Xevinapant

在2024年，全球制药行业经历了诸多挫折，许多备受期待的药物在临床试验中“夭折”。这些失败不仅给药企带来了巨大的经济损失，也凸显了药物研发的复杂性和不确定性。下面，让我们一起来看看去年一整年较为突出的十起失败案例： （1）Emraclidine 适应症：精神分裂症 研发公司：艾伯维 形式/靶点：M4选择性正向变构调节剂 艾伯维（AbbVie）在2023年12月宣布以87亿美元收购Cerevel Therapeutics，看中的正是其精神分裂症药物Emraclidine。Emraclidine是一种M4选择性正向变构调节剂，艾伯维希望通过这一收购复制其他成功药物的路径。然而，事情并未如预期发展。 在2024年，艾伯维报告了Emraclidine在两项II期临床试验中的失败，表明该药物未能达到预期的疗效。这一结果不仅让艾伯维的收购计划蒙上阴影，还导致公司在2025年初计入了35亿美元的减值支出。 尽管如此，艾伯维并未完全放弃Emraclidine，其首席科学官Roopal Thakkar在J.P. Morgan医疗保健会议上表示，公司计划将该药物作为现有疗法的辅助药物进行测试，并考虑未来重新尝试单一疗法。 图片：千库网 （2）Losmapimod（洛批莫德） 适应症：面肩胛肱型肌营养不良症 研发公司：Fulcrum Therapeutics/赛诺菲 形式/靶点：p38α/β丝裂原活化蛋白激酶抑制剂 Losmapimod是一种p38α/β丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂，由Fulcrum Therapeutics开发，用于治疗面肩肱型肌营养不良症（Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy，FSHD）。这种罕见病是一种遗传性肌肉疾病，主要影响面部、肩部和上肢的肌肉，导致患者逐渐失去肌肉力量和功能。 2024年，赛诺菲（Sanofi）与Fulcrum Therapeutics达成合作，赛诺菲支付了8000万美元，获得了Losmapimod在美国以外地区的开发和商业化权利。这一合作基于对Losmapimod在早期临床试验中显示出的潜力的期待，尤其是在抑制炎症和改善肌肉功能方面的潜在效果。 然而，Losmapimod的研发之路并非一帆风顺。早在2021年，该药物在2b期临床试验中就未能达到主要终点，显示出对患者生物标志物的显著影响不足。尽管如此，Fulcrum仍然对Losmapimod的潜力保持信心，并决定推进其进入III期临床试验，希望通过更广泛的患者群体验证其疗效。 2024年，Losmapimod的III期临床试验结果令人失望。试验结果显示，该药物未能显著改善患者的肌肉功能或减缓疾病进展。这一失败不仅让赛诺菲的8000万美元投资面临风险，也使Fulcrum不得不重新评估其研发战略。 Losmapimod的失败对Fulcrum Therapeutics产生了深远影响。公司不得不裁员40%，并将研发重点转向其他项目。这一事件也凸显了罕见病治疗领域的高风险性，尤其是在临床试验阶段，药物的疗效和安全性仍存在诸多不确定性。 图片来源：千库网 （3）Dalzanemdor 适应症：阿尔兹海默病、亨廷顿氏症和帕金森疾病 研发公司：Sage Therapeutics 形式/靶点：NMDA受体正向变构调节剂 2024年，Sage Therapeutics在神经退行性疾病治疗领域遭遇了重大挫折，其核心药物Dalzanemdor在针对帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病的II期临床试验中连续三次失败。这一系列失败不仅对Sage的股价造成了沉重打击，也严重动摇了市场对其研发能力的信心。 首先，4月公布的帕金森病II期PRECEDENT研究结果显示，Dalzanemdor未能在轻度认知障碍患者中显示出与安慰剂相比的统计学显著差异。随后，10月公布的阿尔茨海默病II期LIGHTWAVE研究也未能达到主要终点，药物在改善患者智力方面未显示出显著效果。11月，亨廷顿病的II期DIMENSION试验再次失败，进一步证实了Dalzanemdor在神经退行性疾病治疗中的局限性。 这些连续的失败反映出神经退行性疾病治疗领域的复杂性和高风险性。尽管Sage在药物设计上采用了NMDA受体正向变构调节剂这一创新靶点，但临床试验结果表明，该药物在改善患者认知功能和延缓疾病进展方面未能达到预期效果。此外，这些失败也凸显了在神经退行性疾病领域，药物研发需要更精准的患者选择和更严格的临床试验设计。 尽管Sage在Dalzanemdor项目上遭遇了挫折，但公司仍在努力推进其他研发管线，例如产后抑郁症药物Zurzuvae，这表明Sage并未完全放弃在神经科学领域的布局。然而，未来Sage能否在其他项目上取得突破，仍充满不确定性。 （4）Ocedurenone 适应症：慢性肾病 研发公司：诺和诺德 形式/靶点：新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂 2024年，诺和诺德（Novo Nordisk）在慢性肾病（CKD）治疗领域的希望因Ocedurenone的III期临床试验失败而破灭。这款新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂曾被寄予厚望，诺和诺德在2023年10月以13亿美元的高价从KBP Biosciences引进该药物，旨在挑战拜耳的同类药物Kerendia。然而，Ocedurenone在2024年6月公布的III期CLARION-CKD试验中未能达到主要终点——降低慢性肾病患者的蛋白尿和稳定肾功能。 这一失败对诺和诺德造成了重大打击。公司在2024年上半年财报中披露，因Ocedurenone项目失败导致了57亿丹麦克朗（约合8.02亿美元）的减值损失。此外，诺和诺德还因认为KBP在合作中隐瞒了关键信息，包括II期临床试验中期分析显示药物无效的结果以及合规性问题，而对其提起诉讼。尽管如此，诺和诺德并未放弃其他适应症的探索，但最终在2024年11月彻底放弃了Ocedurenone项目。 Ocedurenone的失败也凸显了创新药研发领域的高风险性，尤其是在临床试验阶段。尽管诺和诺德对Ocedurenone的潜力充满信心，认为其具有显著的疗效和安全性优势，但最终未能在关键的III期试验中证明其价值。 图片来源：千库网 （5）GSK3943104 适应症：单纯疱疹病毒感染 研发公司：GSK 形式/靶点：重组蛋白疫苗 2024年，葛兰素史克（GSK）在生殖器疱疹疫苗的研发上再次遭遇挫折。其候选疫苗GSK3943104在II期临床试验中未能减少复发性生殖器疱疹的发作次数，导致GSK放弃了这一关键研究计划。 单纯疱疹病毒（HSV）感染是一个全球性重大医疗需求，全球约有5亿人受到这种终身无法治愈的感染影响。尽管GSK在2010年曾放弃过一款预防女性生殖器疱疹的疫苗研发，但公司对HSV感染的研究兴趣并未减退。 此次失败后，GSK表示将继续跟踪参与者，以获取复发性生殖器疱疹的数据，并为未来HSV相关研究提供参考。这一挫折也使得HSV疫苗研发领域的公司数量减少，BioNTech和Moderna的早期疫苗项目可能成为此次挫折的潜在受益者。 （6）Vibostolimab (维博利单抗) 适应症：高风险切除黑色素瘤 研发公司：默沙东 形式/靶点：抗TIGIT抗体 默沙东（Merck & Co.）的抗TIGIT抗体药物Vibostolimab在2024年的临床试验中遭遇了重大挫折。该药物原本被设计用于高风险黑色素瘤术后的辅助治疗，但在III期试验中因“免疫介导的不良事件”导致停药率过高，最终不得不提前终止试验。 此外，Vibostolimab联合派姆单抗（pembrolizumab）用于肺癌治疗的III期研究也因不良事件发生率高于预期且未能提高患者生存率而受阻。尽管罗氏（Roche）的同类药物tiragolumab在食管癌试验中取得了一定进展，但在肺癌试验中也遭遇了连续失败。这些连续的失败不仅凸显了TIGIT靶点在免疫肿瘤学领域的开发难度，也反映了免疫检查点抑制剂在不同癌症类型中的疗效可能存在显著差异。公司最终决定停止进一步的研究与开发。 （7）Simufilam 适应症：轻度至中度阿尔兹海默病 研发公司：Cassava Sciences 形式/靶点：细丝蛋白A（Filamin A protein） Cassava Sciences开发的Simufilam曾被视为阿尔茨海默病治疗的希望，但其III期临床试验未能达到主要终点，导致公司股价暴跌85%。不仅如此，该公司还因2b期数据误导性陈述面临美国证券交易委员会的调查。在III期试验中，Simufilam未能显著改善患者的认知功能，这一结果让市场对其前景失去信心。尽管Simufilam的失败早有预兆，但其股价的暴跌和随后的裁员仍凸显了阿尔茨海默病治疗领域的高风险性。Cassava Sciences不得不重新审视其研发策略，以应对这一挑战。 图片来源：千库网 （8）Fordadistrogene movaparvovec（莫哌达基） 适应症：杜氏肌营养不良症（DMD） 研发公司：默克 形式/靶点：基因疗法 辉瑞的基因疗法Fordadistrogene Movaparvovec用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD），但在III期临床试验中未能改善患者的运动功能。该药物在研发过程中一直存在安全性问题，导致试验进度受阻。 最终，辉瑞在2024年6月宣布放弃该项目，导致公司财务损失2.3亿美元，并在北卡罗来纳州的制造业务中裁员150人。这一失败凸显了基因治疗在罕见病领域的挑战，尤其是在确保疗效和安全性方面的双重压力。 （9）Xevinapant 适应症：头颈部鳞状细胞癌 研发公司：默克 形式/靶点：细胞凋亡蛋白抑制剂 默克集团（Merck KGaA）的细胞凋亡蛋白抑制剂Xevinapant在III期临床试验中未能延长头颈部鳞状细胞癌患者的无事件生存期。尽管公司高管曾对Xevinapant的成功充满信心，但最终试验结果未能达到预期目标。 这一失败不仅抵消了默克每1.5年推出一款新药的目标，也凸显了肿瘤学领域的研发风险。尽管如此，默克在其他肿瘤学项目中仍取得了一些进展，例如CSF-1R抑制剂匹米替尼（pimicotinib）在罕见癌症中的成功。 （10）Suzetrigine 适应症：疼痛性腰骶神经根病 研发公司：Vertex Pharmaceuticals 形式/靶点：NaV1.8疼痛信号抑制剂 Vertex Pharmaceuticals的NaV1.8疼痛信号抑制剂Suzetrigine在2024年经历了一段跌宕起伏的旅程。尽管Suzetrigine的II期临床试验并未达到预期效果，导致Vertex公司股价下跌，但该药物最终在2025年1月获得FDA批准，用于治疗中度至重度急性疼痛。这一批准标志着几十年来人类在疼痛缓解方面取得的第一项重大研究进展。 Suzetrigine的II期临床试验主要针对的是腰骶神经根病（lumbosacral radiculopathy），一种疼痛性的脊柱疾病。临床试验结果显示，与基线相比，患者的疼痛指数平均下降了2.02点，达到了临床试验的主要目标。然而，安慰剂组中的100名参与者的疼痛指数也下降了1.98点，这一结果引发了投资者的恐慌，导致Vertex的股价在数据公布后不久下跌了15%。不过，自从去年12月中旬达到低点以来，受到FDA批准的Journavx上市的推动，公司股价已经上涨了20%以上。 图片来源：千库网 Vertex随后进行了事件分析来了解临床试验中发生了什么，并揭示了不同研究低点中安慰机组参与者的可变性。据公司介绍，在大约40%的安慰剂组参与者反应较低的地点，两个试验组的结果之间存在着“更大的分离”。尽管这些试验并未表明Suzetrigine比广泛使用的止痛药维柯丁（Vicodin）更有效，但该公司对这种药物的信心最终在2025年1月得到了回报。FDA批准该药物用于治疗中度至重度急性疼痛，这一成功为疼痛管理领域带来了新的希望。（生物谷Bioon.com） 参考资料： 2024's top 10 clinical trial flops

临床试验是新药研发过程中至关重要的一环，但并非所有试验都能取得成功。2024年，全球生物医药行业见证了多起备受瞩目的临床试验失败案例。这些失败不仅让企业付出了巨大的经济代价，也为行业提供了宝贵的经验教训。 01 Emraclidine 适应症：精神分裂症 研发企业：艾伯维 靶点：M4选择性正向变构调节剂（M4-selective positive allosteric modulator） 2024年，全球制药巨头AbbVie以87亿美元收购了Cerevel Therapeutics，获得了其精神分裂症药物emraclidine的控制权。然而，仅仅在收购完成约100天后，AbbVie便宣布Emraclidine在两项II期临床试验中未能达到预期效果，这一消息引发了业界的广泛关注。Emraclidine是一种M4选择性正向变构调节剂，旨在通过调节大脑中的M4受体来改善精神分裂症患者的症状。AbbVie对Cerevel Therapeutics的收购被视为其在神经科学领域的重要布局，尤其是考虑到Bristol Myers Squibb（BMS）通过收购Karuna Therapeutics获得的精神分裂症药物Cobenfy（KarXT）在临床试验中取得了成功，并已获得FDA批准。AbbVie显然希望emraclidine能够复制Cobenfy的成功，甚至超越它。然而，现实却远不如预期。 02 Losmapimod 适应症：面肩肱型肌营养不良症（Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy, FSHD） 研发企业：赛诺菲/Fulcrum Therapeutics 靶点：p38α/β丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂 2024年初，Sanofi以8000万美元的价格从Fulcrum Therapeutics获得了losmapimod在美国以外市场的权益。这一交易发生在III期临床试验数据公布前的几个月，Sanofi希望通过提前布局，抢占这一潜在的重磅药物市场。然而，这一赌注并未带来预期的回报，该药物在治疗面肩肱型肌营养不良症的III期临床试验中宣告失败。Losmapimod是一种p38α/β丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂，旨在通过抑制p38 MAPK通路来减缓FSHD患者的肌肉退化和功能丧失。FSHD是一种罕见的遗传性肌肉疾病，目前尚无有效的治疗方法。因此，Losmapimod的研发备受关注，尤其是在罕见病治疗领域。 03 Dalzanemdor 适应症：阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病 研发企业：Sage Therapeutics 靶点：NMDA受体正向别构调节剂 2024年对于Sage Therapeutics来说并不友好，Dalzanemdor在七个月里经历了三次II期临床试验失败。这些结果对Sage打击巨大，公司原本将Dalzanemdor视为推动复兴的重要动力，但在4月份帕金森病试验失败后，这一希望受到了打击。彼时，Sage还能寄希望于另外两项研究，但到了11月，阿尔茨海默病和亨廷顿病的失败试验宣告了这款药物的“死刑”。 04 Ocedurenone 适应症：慢性肾病 研发企业：诺和诺德 靶点：非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂 诺和诺德在2023年10月向KBP Biosciences支付高达13亿美元的费用来购买Ocedurenone，向拜耳（Bayer）的慢性肾病（CKD）药物Kerendia发起挑战。但仅仅八个月后，诺和诺德的“明日之星”由于Ⅲ期试验的失败，已经造成了8.16亿美元亏损。 05 GSK3943104 适应症：单纯疱疹病毒（HSV） 研发企业：葛兰素史克 作用方式：重组蛋白疫苗 GSK候选疫苗GSK3943104未能在 2 期试验中减少复发性生殖器疱疹的发作，并最终促使管理层放弃了这项关键研究。HSV是一个未被满足的临床需求，全球约有 5 亿人受到终生无法治愈的感染。虽然这项研究失败了，但 GSK 再次保持了对该病毒的长期兴趣。该公司表示，将继续跟踪参与者以生成复发性生殖器疱疹的数据，并利用这些结果为 HSV 疫苗的未来工作提供信息。GSK取消 HSV 候选疫苗计划，可能使BioNTech 和 Moderna 成为主要受益者。 06 Vibostolimab 适应症：高危黑色素瘤术后辅助治疗 研发企业：默克 靶点：抗TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域）单克隆抗体 2024年5月，默克提前终止了一项针对抗TIGIT药物Vibostolimab用于黑色素瘤的3期试验，原因是“免疫介导的不良反应”导致的高停药率。在此情况下，默克公司依然坚持推进Vibostolimab的研发，但在2024年的最后几天，默克宣布，该药剩余的两项Vibostolimab与Keytruda联合治疗的3期试验也未能达到主要终点，最终默克完全终止了Vibostolimab的研发计划。 07 Simufilam 适应症：轻度至中度阿尔茨海默病 研发企业：Cassava Sciences 靶点：丝氨酸蛋白酶 Filamin A 在这款候选药物公布III期结果的几周前，Cassava Sciences的潜在阿尔茨海默病药物就已经因为错误的原因成为了头条新闻。9月份，该公司同意支付4000万美元以结束美国证券交易委员会对其在药物IIb期数据上误导性声明的调查。Cassava在III期阿尔茨海默病测试中失败，更是引发了股价暴跌，在结果公布的那一天，股价下跌了85%。 08 Fordadistrogene movaparvovec 适应症：杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy） 研发企业：辉瑞 作用方式：基因疗法 一项名为CIFFREO的临床试验评估了4至7岁行走男孩中与腺相关病毒的基因疗法。该研究采用了交叉试验设计，但在一名参与相关II期试验的小男孩死亡后，辉瑞暂停了与交叉部分相关的剂量。2024年6月，辉瑞透露III期试验未能达到其主要目标，即与安慰剂相比，在一年治疗后改善运动功能。关键的次要终点，如10米跑/走速度和起身时间，也未能显示出fordadistrogene movaparvovec与安慰剂之间的显著差异。7月，辉瑞削减了fordadistrogene movaparvovec研发管线，该药给公司的季度财务造成了2.3亿美元的亏损，引发了公司在北卡罗来纳州的裁员。 09 Xevinapant 适应症：头颈部鳞状细胞癌 研发企业：默克 靶点：抗凋亡蛋白（apoptosis protein）抑制剂 默克集团在2024年初手握两款潜在的重磅药物，但在3月，其中一款BTK抑制剂Evobrutinib因两项3期试验失败而折戟沉沙。这使得另一款药物Xevinapant承受了更大的压力，但遗憾的是，该药物的3期试验也没有达成主要目标——延长头颈部癌症患者的无进展生存期。不过，默克集团在2024年还是迎来了一些好消息，CSF-1R抑制剂Pimicotinib在一项罕见且局部侵袭性癌症的3期试验中取得了成功。默克集团拥有该药物（由Abbisko Therapeutics开发）的中国权益，并有权扩大其权益范围。 10 Suzetrigine 适应症：腰骶神经根痛 赞助商：Vertex Pharmaceuticals 靶点：NaV1.8疼痛信号抑制剂 从技术上讲，Vertex Pharmaceuticals旗下的镇痛药物Suzetrigine的2期试验达到了针对脊柱疾病的主要终点，并且该药物现已获批（商品名为Journavx）用于治疗急性疼痛。然而，12月的试验结果公布后，公司股价大幅下跌，其市场负面反应堪比当年一些最大的失败案例。这项研究在102名患有腰骶神经根性疼痛的患者中测试了NaV1.8疼痛信号抑制剂Suzetrigine，结果显示疼痛评分较基线平均下降了2.02分，达到了试验的主要目标。然而，令投资者感到不安的是，安慰剂组的100名患者的疼痛评分也几乎相同地下降了1.98分。这一结果导致Vertex的股价在数据公布后不久下跌了15%。 2024年，全球生物医药行业经历了多起备受瞩目的临床试验失败案例，尽管这些试验未能达到预期目标，但它们为行业提供了宝贵的经验教训，提醒我们在创新药物的研发中，科学严谨性和风险管理至关重要。随着技术的进步和对疾病机制的深入理解，这些经验将为成功铺平道路。 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001