Primary Parkinson's disease

今日，MeiraGTx Holdings plc（以下简称MeiraGTx）宣布，其在研帕金森基因治疗AAV-GAD在一项小型试验中取得了积极的顶线数据，安全性和耐受性的主要终点达到，关键性疗效终点也获得具有统计学和临床意义上的改善。 根据报道，该试验的顶线数据将支持推进AAV-GAD的3期临床。目前MeiraGTx公司正在与美国、欧洲和日本的监管机构进行关于启动3期研究的讨论。 AAV-GAD AAV-GAD是一种研究性基因疗法，旨在利用AAV载体将编码谷氨酸脱羧酶（GAD）的转基因递送至丘脑底核，以增加人脑中GABA的产生。GABA是一种抑制性神经递质，能够帮助运动回路正常化，并改善帕金森病的症状，而GAD是GABA合成中的限速酶。 AAV-GAD需要通过微创手术实现给药，并使用MeiraGTx专有设备。通过手术给药，可以实现所需剂量的降低。 AAV-GAD正在进行一项随机双盲、安慰剂对照临床试验MGT-GAD-025，该研究中使用的AAV-GAD产品是在MeiraGTx公司全资工厂中通过其商业化平台工艺生产的。 该研究主要评估至少有12个月左左旋多巴治疗史，并处于关闭状态下运动障碍协会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)第三部分评分≥25分的帕金森患者接受AAV-GAD治疗的安全性和耐受性；探索性疗效终点包括MDS-UPDRS第三部分评分在关闭状态下从基线到第26周的平均变化和帕金森病问卷（PDQ-39）评分。 该研究入组患者14名，被随机分配到三个队列，分别为21×1010VG高剂量组（n=5）、7.0×1010VG低剂量组（n=5），假手术对照组（n=4）。 研究数据显示： AAV-GAD安全性和耐受性良好，无与AAV-GAD治疗相关的严重不良事件 （SAE）。 在第26周时，高剂量组中MDS-UPDRS第三部分评分在关闭状态下较基线平均改善18分，具有统计学意义；对照组和低剂量组没有显著变化。 高剂量组和低剂量组的PDQ-39评分较基线有显著改善，第26周时对照组无显著变化。高剂量组PDQ-39评分较基线提高8分，低剂量组提高6分，对照组恶化0.2分无统计学意义。 PDQ-39评分的剂量反应为：高剂量组100%反应，低剂量组60%反应，对照组25%反应。 另外，MeiraGTx总裁兼首席执行官Alexandria Forbes表示：“在3项独立的多中心临床研究共58名患者中，并没有观察到与AAV-GAD 治疗相关的SAE。” 目前，MeiraGTx公司正在与美国、欧洲和日本的监管机构进行关于启动3期研究的讨论。 帕金森AAV基因治疗项目 帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，是仅次于阿尔兹海默症的第二大常见神经退行性疾病。目前，全球范围内有超过1000万人患有帕金森。 帕金森病理改变主要以黑质多巴胺神经元丢失以及α-突触核蛋白聚集体为主，目前常见药物为左旋多巴，左旋多巴虽然能够通过补充脑内的多巴胺水平来帮助患者缓解运动障碍等症状，但无法做到根治，可能随着药效波动伴有明显副作用（例如：开关现象），且并不能逆转疾病的进展。 这几年，随着AAV基因治疗展现出的蛋白质代替疗法的潜力，也出现了不少帕金森AAV基因治疗项目，比较常见的靶基因有：多巴胺合成的关键酶芳香酸脱羧酶(AADC)、神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、肌肉来源的营养因子Neurturin(NRTN)、谷氨酸脱羧酶（GAD）等。 除了MeiraGTx的AAV-GAD，进展比较快的还有拜耳(Bayer)/AskBio的AB-1005。AB-1005于2024年7月获得美国FDA授予用于治疗中度帕金森病的快速通道资格。 AB-1005是一种AAV-GDNF，今年早些时候发布了早期临床数据，数据显示：11名患者达到了主要安全性终点，耐受性良好，没有严重不良事件发生。AB-1005能够输送至大脑的壳核区域。 国内也有不少公司正在进行帕金森AAV基因治疗的开发，包括天泽云泰和恒瑞医药，两家公司的候选药物都已经获得NMPA的临床批件。 天泽云泰的VGN-R09b（AAV-AADC），已经获得NMPA和美国FDA的临床批准，目前正在进行针对原发性帕金森病的临床研究。不过该候选药物开发的对象并非老年人，而是针对AADC缺乏的儿童。此外，VGN-R09b针对芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADCD）的注册临床研究还获得了NMPA的批准。 恒瑞医药子公司上海瑞宏迪医药的RGL-193，是一款AAV双基因药物，靶基因尚不明，根据公司公告RGL-193可以提高左旋多巴的转化效率，同时还起到保护和修复受损多巴胺能神经元的作用，具有潜在的延缓病情进展、减少口服抗帕金森病药量的效果。RGL-193已经获得NMPA的临床批件，用于治疗帕金森。 延伸阅读：美国总统要是得了帕金森，该怎么用新药治 参考资料： 1.https://investors.meiragtx.com/news-releases/news-release-details/meiragtx-announces-positive-data-randomized-sham-controlled

行业动态速览 热点聚焦 01 广州首例成人重型地贫患者基因治疗成功 广州市第一人民医院血液内科2024年启动了β珠蛋白生成障碍性贫血（以下简称“β地贫”）的基因治疗临床研究，为广州市首位成人重型β地贫患者进行了基因治疗，嘉嘉从此摆脱输血依赖。目前，基因治疗在国际上也逐渐成为“一次治疗永久性治愈”的β地贫的新疗法。 推荐阅读： 广州首例成人重型地贫患者基因治疗成功 02 凌意生物AAV基因药物LY-M003获FDA孤儿药及儿科罕见病资格认定 2024年8月7日，凌意（杭州）生物科技有限公司（以下简称“凌意生物”）宣布，其自主研发的基因治疗药物LY-M003注射液获美国FDA孤儿药（Orphan-drug designation, ODD）资格认定，用于治疗肝豆状核变性（Wilson’s disease，WD）。 推荐阅读：凌意生物AAV基因药物LY-M003获FDA孤儿药及儿科罕见病资格认定 03 DMD疗法显著改善疾病指标，将与FDA讨论加速批准途径 近日，Avidity Biosciences宣布，在研抗体偶联寡核苷酸疗法delpacibart zotadirsen（del-zota），在适合接受外显子44跳跃疗法治疗的杜氏肌营养不良症（DMD44）患者中进行的1/2期临床试验EXPLORE44中获得积极数据。Del-zota显著提高患者抗肌萎缩蛋白的生产，最高达到了正常水平的54%。此外，del-zota使肌酸激酶水平下降至接近正常水平，与基线相比减少超过80%。Avidity公司表示，将与美国FDA展开讨论，寻求加速批准这一疗法的最佳途径。 推荐阅读：DMD疗法显著改善疾病指标，将与FDA讨论加速批准途径 04 瑞金医院成功完成针对帕金森病AAV基因药物临床研究的上海首例受试者给药 由上海交通大学医学院附属瑞金医院（以下简称“瑞金医院”）发起的一项“BBM-P002注射液立体定向双侧壳核治疗中晚期原发性帕金森病的安全性、耐受性和有效性的研究”，近期顺利完成上海首例受试者给药。 推荐阅读：瑞金医院成功完成针对帕金森病AAV基因药物临床研究的上海首例受试者给药 创新突破 01 Nature子刊：阿尔茨海默病新发现，不止神经元，胶质细胞也产生Aβ毒蛋白并促进斑块形成 2024年8月5日，马克斯·普朗克多学科科学研究所的研究人员在 Nature 子刊 Nature Neuroscience 上发表了题为：Oligodendrocytes produce amyloid-β and contribute to plaque formation alongside neurons in Alzheimer’s disease model mice 的研究论文。 这项研究表明，除了神经元，大脑中的一种特殊神经胶质细胞——少突胶质细胞，也会产生β-淀粉样蛋白（Aβ）并于神经元一起促进斑块形成，这一发现可能会为未来的阿尔茨海默病治疗开辟新途径。 推荐阅读： Nature子刊：阿尔茨海默病新发现，不止神经元，胶质细胞也产生Aβ毒蛋白并促进斑块形成 02 Nature：肝脏“免疫变阻器”，抑制慢性乙肝病毒感染中的CD8+T细胞免疫 近日，德国慕尼黑工业大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：A liver immune rheostat regulates CD8 T cell immunity in chronic HBV infection 的研究论文。 该研究证明了肝窦内皮细胞作为肝脏“免疫变阻器”，使HBV病毒特异性CD8+T细胞难以被激活，并导致其效应功能丧失，而通过靶向抑制性的腺苷酸环化酶-cAMP-PKA信号轴来调节肝脏“免疫变阻器”功能，有望提高旨在重建慢性HBV感染中HBV特异性CD8+T细胞反应的治疗方法的效果。 推荐阅读：Nature：肝脏“免疫变阻器”，抑制慢性乙肝病毒感染中的CD8+T细胞免疫 03 Mol Cancer | 西南医科大学姜鲜/章卓合作揭示miRNA在肝细胞癌中高表达的调节通路 2024年8月6日，西南医科大学姜鲜及章卓共同通讯在 Molecular Cancer（IF=28） 在线发表题为 “Circular RNA ACVR2A promotes the progression of hepatocellular carcinoma through mir-511-5p targeting PI3K-Akt signaling pathway” 的研究论文。该研究发现circACVR2A可以直接与miR511-5p相互作用，作为miRNA海绵调节PI3K-Akt信号通路中相关蛋白的表达。 推荐阅读：Mol Cancer | 西南医科大学姜鲜/章卓合作揭示miRNA在肝细胞癌中高表达的调节通路 04 CDD | 上海交通大学韦芳/许迅等团队合作发现糖尿病视网膜病的潜在治疗新靶点 2024年7月30日，上海交通大学韦芳、许迅及Li Huiming共同通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为”TIN2 modulates FOXO1 mitochondrial shuttling to enhance oxidative stress-induced apoptosis in retinal pigment epithelium under hyperglycemia“的研究论文，该研究在体内和体外实验中，观察到氧化应激诱导的RPE细胞凋亡显著增加，同时端粒蛋白TIN2的表达也较高。深入研究证实高糖诱导的线粒体定位的TIN2的升高损害线粒体活性，削弱内在的抗氧化防御，从而导致线粒体依赖的凋亡途径的激活。 推荐阅读：CDD | 上海交通大学韦芳/许迅等团队合作发现糖尿病视网膜病的潜在治疗新靶点 资本速递 01 正序生物完成超亿元A+轮融资，开发新型基因编辑疗法 近日，正序生物宣布完成超亿元人民币的A+轮融资。本轮融资由上海国投孚腾资本领投，联新资本、博裕资本、礼来亚洲基金、万物资本、红杉中国等现有股东跟投。根据正序生物新闻稿，本轮融资将进一步加速CS-101临床研究和商业化推进，并支持体内治疗管线的临床转化，推动全球化布局和基因编辑产品早日上市。 推荐阅读：正序生物完成超亿元A+轮融资，开发新型基因编辑疗法 02 近20亿美元！罗氏布局阿尔兹海默病基因疗法 8月6日，专注于基因治疗药物公司Sangamo Therapeutics, Inc.(纳斯达克股票代码:SGMO)宣布，公司已经与罗氏集团旗下公司基因泰克达成许可协议，开发静脉注射基因组药物来治疗包括阿尔兹海默病的神经退行性疾病。 推荐阅读：近20亿美元！罗氏布局阿尔兹海默病基因疗法 03 19.5亿美元！罗氏与Sangamo合作开发基因组学药物 8月6日，Sangamo Therapeutics宣布已与罗氏旗下公司基因泰克达成许可协议，合作开发静脉注射基因组学药物以治疗某些神经退行性疾病。 推荐阅读：19.5亿美元！罗氏与Sangamo合作开发基因组学药物 参考资料： https://mp.weixin.qq.com/s/UGha80WGgkLmlVRWAtTj1A https://mp.weixin.qq.com/s/VV5ClKQR2LCax7N7GKsBCQ https://mp.weixin.qq.com/s/KfBGg2qJArysD-xaFRwK7Q https://mp.weixin.qq.com/s/QwUr0BnZEg7a544GCnBLBQ https://mp.weixin.qq.com/s/tsnhtLXwn8OAWYRBpsqdtw https://mp.weixin.qq.com/s/43yp-CkViucSU0uqa0L6CQ https://mp.weixin.qq.com/s/I4SJdbNHgqPsoiTddtPHaQ https://mp.weixin.qq.com/s/sEYkbIzwbZr4huRsosGQIQ https://mp.weixin.qq.com/s/eVXpNzsYz9q1cSQRY8_0Ng https://mp.weixin.qq.com/s/UQIoC-foQdfXnK_eEh8HPA https://mp.weixin.qq.com/s/1i67X-PxBVX6mX4ks11t5w 关于派真生物

行业动态速览 热点聚焦 01 信念医药AAV基因药物BBM-H901的新药上市申请被国家药品监督管理局纳入优先审评审批程序 2024年8月2日，信念医药集团（Belief BioMed，BBM，下称“信念医药”）宣布：国家药品监督管理局（NMPA）已将BBM-H901注射液用于治疗血友病B成年患者的新药上市申请（NDA）纳入优先审评审批程序。 推荐阅读：信念医药AAV基因药物BBM-H901的新药上市申请被国家药品监督管理局纳入优先审评审批程序 02 朗信生物AAV基因药物LX102临床II期完成入组 近日，朗信生物（Innostellar Biotherapeutics Co.,Ltd）宣布，旗下朗信启昇（苏州）生物制药有限公司研发的LX102注射液顺利完成II期临床试验全部患者入组。这一里程碑标志着国内首个新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）基因治疗多中心、随机对照研究的成功推进。 推荐阅读：朗信生物AAV基因药物LX102临床II期完成入组 03 天泽云泰帕金森病AAV基因治疗药物在美获批临床 近日，上海天泽云泰生物医药有限公司（简称：天泽云泰）自主研发的VGN-R09b获得美国FDA的新药临床试验（IND）默示许可，适应症为原发性帕金森病（PD）和芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADCD）。VGN-R09b是一款采用AAV递送双基因策略的基因疗法。公司新闻稿称，VGN-R09b的I/II期注册临床试验本月初在复旦大学附属华山医院启动。 推荐阅读：天泽云泰帕金森病AAV基因治疗药物在美获批临床 04 BioNTech mRNA肿瘤疫苗积极结果公布，显著改善晚期黑色素瘤患者总缓解率！ 近日，BioNTech公布其进行中的mRNA癌症疫苗BNT111的2期临床试验积极顶线数据。分析显示，试验达成主要终点，BNT111与再生元（Regeneron）PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab）联合疗法能够显著改善无法切除的晚期黑色素瘤患者的总缓解率（ORR）。公司预定继续进行试验，以进一步评估尚未成熟的次要终点。 推荐阅读：BioNTech mRNA肿瘤疫苗积极结果公布，显著改善晚期黑色素瘤患者总缓解率！ 创新突破 01 Cell子刊：李大力团队开发基于IscB的微型基因编辑器，率先实现体内高效基因编辑 2024年8月2日，华东师范大学李大力团队与邦耀生物团队合作，在 Cell 子刊 Molecular Cell 上发表了题为：Engineering IscB to develop highly efficient miniature editing tools in mammalian cells and embryos 的研究论文。 该研究开发了基于IscB的高活性微型基因编辑工具——eIscB-D，在此基础上开发出高活性微型碱基编辑器——eiABE和eiCBE，率先实现了IscB系统在哺乳动物体内的高效基因编辑。 推荐阅读：Cell子刊：李大力团队开发基于IscB的微型基因编辑器，率先实现体内高效基因编辑 02 Mol Cancer丨2篇！山东大学杨其峰等团队合作发现编码环状DNA在乳腺癌化学耐药性和转移中的作用机理 近日，山东大学杨其峰及中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏共同通讯在Molecular Cancer 在线发表题为“CircTRIM1 encodes TRIM1-269aa to promote chemoresistance and metastasis of TNBC via enhancing CaM-dependent MARCKS translocation and PI3K/AKT/mTOR activation”的研究论文。该研究通过交叉转录组和翻译组RNA测序数据，确定了一个潜在的编码环状RNA，circTRIM1，它在阿霉素耐药的TNBC细胞中上调，并且它的表达与TNBC患者的临床病理特征和不良预后相关。 推荐阅读：Mol Cancer丨2篇！山东大学杨其峰等团队合作发现编码环状DNA在乳腺癌化学耐药性和转移中的作用机理 03 Nature子刊：魏文胜团队开发不依赖脱氨酶的嘧啶碱基编辑器——TBE 2024年7月30日，北京大学魏文胜团队在 Nature Communications 期刊发表题为：Programmable DNA pyrimidine base editing via engineered uracil-DNA glycosylase 的研究论文。 该研究开发了一种不依赖脱氨酶的DNA碱基编辑器——TBE（Thymine base editor），与现有的其他胸腺嘧啶编辑工具相比，TBE表现出更高的编辑效率、更小的细胞毒性和更低的脱靶现象。 推荐阅读：Nature子刊：魏文胜团队开发不依赖脱氨酶的嘧啶碱基编辑器——TBE 04 全球首款食管鳞癌mRNA肿瘤治疗性疫苗启动临床研究 近日，由北京大学肿瘤医院（以下称“北大肿瘤医院”）作为牵头发起单位，国内多家临床医院参与，北大肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师鲁智豪教授作为主要研究者，北京臻知医学科技有限责任公司（以下称“臻知医学”）作为合作方，免疫细胞治疗北京市工程研究中心（以下称“工程研究中心“）作为支持方的“一项开放、多中心、评估- mRNA肿瘤治疗性疫苗（IPM514）治疗食管鳞状细胞癌的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的临床研究”项目（项目代码“IPM514-001“）启动会正式召开。这标志由臻知医学自主开发的mRNA肿瘤治疗性疫苗IPM514正式进入临床研究阶段。 推荐阅读：全球首款食管鳞癌mRNA肿瘤治疗性疫苗启动临床研究 资本速递 01 热烈祝贺神济昌华完成近亿元Pre-A轮融资 近日，神济昌华（北京）生物科技有限公司成功完成了近亿元Pre-A轮融资，本轮融资由中关村资本领投，中博聚力、传化资本和三美投资跟投。本轮所融资金将主要用于神济昌华首个管线SNUG01的IND申报及其他管线产品的推进等。作为神济昌华的战略合作伙伴，派真生物对于此次成功融资表示热烈祝贺。 推荐阅读：热烈祝贺神济昌华完成近亿元Pre-A轮融资 02 另辟蹊径？澳洲政府拨款180万澳元开发预防尿路感染的mRNA疫苗 2024年7月29日，悉尼科技大学（UTS）宣布将联合澳大利亚国家科学机构、联邦科学与工业研究组织（CSIRO）和新南威尔士大学（UNSW），共同开发用于尿路感染的mRNA疫苗。据悉，该项目已获得联邦政府医学研究未来基金（MRFF）180万澳元（约合900万人民币）的资金赞助。 推荐阅读：另辟蹊径？澳洲政府拨款180万澳元开发预防尿路感染的mRNA疫苗 03 华人教授联合创立！9000万美元A轮融资，开发RNA编辑疗法 7月31日，马萨诸塞州剑桥，AIRNA是一家开创RNA编辑疗法以恢复罕见病和常见病患者健康的生物技术公司，宣布成功完成了一轮超额认购的6000万美元融资，使A轮融资总额达到9000万美元，包括去年9月份3000万美元首轮融资。（新锐！RNA编辑疗法公司AIRNA完成3000万美元首轮融资，ARCH Venture领投） 推荐阅读：华人教授联合创立！9000万美元A轮融资，开发RNA编辑疗法 参考资料： https://mp.weixin.qq.com/s/Q_Iv30pFBHtowzMWf4pzkw https://mp.weixin.qq.com/s/YAL8vjMrxn-vZ99yccHD7w https://mp.weixin.qq.com/s/Dd3aBHqo7IXOH4YIjAoMBg https://mp.weixin.qq.com/s/cZZLOfhkHK0vyFk1mHCccw https://mp.weixin.qq.com/s/dYky_8ogtfMw-tauAGmVrw https://mp.weixin.qq.com/s/gT5nlJUmrpBUUYziVJTExA https://mp.weixin.qq.com/s/szRYUgf5j9KJyoKHKbhlLQ https://mp.weixin.qq.com/s/Uli0Qxdc07l7ytD7TPt0tw https://mp.weixin.qq.com/s/BBwWog8bLGFLUNFbSh8_sw https://mp.weixin.qq.com/s/quKV6Jwy6X_DfTOqolHbjA https://mp.weixin.qq.com/s/QZBkLORMF8jaBZY1t7tUQQ 关于派真生物