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点击蓝字，关注我们 编者按：国际肝胆胰协会中国分会第九届学术研讨会于2024年10月25日至27日在武汉举行，大会吸引来自美国、德国、法国俄罗斯、澳大利亚等20余个国家的50余位国际知名专家学者，以及21位两院院士、700余位国内肝胆胰领域专家学者参会。会上，天津医科大学肿瘤医院宋天强教授带来了题为“肝癌围手术期治疗进展及天津经验”的精彩报告，并在接受《肿瘤瞭望》和《国际肝病》的联合采访中，分享了更多肝癌围术期治疗的研究进展和实践经验。 01 问：您在本届论坛上以“肝癌围手术期治疗进展及天津经验”为题进行报告，能否为广大读者分享一下此次报告的核心要点？ 宋天强教授：在本届大会上，我主要介绍了肝围手术期治疗的一些研究进展。众所周知，肝癌目前首选的根治治疗手段仍然是手术切除。然而，手术切除后的高复发率是制约肝癌远期疗效的重要瓶颈。 在术后辅助治疗方面，肝癌领域已经进行了大量的探索。从以往的介入治疗，到后续的索拉非尼靶向治疗，再到我们最新的靶免联合治疗，都做了很多的尝试。但遗憾的是，到目前为止，很多大型的随机对照试验（RCT）仍未取得阳性结果，还没有达到理想的结局。不过，大量研究仍在进行当中，我们也非常期待未来的研究报道。 另外，术前新辅助治疗是肝癌围术期治疗的一个重要补充。人们希望通过术前新辅助治疗，将治疗时机前移，从而实现肿瘤降期或者降低术后复发风险。然而，新辅助治疗的探索之路更为艰辛，因为这个领域的研究历史相对较短。但随着靶免联合治疗时代的到来，特别是免疫治疗的兴起，为新辅助治疗方案的选择提供了更多的可行性。我们中心也在这方面进行了不少探索，包括新辅助治疗人群的选择、新辅助治疗方案的制定等。 在今天的演讲中，我分享了我们中心的一些初步研究结果。这些结果提示我们，今后可能实现针对特定的人群选择特定的治疗方案，即个体化的治疗策略。实际上，这可能是最切实可行的做法，因为没有一个治疗策略或单一的治疗方法能够适用于所有人群。因此，个体化治疗可能是我们今后重要的发展方向。 02 问：随着IMbrave050研究最终未能达到RFS主要终点阳性结果，肝癌围手术期治疗似乎有回到原点的趋势，目前正在进行的关键临床研究中，有哪些可能再度实现突破？ 宋天强教授：肝癌辅助治疗领域，尽管IMbrave050研究的最终的无复发生存（RFS）结果为阴性，但这并不意味着该方案或策略本身是失败。个人认为，该研究的主要问题可能在于选择的研究对象不够精确。该研究纳入了一部分并非极高复发风险的患者，这可能混淆或掩盖了治疗组的真实效力，导致未能获得阳性结果。 对于靶免治疗的术后辅助治疗，我们应更精确地选择那些极高复发风险的人群。同时，针对治疗应答相关的生物学标志物的探索也可能帮助我们确定合适的目标人群。例如，术前甲胎蛋白（AFP）极高水平（>1000 ng/mL）、多发肿瘤或合并血管癌栓等情况，可能预示着极高的复发风险。未来，结合生物学标志物检测，特别是当前热门的微小残留病灶（MRD）的检测，我们可以更准确地锁定目标人群，并适时给予靶免治疗或其他辅助治疗策略，以期获得理想结果。 目前，术后辅助治疗领域仍有众多研究正在开展中。例如，特瑞普利单抗、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（“双艾”组合）以及局部治疗联合系统治疗等策略，都在进行术后辅助治疗的临床研究。我们对这些后续结果充满期待，因为一个研究的阴性结果并不意味着我们应否定整个术后辅助治疗策略。相反，个人认为我们正处于一个“螺旋式上升”的过程中，每一次看似回到原点，其实都是在为下一步的爬升做足充分准备。 03 问：您如何看待TACE、HAIC等介入治疗手段在围手术期治疗中的应用？它们在术前和术后使用各有哪些优缺点？ 宋天强教授：TACE和HAIC是介入治疗的两种重要方法，它们各有利弊且互为补充，不能够说一种治疗完全优于另一种治疗。TACE治疗主要通过栓塞肿瘤的供血动脉，阻断肿瘤的血供，导致肿瘤缺血、缺氧，达到抑制肿瘤生长、促使肿瘤细胞坏死、凋亡的目的。从肝癌的生物学特性来看，TACE通常作为介入治疗的首选。然而，在围术期治疗中，TACE可能会带来一些问题，如手术部位的粘连，手术难度的增加，并可能导致患者发热、疼痛等并发症。 相比之下，HAIC更适合于肝内病灶不明显、合并门脉癌栓、肿瘤巨大、需要缩小降期以提高手术切除率的情况。HAIC很少造成术区肿瘤粘连，也不会增加手术困难。因此，在围术期新辅助治疗中，HAIC可能更为理想。同时，在术后辅助治疗中，HAIC从理论上也比TACE更合理，因为根治性切除手术后，无法进行有针对性的栓塞和化疗，而局部药物灌注可以杀死影像学不可见的亚临床病灶。 因此，对于可切除手术的围术期治疗，HAIC可能比TACE更合理。然而，对于中晚期不可切除或有转化需求的患者，HAIC、TACE的联合可能更加合理。 04 问：未来在肝癌围手术期治疗的探索方面，您认为怎样的新方案或新策略最可能实现突破？既往的探索能够为后续研究提供怎样的经验或教训？ 宋天强教授：目前肝癌围术期治疗的主要方案包括局部治疗、系统治疗以及局部联合系统治疗。明确以上不同方案的适用人群，是我们未来探索的重点。目前看来，可能部分患者仅需单一的免疫治疗即足够，而部分患者则需联合靶向治疗。对于靶免治疗均无效的患者，可能需选择局部治疗。此外，不同肿瘤类型对治疗的应答也各不相同，如某些肿瘤类型对TACE治疗效果显著，而另一些则对HAIC治疗效果更佳。因此，未来的探索方向在于对患者人群进行分层，并根据分层结果采用特定、有针对性的治疗方案。应该说，我们不能期望一套方案或策略适用于所有的患者。 宋天强 教授 天津医科大学肿瘤医院肝癌防治研究中心 执行主任 肝胆肿瘤科 科主任 教授 主任医师 博导 国际肝胆胰协会（IHPBA）Research Committee 委员 中华医学会肿瘤学分会 常委 中国医疗保健国际交流促进会肝胆肿瘤专委会 副主任委员 中国研究型医院消化外科专业委员会 副主任委员 欧美同学会医师分会肝胆专业委员会 副主任委员 白求恩公益基金会肝胆专委会 副主任委员 中国抗癌协会肝癌专业委员会 常委 国际肝胆胰协会中国分会胆道专委会 常委 国际肝胆胰协会中国分会MDT专委会 常委 国际肝胆胰协会中国分会ERAS专委会 常委 中国肝癌精准治疗联盟专家委员会 常委 中国医师协会外科分会肿瘤外科分会 常委 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学专委会 常委 海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰外科专业委员会 常委 中国医师协会外科分会肝脏外科专委会 委员 天津市抗癌协会肝胆肿瘤专委会 主任委员 曾获全国卫生系统青年岗位能手，天津市卫生行业青年岗位能手，天津医科大学新世纪人才等称号。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

编者按 临床应用免疫检查点抑制剂（ICI）为局部进展期胃癌或胃食管结合部腺癌提供了新的治疗手段，获得了更高的治愈率。最近的一些临床试验明确地表明，ICI与化疗或放化疗联合，或者ICI联合抗HER2或抗血管内皮生长因子受体与化疗具有多药协同与互补作用；与单纯化疗相比，联合治疗能明显提高病理完全缓解率、主要缓解率或ypT0N0比例等，并有望改善患者预后。 在刚刚结束的2024 CACA·整合胃癌大会上，山东省立医院靖昌庆教授总结了近年来在胃癌围手术期联合应用ICI与其他治疗模式的一系列临床试验结果，深入讨论了ICI应用于胃癌新辅助和辅助治疗的现状，探讨了未来新的围手术期免疫联合治疗的可行性。 胃癌围手术期以化疗为主的“三明治”模式初行成 在2006年之前，胃癌还是以单纯手术治疗为主，患者5年生存率仅为23%[1]。为了进一步提高胃癌患者的总体生存，研究者们在围手术期治疗方面做了诸多探索（图1）。 图1. 改变胃癌围手术期临床实践的主要试验的时间轴 2006年，英国的MAGIC研究［2］结果显示，ECF方案（表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶）术前化疗较单纯手术可明显降低肿瘤大小和分期，提高患者的5年OS率（36%）和PFS率，为术前新辅助化疗在欧洲胃癌患者中广泛使用提供了强有力的证据。 随后，2017年发布于ASCO年会的德国的FLOT4研究［3］证实术前FLOT方案（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）方案优于ECF方案，5年OS率为45%，因此欧洲将围手术期化疗的推荐方案改为FLOT方案。 术前新辅助治疗的研究随后也在亚洲开展，包括PRODIGY研究［4］、RESOVLE研究［5］和JCOG0501研究［6］。中国的RESOLVE研究结果表明，与手术+术后XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）辅助治疗相比，术前SOX方案（S-1+奥沙利铂）+手术+术后SOX方案辅助治疗可显著地改善胃癌患者的生存，5年OS率达到了60%（图2）。 图2. 患者OS 上述研究证明了胃癌围术期化疗的初步探索，取得成功，有效提高胃癌患者的5年生存率，并且在世界范围内被各大指南推荐。 当前，以术前新辅助化疗+手术+术后辅助化疗为主的“三明治”模式也逐渐进入大家视野，获得了大家的认可。但此时的“三明治”疗法最主要的就是化疗，其疗效仍不够，局部晚期胃癌的预后仍然不够理想，所以研究者们并没有停止继续探索的步伐。 胃癌围手术期免疫治疗喜忧参半 近年来，免疫治疗迅速发展，在胃癌的“兄弟肿瘤”黑色素瘤中率先实现突破。SWOG S1801研究验证了新辅助-辅助帕博利珠单抗与辅助帕博利珠单抗单药相比对可切除黑色素瘤的疗效：“三明治”组2年EFS为72%，单纯辅助治疗组为49%，“三明治”模式胜出。那么在免疫治疗时代，“三明治”模式能否同样给围术期胃癌治疗带来更多获益？ 事实上，自免疫治疗加入胃癌围手术期治疗，我们看到了很多研究热点，很多临床研究开始尝试将免疫治疗与各种疗法相结合，如免疫+化疗、免疫+靶向、双免、免疫+靶向+化疗、免疫+放化疗等，由此滋生了大量的临床研究。除了上述研究热点外，还有很多非特异免疫也加入了“肿瘤大作战”，如红色诺卡氏菌细胞壁骨架、铜绿假单胞菌注射液、胸腺法新等，促进机体免疫，配合系统用药等等。但是，不管哪种联合，目的只有一个，即通过联合作战，提高胃癌的治疗有效率。 1.术前新辅助免疫治治疗 免疫联合化疗 2023年全球MATTERHORN研究[7]的Ⅲ期期中分析结果表明，度伐利尤单抗+FLOT方案围手术期治疗可切除胃/胃食管结合部癌具有显著统计学意义的pCR的改善，对比安慰剂联合FLOT方案提升12% （19% vs. 7%；OR 3.08，P＜0.00001，图3），并且度伐利尤单抗组的分期降级率也高于安慰剂组（pT0：23% vs. 11%；pN0：52% vs. 37%），更多受试者达到T0和N0。此外，两组不良事件发生率也相似，安全性良好。总之，MATTERHORN研究使更多患者获得手术降期，但是pCR获益能否转化为生存获益，仍需继续观察。让我们继续期待未来早日看到MATTERHORN研究最终结果。 图3. 中心评估和研究者评估的pCR率 2023年在第20届美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，天津医科大学肿瘤医院梁寒教授、丁学伟教授开展的PERSIST研究[8]初步结果发布，同样为我们带来了好消息。该研究结果显示，信迪利单抗联合SOX方案（奥沙利铂+替吉奥）作为可切除局部晚期胃/胃食管交界部癌围手术期治疗的pCR率（27.9%）、MPR率（65.2%）和降期率（79.7%）令人鼓舞，且安全性可控。 但事情并不能总如人意。2024年，KEYNOTE-585研究[9]同样探索了新辅助免疫联合化疗方案，其结果于2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布，令人感慨不已。该研究结果显示帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗新辅助和辅助治疗胃癌，可以显著提升患者的pCR率（主队列：pCR率为14.2% vs. 2.8%; ITT人群：pCR率为13.4% vs. 2.0%，图4），但EFS（44.4 vs. 25.7个月）及OS（ 71.8 vs. 55.7个月）很遗憾未达到统计学差异，所以研究最终以失败而告终。 图4. 主要研究数据图 但即便如此，我们也很难将KEYNOTE-585研究彻底定义为失败的研究，因为他确实对后续研究有诸多启示，比如（1）新辅助免疫治疗联合化疗的pCR率提高，在乳腺癌、恶性黑色素瘤的诸多研究中，更长期的随访都提示pCR与长期生存获益相关，这表明可能随着随访时间延长能看到更多的生存获益。（2）从数值上看虽然MSI-H和Non-MSI-H均有pCR获益，但MSI-H似乎有更大的获益趋势，为后续筛选优势人群提供了启示。（3）EFS为44.4% vs. 25.3%，从数值上看获益比较明显，也许对统计假设进行调整，更大的样本量能看到不一样的结果；（4）本研究中不同CPS评分获益不同，这可能也会为未来研究的精准人群探讨提供更多线索。总之，KEYNOTE-585研究让我们看到了EFS极大的获益趋势，但未达统计学意义，这不禁让人怀疑，这到底是统计学的遗憾还是临床的遗憾？ 免疫联合抗血管生成药物和化疗 发布于Journal of Clinical Oncology（JOC）的DRAGON IV Ⅲ期临床研究[10]首次期中分析结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗+阿帕替尼对比化疗围手术期治疗局晚期可切除胃/胃食管结合部腺癌，可显著提高主要研究终点pCR（全人群pCR率：18.3% vs. 5.0%, OR 4.5, P＜0.0001；进行手术人群的pCR率：21.3% vs. 5.8%，图5）。该研究是首个评估围手术期免疫联合抗血管生成和化疗治疗可切除胃或胃食管结合部腺癌的Ⅲ期临床试验，让PD-L1 CPS 评分、EBV状态、MMR等细分人群越来越受到更多关注。目前该研究仍在继续，EFS数据尚未成熟。但总体来看，在化疗的基础上联合免疫和低剂量抗血管药物，整体安全性可控，未影响手术进行。未来患者长期生存获益和患者耐受性是关注重点。总之，DRAGON IV研究使胃癌围手术期免疫治疗迈入了新的征程。 图5. pCR率 免疫联合放化疗 发表于nature communications的一项研究[11]，尝试将信迪利单抗与同步放化疗进行联合，治疗局部晚期胃及胃食管交界处腺癌，结果显示其pCR率达到38.2%，MPR的患者占比更是高达79.4%（27/34），治疗患者的中位EFS和无病生存期（DFS）也分别达到21.1和17.0个月。该研究开启了胃癌围手术期治疗新模式。 2.术后辅助免疫治疗 我们知道新辅助和辅助免疫治疗获益机制不同。新辅助治疗是在给予免疫治疗后，将原位肿瘤转变为“自体疫苗”从而激活抗肿瘤免疫反应，活化的肿瘤特异性CD8+ T细胞通过机体迁移寻找并消灭微病灶。目的是术前降低肿瘤负荷，激活CD8+T细胞寻找肿瘤细胞，消除微转移，延长患者生存。而辅助免疫治疗机制是在原发肿瘤切除后，剩余循环肿瘤特异性CD8+ T细胞和转移灶部位的T细胞增加，清除残留的肿瘤组织。其目的是针对微小转移病灶，减少复发，降低远处转移的风险，延长生存。所以，除了上述探索外，也有研究者对单独术后辅助免疫治疗进行了探索。 CheckMate 577研究[12]是一项评估纳武利尤单抗辅助治疗可切除的食管癌或胃食管交界部癌的全球性、Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，其结果显示纳武利尤单抗表现出更好的DFS结果（图6），复发或死亡风险降低31%，中位DFS是安慰剂的两倍。不同组织学亚型的DFS进行事后分析，均可观察到DFS获益。由此，纳武利尤单抗成为首个在新辅助放化疗EC/GEJC切除术后，DFS较安慰剂显示出统计学显著且具有临床意义改善的辅助治疗。 图6. DFS 但2023年美国临床肿瘤学会年会公布的Attraction-5研究[13]结果显示：pⅢ期胃癌、胃食管结合部腺癌患者术后辅助治疗在化疗基础上增加纳武利尤单抗，并不能带来无复发生存期的明显延长，最终也是以失败告终。由此可见，当前“三明治”模式或是胃癌免疫围手术期治疗的优选。 胃癌围手术期精准治疗的展望 虽然当前胃癌围术期免疫联合化疗仍在艰难前行，大规模Ⅲ期研究结果暂无标准答案，但随着当前精准医学理念不断深化，精准医学体系逐步形成，胃癌围手术期治疗必然会逐渐趋于精准。当前我们可以通过基因组分析，如PD-L1表达水平、TMB和MSI、EGIC分型、综合多学组分析、特定基因改变等等以及肿瘤微环境、液体活检、机器学习等，帮助我们更深入地了解患者状态，在治疗前做到精准筛选优势人群，为患者“量身定制”治疗方案。此外，在治疗中，我们也可以通过联合新型疗法，通过精准调节肿瘤微环境、提供协同共刺激、调节肠道菌群，克服免疫治疗耐药这一难题。 综上所述，胃癌围术期治疗为胃癌患者带来了生存率的改善，免疫治疗与化疗的联合为胃癌围术期治疗带来全新的契机，我们期待更多的胃癌术后辅助免疫治疗研究，让更多患者获益。 专家简介 靖昌庆 教授 山东第一医科大学附属省立医院胃肠外科副主任、博士生导师、齐鲁卫生与健康领军人才。 主要学术兼职： 中华医学会肠外肠内营养学分会委员、中华医学会外科学分会青年委员、 中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组委员 中国医师协会外科医师分会肿瘤外科学组副组长 中国研究型医院协会结直肠肿瘤分会副主任委员  中国医促会结直肠病学分会副主任委员 山东省医学会微创医学分会候任主任委员 山东省医院协会临床营养管理专委会主任委员 山东省医师协会结直肠外科医师分会候任主任委员 山东省抗癌协会胃肠肿瘤分会候任主任委员 参考文献 （上下滑动可查看） [1] Lavacchi D, Fancelli S, Buttitta E, et al. Perioperative Tailored Treatments for Gastric Cancer: Times Are Changing. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4877. 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PMID: 37580320; PMCID: PMC10425436. [12] Kelly R et al. N Engl J Med 2021 [13] Terashinma M, et al. 2023 ASCO. Abstract 4000. （来源：肿瘤瞭望消化时讯） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。