Andexanet alfa

房颤（AF）患者的抗凝治疗方案需根据临床情境的差异进行个性化调整。不同类型的房颤（瓣膜性与非瓣膜性）以及患者的基础疾病、年龄、肾功能等因素，均直接影响抗凝药物的选择和剂量。 在瓣膜性房颤中，华法林仍是首选药物，而非瓣膜性房颤则倾向使用 DOACs。在高龄、慢性肾脏病或合并冠心病等特殊情况下，抗凝剂量和方案的个体化调整显得尤为重要。 本文通过典型病例，探讨不同临床情景下抗凝治疗的剂量差异和策略，帮助临床医生做出更加精准的治疗决策。 1 瓣膜性房颤 vs 非瓣膜性房颤 病例 1：风湿性二尖瓣狭窄合并房颤 患者女性，65 岁，因「活动后气促 1 年」就诊。超声心动图示重度二尖瓣狭窄（瓣口面积 0.8 cm²），左房内径 52 mm，CHA₂DS₂-VASc-60 评分 4 分（女性、高血压、年龄 ≥ 65 岁）。诊断为风湿性心脏病合并持续性房颤。 分析 瓣膜性房颤特指合并中-重度二尖瓣狭窄或机械瓣置换术后的房颤，其血栓形成机制与非瓣膜性房颤不同： 病理机制：二尖瓣狭窄导致左房血流淤滞，内皮损伤激活凝血瀑布反应，血栓以左房内球形血栓为主。 循证依据：RE-ALIGN 试验显示，达比加群用于机械瓣患者增加血栓及出血风险，故此类患者需使用华法林（INR 2.0～3.0）。 瓣膜性房颤患者血栓栓塞风险极高，通常需要更强化的抗凝治疗，需使用华法林（INR 2～3），禁用直接口服抗凝剂（DOACs）。 非瓣膜性房颤患者优先选择 DOACs（利伐沙班、达比加群、阿哌沙班或艾多沙班），较华法林降低出血风险。 抗凝策略 瓣膜性房颤：华法林，起始剂量 2.5～5 mg/d，根据 INR 调整剂量，目标 INR 2.0～3.0。 非瓣膜性房颤：DOACs，无需监测 INR。 2 房颤导管消融术后抗凝管理 病例 2：阵发性房颤射频消融术后 患者男性，48 岁，阵发性房颤行射频消融术，CHA₂DS₂-VASc-60 评分 1 分（高血压）。术后 3 天恢复窦律，询问是否需要继续抗凝。 分析 消融术后心房顿抑可能持续数周，血栓风险仍存在。 抗凝策略 1、术后 3 个月内：抗凝（首选 DOACs）； 2、术后 3 个月后停用抗凝药： ①CHA2DS2‑VASc‑60 评分为 1 分的男性或 2 分的女性患者，在严格监测无房颤复发的前提下； ②无卒中/TIA、体循环栓塞史，CHA2DS2‑VASc‑60 评分为 2 分的男性或 3 分的女性患者，在严格监测无房颤复发的前提下； Tips: 严格监测：即间断进行长程（7～14 d）心电监测，每年累积监测 ≥ 28d 监测房颤负荷。 3、术后长期抗凝：CHA2DS2‑VASc‑60 评分 ≥ 3 分的男性或 ≥ 4 分的女性患者，或既往有卒中/TIA、体循环栓塞史，导管消融术后无论是否成功。 3 房颤合并冠心病（PCI术后） 病例 3：房颤合并急性心梗行 PCI 患者男性，65 岁，房颤合并急性前壁心梗，植入药物支架，CHA₂DS₂-VASc-60 4 分，HAS-BLED 3 分，需联合抗凝及双抗治疗（DAPT）。 分析 抗凝药首选 DOACs； 与抗血小板药物联用时使用较低剂量 NOAC（如利伐沙班 15 mg qd 或达比加群 110 mg bid）； 尽可能缩短三联抗栓治疗时程； DOACs 联合单一抗血小板药物首选氯吡格雷； 如需使用华法林联合抗血小板药物治疗，应调整华法林剂量，维持目标 INR 2.0～2.5 及治疗目标范围内的时间百分比（TTR）> 70%。 抗凝策略 急性期（PCI 术后 1 月内）：三联治疗（DOACs + 阿司匹林 + 氯吡格雷）； 1 月后：双联治疗（DOACs + 氯吡格雷）至 12 个月； 12 月后：单药 DOACs 长期抗凝。 4 高龄房颤患者抗凝 病例 4：高龄衰弱患者 女性，82 岁，持续性房颤，体重 45 kg，肌酐清除率（CrCl）35 mL/min，CHA₂DS₂-VASc-60 5 分，HAS-BLED 4 分。 分析 高龄患者出血风险增加，但卒中风险更高，需平衡获益与风险： DOACs 优于华法林。 阿哌沙班 2.5 mg bid 适用于 ≥ 80 岁或体重 ≤ 60 kg。 抗凝策略 达比加群：110 mg bid（年龄 ≥ 80岁）； 利伐沙班：15 mg qd； 阿哌沙班：2.5 mg bid（年龄 ≥ 80 岁和（或）体重 ≤ 60 kg）； 艾多沙班：30 mg qd（体重 ≤ 60 kg）； 每 3 个月评估肾功能及出血倾向。 5 慢性肾脏病（CKD）患者 病例 5：CKD 4 期合并房颤 男性，70 岁，肌酐清除率 25 mL/min，CHA₂DS₂-VASc-60 3 分。 分析 CKD 1～3 期患者（CrCl ≥ 30 mL/min），优先 DOACs； CKD 4 期患者（CrCl 15～29 mL/min），应考虑使用低剂量 Xa 抑制剂或华法林； DOACs 需根据肾功能调整剂量。 抗凝策略 达比加群：CrCl ≥ 30 mL/min，可用 110～150 mg bid；禁用于 CrCl < 30 mL/min； 利伐沙班：CrCl ≥ 50 mL/min，可用 20 mg qd；CrCl 15～50 mL/min，可用15 mg qd；禁用于 CrCl < 15 mL/min； 阿哌沙班：CrCl ≥ 30 mL/min，可用 2.5～5 mg bid；CrCl ≥ 15 mL/min 可用 2.5 mg bid；慎用于 CrCl < 15 mL/min； 艾多沙班：CrCl ≥ 50 mL/min，可用 60 mg qd；CrCl 15～50 mL/min，可用 30 mg qd；禁用于 CrCl < 15 mL/min； 华法林：INR 2～3（无需调整剂量）。 6 房颤复律抗凝 病例 6：房颤复律前抗凝 患者男性，60 岁，新发房颤 48 小时，拟行药物复律。 抗凝策略 房颤持续时间 < 12h 但近期发生卒中/TIA 的患者，或房颤持续时间 12～48h 且血栓栓塞中高危（CHA2DS2‑VASc‑60 评分男性 ≥ 2 或女性 ≥ 3 分）的患者：口服抗凝药 ≥ 3 周，或 TEE 排除左房血栓后立即复律； 房颤持续时间 < 12h 且不合并近期卒中/TIA 病史者，或血流动力学不稳定，或房颤持续时间 12～48h 且栓塞低危（CHA2DS2‑VASc‑60 评分男性 ≤ 1 分或女性 ≤ 2 分）者：直接复律； 房颤持续时间 ≥ 48h 或未知：口服抗凝药 ≥ 3 周，或 TEE 排除左房血栓后立即复律； 复律后：继续抗凝 ≥ 4 周，是否长期抗凝根据 CHA₂DS₂-VASc-60 评分决定； 复律抗凝首选 DOACs。 7 出血高风险患者优化策略 病例 7 女性，75 岁，房颤伴既往消化道出血，CHA₂DS₂-VASc-60 4 分，HAS-BLED 4 分。 抗凝策略 药物选择：阿哌沙班（出血风险较华法林低 31%）； 联合措施：PPI 预防消化道出血，避免非甾体抗炎药（NSAIDs）； 替代方案：左心耳封堵术； 监测：每 3 月评估血红蛋白、肾功能。 8 侵入性操作或外科手术围术期 病例 8 男性，75 岁，冠脉三支病变合并房颤，拟行冠脉搭桥手术。 分析 注意预防患者本身存在的，或操作相关的血栓栓塞与出血风险； 注意预防血栓栓塞或出血的临床不良后果； 根据抗凝药代动力学特性决定停止与重启。 抗凝策略（表 1、表 2） 表1 房颤患者侵入性操作或外科手术出血风险分类 表 2 房颤患者侵入性操作或外科手术围术期抗凝方案 a：轻微出血风险可不间断抗凝或停用 1 次；b：轻微出血风险手术 ≥ 6h 后可重启抗凝；c：术前 24h 测 INR；d：高栓塞风险包括机械瓣膜置换术后、CHA2DS2‑VASc‑60 评分 ≥ 6 分以及 3 个月内发生卒中或短暂性脑缺血发作 9 房颤合并出血 病例 9 男性，65 岁，持续性房颤病史，规律服用抗凝药物，近期出现牙龈出血。 分析 不可随意停药——需评价出血严重程度、出血部位和最后一次服用 OAC 的时间，确认是否合并应用抗血小板药物及评估其他影响出血的风险因素（如过量饮酒、肝肾功能异常等）。 重度或致命性出血：出血影响血流动力学稳定，或重要部位出血（如颅内、椎管内、心包、腹膜后、关节腔内出血或骨筋膜室综合征等）； 中度出血：无血流动力学障碍但需要输血治疗； 轻度出血：未达到以上标准的出血。 抗凝策略 1、停抗凝药：见于严重出血者 输血/补液； 服用 DOACs 在 2～4h 内可服用活性炭或洗胃； 上消化道出血可内镜下止血； 依达赛珠单抗和 Andexanet alfa 可分别逆转达比加群和 Xa 因子抑制剂； 应用华法林或不能解释获得拮抗剂时，立即给予含凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 的凝血酶原复合物（无凝血酶原复合物时可用新鲜冰冻血浆）； 2、重启抗凝：见于高卒中风险者，在出血纠正并祛除病因后尽早重启。 10 房颤合并脑卒中 病例 10 男性，65 岁，突发言语不利 2h，头颅 MRI 提示急性脑梗死，就诊时心电图示房颤。 抗凝策略 缺血性卒中：急性（＜ 48h）不推荐应用肝素、低分子肝素；轻中度急性（≤ 4d）推荐启动 DOACs；长期卒中二级预防优选 DOACs； 出血性卒中：颅内出血 7～8 周后优选 DOACs；颅内出血复发风险高者，可考虑左心耳封堵。 11 房颤合并肥厚型心肌病（HCM） 病例 11 男性，40 岁，肥厚型心肌病史，就诊时心电图示心房颤动，CHA2DS2‑VASc‑60 1 分。 分析 合并房颤的 HCM 患者血栓栓塞的患病率和发病率分别为 27% 和 3.8%/年，且卒中风险为无房颤的 HCM 患者的 8 倍。CHA2DS2‑VASc 为评分 0 分的男性和 1 分的女性 HCM 合并房颤患者年卒中发生率为 3.38%。 抗凝策略 无论 CHA2DS2‑VASc‑60 评分高低，均长期抗凝。 总结 房颤抗凝需结合患者临床特点，动态评估血栓与出血风险，合理选择药物及剂量，建议每 3～6 个月随访评估，及时调整方案。 参考文献 中华医学会心血管病学分会等. 心房颤动诊断和治疗中国指南. 中华心血管病杂志. 2023, 51(6):572-618. 本文首发于丁香园旗下专业平台：丁香园心血管时间 策划制作 策划：cc 投稿：shichang@dxy.cn 题图来源：站酷海洛

▎药明康德内容团队报道 心血管疾病依然是全球范围内面临的严重疾病挑战。根据2024年发表于心血管领域权威杂志European Journal of Preventive Cardiology上的一项研究预测，由于全球人口老龄化的推动，2025~2050年期间预计心血管患病率将增加90.0%，至2050年心血管死亡人数将达到3560万。由此可见该领域的临床治疗需求之大。 本文将盘点10款有望在2025年获NMPA批准上市的心血管疾病领域新药*，它们覆盖的适应症包括阵发性室上性心动过速、肺动脉高压、肥厚性心肌病、高血压、下肢缺血性疾病、卒中等。（*本文中“心血管疾病”的定义参考WHO的定义；本文统计范围为于2023年1月~2025年2月期间向CDE递交上市申请的新药；新药仅统计注册分类为1类、3.1类、5.1类的新药；仅盘点有望首次获批的新药，不含新适应症） 图片来源：123RF Milestone公司、箕星药业：艾曲帕米鼻喷雾剂 作用机制：新型钙通道阻滞剂 适应症：阵发性室上性心动过速（PSVT） 艾曲帕米（etripamil）鼻喷雾剂是一款速效非二氢吡啶类L型钙通道阻滞剂（CCB）。2021年5月，箕星药业和Milestone达成独家许可协议，获得在大中华区开发和商业化该产品治疗阵发性室上性心动过速（PSVT）和其它心血管疾病的独家许可权。2025年1月，该产品的上市申请获得CDE受理，拟用于治疗PSVT。PSVT是一种以心脏电系统异常为特征的疾病，会导致患者出现意外的、症状严重的心动过速。根据箕星药业新闻稿介绍，患者可在无医疗监督的环境（例如在家）中，通过艾曲帕米鼻喷雾剂自行给药来快速终止急性PSVT发作。 人福医药：重组质粒-肝细胞生长因子注射液 作用机制：质粒DNA类药物 适应症：严重下肢缺血性疾病导致的肢体静息痛 重组质粒-肝细胞生长因子注射液（pUDK-HGF）是人福医药研发的一款质粒DNA类药物，该产品旨在以创新基因疗法开辟“治疗性血管新生”崭新路径，采用肌肉注射的方式，刺激注射部位肌细胞分泌肝细胞生长因子（HGF），促进血管新生、改善肢体血运，实现缺血性静息痛等临床症状的缓解。2024年12月，该产品的上市申请获得CDE受理，拟用于治疗严重下肢缺血性疾病导致的肢体静息痛。严重下肢缺血是外周动脉疾病最严重的阶段，肢体静息痛是其特征性临床表现之一，可能会引发抑郁、心血管事件、截肢甚至死亡等严重后果。对于此类患者的疼痛症状，通常以镇痛药物进行治疗，缺乏针对性的长期治疗手段。 默沙东（MSD）：注射用sotatercept 作用机制：新型激活素信号抑制剂类生物制剂 适应症：肺动脉高压 Sotatercept是一款IIA型激活素受体（ActRIIA）融合蛋白。该产品已经于今年3月获得美国FDA批准上市，用于治疗肺动脉高压（PAH）。这款疗法此前被行业媒体Evaluate评为2024年潜在重磅疗法之一。 PAH是一种罕见、进行性、危及生命的血管疾病，当肺部的小动脉变厚并变窄时，会导致这些动脉内的压力增加，对心脏造成压力。PAH可引起心脏负荷明显增加，导致体力活动受限、心力衰竭和预期寿命缩短。Sotatercept将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起，可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。在临床前研究中，它可以逆转肺动脉壁和右心室的重塑。2024年10月，注射用sotatercept在中国的上市申请获得CDE受理。 箕星药业、Cytokinetics公司：aficamten片 作用机制：心肌肌球蛋白抑制剂 适应症：肥厚型心肌病 Aficamten是Cytokinetics公司开发的新一代心肌肌球蛋白抑制剂，箕星药业与Cytokinetics公司达成合作在大中华区开发该药。这款创新疗法曾被行业媒体Evaluate列为值得关注的十大潜在重磅疗法之一。2024年10月，该产品的上市申请被CDE受理，并纳入优先审评，拟用于治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）。这是一种心肌异常增厚的疾病，心肌增厚导致左心室流出道阻塞。Aficamten通过化学优化来改善药物治疗指数和药代动力学特征，减少每个心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量，从而抑制与肥厚型心肌病相关的心肌过度收缩。临床前研究显示，aficamten可通过直接与心肌肌球蛋白在一个独特的选择性的变构结合位点结合，从而阻止肌球蛋白进入产力状态，以降低心肌收缩力。 诺思兰德：塞多明基注射液 作用机制：重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液 适应症：严重下肢缺血导致的肢体溃疡 塞多明基注射液（代号NL003）是一款重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液，是一种创新型基因治疗药物。2024年7月，该产品的上市申请获得CDE受理，拟用于治疗严重下肢缺血（下肢动脉硬化闭塞症、血栓闭塞性脉管炎和糖尿病下肢缺血）导致的肢体溃疡。在下肢缺血部位的局部肌肉注射时，塞多明基注射液（内含重组人肝细胞生长因子裸质粒）进入骨骼肌细胞内，利用细胞的蛋白质表达机制，表达质粒携带的目的基因，并分泌出两种肝细胞生长因子（HGF）蛋白异构体，形成新生血管和侧枝循环，增加缺血部位的局部血流量，从而达到治疗下肢动脉缺血性疾病的作用。 上海医药、田边三菱制药株式会社：苹果酸司妥吉仑片 作用机制：肾素抑制剂 适应症：原发性高血压 苹果酸司妥吉仑片（I001片、SPH3127）由上海医药和日本田边三菱制药株式会社合作研发，为一款小分子肾素抑制剂。该产品通过对肾素的直接抑制，拮抗由肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活造成的血压上升，适用于原发性高血压的治疗。2024年4月，该产品的针对高血压适应症的NDA上市申请重新递交，并获得CDE受理。 勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）：注射用替奈普酶 作用机制：新型溶栓药物 适应症：4.5小时内急性缺血性卒中 根据勃林格殷格翰公开资料，替奈普酶是该公司经典溶栓产品阿替普酶的基因工程变构体，为一款新型溶栓药物，此前已在全球多个国家和地区获批用于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的溶栓治疗。2024年1月，注射用替奈普酶在中国的上市申请获得CDE受理，拟用于治疗4.5小时内急性缺血性卒中。 阿替普酶是静脉溶栓中的标准药物治疗方法。替奈普酶与阿替普酶仅有3个氨基酸存在差异，其作用机制已得到证实。相比于阿替普酶，替奈普酶给药方便，可在5~10 s内单次静脉推注给药，无需使用静脉输液泵，有利于治疗。 阿斯利康（AstraZeneca）/百特（Baxter）：andexanet alfa 作用机制：结合因子Xa抑制剂并迅速逆转其抗凝作用 适应症：逆转FXa抑制剂的抗凝血作用 Andexanet alfa是一种经过精心设计的重组蛋白，能够高度亲和力与口服和注射FXa抑制剂结合，从而快速逆转其抗凝效果，并帮助实现止血。该产品在2018年首次获得加速批准并上市，用于正在使用利伐沙班和阿哌沙班治疗的患者，作为他们因为威胁生命或不受控制的出血而需要逆转抗凝时的解毒剂。公开资料显示，阿哌沙班、利伐沙班等FXa抑制剂广泛用于预防和治疗与心血管疾病相关的血栓栓塞，尽管安全性和有效性较好，但临床上缺乏能迅速逆转其抗凝作用的解毒剂，以降低治疗相关出血风险、满足这些患者的紧急手术需求。2023年12月，阿斯利康和百特共同申报的注射用andexanet alfa在中国的上市申请获得CDE受理。 信立泰：沙库巴曲阿利沙坦钙片 作用机制：血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI） 适应症：轻、中度原发性高血压 沙库巴曲阿利沙坦钙片（S086）是信立泰在研的1类新药，为一种血管紧张素II受体-脑啡肽酶双重抑制剂（ARNi）。2023年7月，该产品的上市申请获得CDE受理，拟用于治疗轻、中度原发性高血压。研究显示，ARNi类药物在抑制脑啡肽酶的同时可阻滞血管紧张素II1型受体（AT1），以增加循环中利钠肽的水平，进而发挥其促尿钠排泄、利尿、舒张血管、降低交感神经张力、抗细胞增殖、抗心肌肥厚及调节代谢作用。同时，AT1阻滞可以减弱血管收缩、减少水钠潴留、抑制心肌肥厚和抑制心血管阻止不良重构作用。 希望这些新药早日来到患者身边，尽快造福患者！ 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. [2]各公司官网及公开资料 [3]Chong B, Jayabaskaran J, et al.,  (2024). Global burden of cardiovascular diseases: projections from 2025 to 2050. Eur J Prev Cardiol. doi: 10.1093/eurjpc/zwae281.  本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。