素化合物进行排序，评估了针对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株的精细AP评分的区分潜力。与当前关于革兰氏阳性细菌对化学应激源敏感性的知识一致，大多数化合物对革兰氏阳性菌株的AP评分高于对革兰氏阴性菌株的评分。然而，观察到核苷酸类似物，如尿苷和尿苷衍生物，被预测对革兰氏阴性菌株更活跃，证实了最近的证据，即尿苷分子是氨基糖苷类抗生素对抗大肠杆菌的有力辅助剂。AI预测与实验验证为了验证MolE-XGBoost模型预测的可靠性，研究团队进一步探索了其抗菌潜力评分与实际实验数据之间的关系。他们通过广泛文献调研，收集了158种被预测具有广谱抗菌活性的非抗生素化合物的实验数据。在这些研究中，科学家们使用“最小抑菌浓度”(MIC)来衡量化合物的抗菌效力——这一指标表示能够抑制细菌生长所需的最低药物浓度，数值越低意味着抗菌效力越强。研究团队发现，31种化合物在实验中显示出较强的抗菌活性，其MIC值不超过128微克/毫升。图 5分析结果令人信服：如图5a所示，MolE-XGBoost预测的抗菌潜力评分与实验测定的最小抑菌浓度之间存在显著的负相关关系（相关系数为-0.5）。这意味着模型给予高评分的化合物，在实验中确实表现出更强的抗菌能力（需要更低的浓度就能抑制细菌生长）。这一关系对革兰氏阳性细菌（蓝色标记）和革兰氏阴性细菌（黄色标记）均成立。图5b进一步展示了抗菌效力最强和最弱的几种化合物，以及它们能抑制的细菌种类。值得注意的是，这些实验数据中包含了一些模型训练时从未见过的细菌种类，如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和克雷伯菌等。模型对这些“陌生”细菌的准确预测，证明了其良好的泛化能力——能够应用于新的化合物和细菌组合。研究团队还发现，针对特定类型细菌的抗菌潜力评分（G+和G-）与相应细菌类型的最小抑菌浓度也存在类似的相关性。这进一步证实了评分系统的准确性和实用性。对比之下，当使用传统的ECFP4分子表示方法时，预测评分与实际抗菌效力之间没有显著关联。此外，ECFP4方法识别的高评分化合物中，能在实验中证实有效（MIC ≤128μg/mL）的数量也明显少于MolE-XGBoost方法。化合物生成验证研究团队在MolE-XGBoost AP评分的指导下，从发现库中选择了六种化合物进行实验验证：Cetrorelix、Ebastine、Elvitegravir、Opicapone、Thymidine和Visomitin。选择这些化合物的标准是：(i)预测为广谱(K≥10)；(ii)AP评分G+ > −10和G− > −10；(iii)覆盖各种功能和化学结构；(iv)商业可获得。重要的是，所选化合物在结构上都与训练集中的抗生素不同(Tanimoto相似性≤0.3)。除Visomitin外，这些化合物此前未被报道抑制细菌或真菌菌株的生长。图 6如图6所示，六种测试化合物中有三种被证实对革兰氏阳性病原体金黄色葡萄球菌的生长有可测量的影响。最强的效果观察到的是Elvitegravir，它在8μg/mL的浓度下抑制了金黄色葡萄球菌的生长。此外，Opicapone在128μg/mL的浓度下显著限制了金黄色葡萄球菌的生长，最大光密度为0.38±0.01。在较低的16μg/mL浓度下，它延长了滞后期的持续时间和种群倍增时间约1小时。最后，Ebastine将金黄色葡萄球菌的滞后期延长了约2小时。值得注意的是，实验重新发现了Visomitin的广谱活性，表明它可以在64μg/mL的浓度下抑制铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌的生长，从而扩大了已知对这种化合物敏感的物种列表。虽然研究团队没有观察到对Cetrorelix和Thymidine的生长抑制反应，但它们预测的抗菌潜力可以通过训练集中存在的影响细菌生长的类似分子来解释，如叠氮胸苷。这种药物是Thymidine的化学类似物，先前已被证明抑制十二种菌株(九种革兰氏阴性和三种革兰氏阳性)的生长。因此，模型预测Thymidine对革兰氏阴性菌株特别有效。讨论面对抗菌药物发现中的数据稀缺问题，MolE框架创新性地利用大量未标记分子结构进行深度学习，捕捉关键化学特征，显著提升了分子性质预测的准确性。基于MolE的预训练表示，作者的XGBoost模型能准确评估化合物的抗菌潜力，成功重新发现了如Halicin等新型抗生素，并识别了传统方法容易忽略的广谱抗菌物质。作者设计的抗菌潜力评分系统可靠地预测了化合物对不同细菌的抑制能力，在实验验证中取得了显著成果——六种测试化合物中有三种对金黄色葡萄球菌显示出明显抑制效果。这些化合物结构上与已知抗生素截然不同，证明了系统发现创新抗菌物质的能力。随着耐药性威胁不断增加，这种计算引导的药物发现方法为加速新型抗生素研发提供了高效途径。编译|于洲审稿|王梓旭参考资料Olayo-Alarcon R, Amstalden M K, Zannoni A, et al. Pre-trained molecular representations enable antimicrobial discovery[J]. Nature Communications, 2025, 16(1): 3420.