A Phase Ib, Open Label, Multicenter Study to Determine the Maximum Tolerated Dose (MTD) of PARPi 2X-121 Monotherapy and the MTD of Dovitinib in Combination With 2X-121 in Patients With Advanced Solid Tumors

This is a Phase Ib, two-part, multi-center study. In Part 1, the study will evaluate the safety and tolerability, antitumor activity, pharmacokinetics, and determine the maximum tolerated dose (MTD) of 2X-121 monotherapy (at BID regimen) in patients with advanced solid tumors. In Part 2, the study will evaluate safety and tolerability, antitumor activity, pharmacokinetics and determine the MTD of dovitinib when given in combination with the MTD of 2X-121 determined in Part 1.

开始日期2023-02-20

申办/合作机构

Allarity Therapeutics, Inc.

[+1]

NCT02268435 / Withdrawn临床1期

A Trial of Dovitinib in Combination With Imatinib in Patients With Metastatic or Unresectable Gastrointestinal Stromal Tumors After Failure to Imatinib and Sunitinib

The objective of this study is to determine the recommended dose of combination of dovitinib and imatinib in phase I study.

开始日期2015-03-01

申办/合作机构

Asan Medical Center

NCT02048943 / Withdrawn临床1期IIT

A Phase Ib Study of Dovitinib in Combination With Gemcitabine and Nab-Paclitaxel in Patients With Advanced Solid Tumors and Pancreatic Cancer

This phase I trial studies the highest and safest doses of dovitinib lactate, paclitaxel albumin-stabilized nanoparticle formulation, and gemcitabine hydrochloride when given together. Dovitinib lactate disrupts the activity of fibroblast growth factor receptors and reduces cancer growth and spread. Gemcitabine hydrochloride and paclitaxel albumin-stabilized nanoparticle formulation are anti-cancer drugs for treating many cancer types.

开始日期2015-03-01

申办/合作机构

Roswell Park Comprehensive Cancer Center

[+2]

100 项与多维替尼乳酸盐相关的临床结果

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100 项与多维替尼乳酸盐相关的转化医学

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100 项与多维替尼乳酸盐相关的专利（医药）

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204

项与多维替尼乳酸盐相关的文献（医药）

2024-02-15·International journal of cancer

Targeting UBR5 inhibits postsurgical breast cancer lung metastases by inducing CDC73 and p53 mediated apoptosis

Article

作者: Song, Mei ; Dong, Xue ; Chouchane, Lotfi ; Ouyang, Wen ; Xu, Aizhang ; He, Qing ; Yu, Ziqi ; Ma, Xiaojing ; Li, Huilin

Abstract:

UBR5 is a HECT domain E3 ubiquitin ligase that is frequently amplified in breast, ovarian and prostate cancers. Heightened UBR5 expression plays a profound role in tumor growth through immune‐dependent mechanisms; however, its mode of action in driving tumor metastasis has not been definitively delineated. Herein, we used a tetracycline (Tet)‐inducible RNAi‐mediated expression silencing cell system to investigate how UBR5 enables postsurgical mammary tumor metastatic growth in mouse lungs without the continuous influence of the primary lesion. In vitro, Ubr5 knockdown induces morphological and molecular changes characteristic of epithelial‐mesenchymal transition (EMT). In vivo, UBR5 promotes lung metastasis in an E3 ubiquitin ligase‐dependent manner. Moreover, doxycycline‐induced UBR5 expression knockdown in metastatic cells in the lungs, following removing the primary tumors, resulted in increased apoptosis, decreased proliferation and prolonged survival, whereas silencing the expression of cell division cycle 73 (CDC73), a tumor suppressor and E3 ligase substrate of UBR5, reversed these effects. Transcriptome analyses revealed a prominent role of the p53 pathway in dovitinib‐induced apoptosis of tumor cells differentially regulated by UBR5 and CDC73. In human triple‐negative breast cancer (TNBC) patient specimens, a strong inverse correlation was observed between UBR5 and CDC73 protein levels, with reduced CDC73 expression at metastatic sites compared to primary lesions. Furthermore, a xenograft model of human TNBC recapitulated the metastatic properties and characteristics of the unique UBR5‐CDC73 functional antagonism. This study reveals the novel and critical roles and intricate relationships of UBR5, CDC73 and p53 in postsurgical breast cancer metastasis and indicates the potential of targeting this pathway in cancer therapy.

2023-11-17·ACS chemical biology

Optimization of a Protein-Targeted Medicine into an RNA-Specific Small Molecule

Article

作者: Taghavi, Amirhossein ; Disney, Matthew D ; Meyer, Samantha M ; Grefe, Maison ; Baisden, Jared T ; Tanaka, Toru

Protein-targeted small molecule medicines often bind RNAs and affect RNA-mediated pathways in cells. Historically, small molecule engagement and modulation of RNA have not been considered in medicine development; however, RNA should be considered both a potential on- and off-target. Kinase inhibitors have emecrged as common RNA binders with dovitinib, a classic receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitor, inhibiting RTKs and the biogenesis of oncogenic microRNA-21 through direct engagement. In this study, we use knowledge of the molecular recognition of both protein and RNA targets by dovitinib to design molecules that specifically inhibit the RNA target but lack activity against canonical protein targets in cells. As it is now becoming apparent that RNA can be both an on- and off-target for small molecule medicines, this study lays a foundation to use design principles to maximize desired compound activity while minimizing off-target effects.

2023-11-01·Gut

Multivalent tyrosine kinase inhibition promotes T cell recruitment to immune-desert gastric cancers by restricting epithelial-mesenchymal transition via tumour-intrinsic IFN-γ signalling

Article

作者: Villarino, Alejandro ; Huang, Chang Ming ; Merchant, Nipun ; Xie, Jian Wei ; Chen, Zheng ; Cao, Long Long ; Bhat, Nadeem ; Zaika, Alexander ; El-Rifai, Wael ; Zheng, Chao Hui ; Lu, Heng ; Nomura, Sachiyo ; Chen, Zhi Bin ; Gomaa, Ahmed ; Datta, Jashodeep ; Li, Ping ; Soutto, Mohammed ; Peng, Dunfa ; Wang, Jia Bin

Objective:

Gastric cancer (GC) ranks fifth in incidence and fourth for mortality worldwide. The response to immune checkpoint blockade (ICB) therapy in GC is heterogeneous due to tumour-intrinsic and acquired immunotherapy resistance. We developed an immunophenotype-based subtyping of human GC based on immune cells infiltration to develop a novel treatment option.

Design:

A algorithm was developed to reclassify GC into immune inflamed, excluded and desert subtypes. Bioinformatics, human and mouse GC cell lines, syngeneic murine gastric tumour model, and CTLA4 blockade were used to investigate the immunotherapeutic effects by restricting receptor tyrosine kinase (RTK) signalling in immune desert (ICB-resistant) type GC.

Results:

Our algorithm restratified subtypes of human GC in public databases and showed that immune desert-type and excluded-type tumours are ICB-resistant compared with immune-inflamed GC. Moreover, epithelial-mesenchymal transition (EMT) signalling was highly enriched in immune desert-type GC, and syngeneic murine tumours exhibiting mesenchymal-like, compared with epithelial-like, properties are T cell-excluded and resistant to CTLA4 blockade. Our analysis further identified a panel of RTKs as potential druggable targets in the immune desert-type GC. Dovitinib, an inhibitor of multiple RTKs, strikingly repressed EMT programming in mesenchymal-like immune desert syngeneic GC models. Dovitinib activated the tumour-intrinsic SNAI1/2-IFN-γ signalling axis and impeded the EMT programme, converting immune desert-type tumours to immune inflamed-type tumours, sensitising these mesenchymal-like ‘cold’ tumours to CTLA4 blockade.

Conclusion:

Our findings identified potential druggable targets relevant to patient groups, especially for refractory immune desert-type/ ‘cold’ GC. Dovitinib, an RTK inhibitor, sensitised desert-type immune-cold GC to CTLA4 blockade by restricting EMT and recruiting T cells.

项与多维替尼乳酸盐相关的新闻（医药）

2024-05-07

·精准药物

FGFR的靶向治疗新进展

成纤维细胞生长因子 (FGF) 信号通过 FGF 受体 (FGFR1-4) 协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但也可以促进肿瘤发生。各种药物已被开发出来，包括泛 FGFR 抑制剂（erdafitinib 和 futibatinib）、FGFR1/2/3 抑制剂（infigratinib 和 pemigatinib）以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib 被批准用于患有FGFR2/3改变的尿路上皮癌患者，futibatinib 和 pemigatinib 被批准用于患有FGFR2融合和/或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处部分受到高磷酸盐血症的限制，这是由于 FGFR1 的脱靶抑制以及 FGFR 基因中耐药突变的出现、旁路信号通路的激活、同时发生的TP53改变以及可能的上皮-间质转化相关的亚型转换。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，预计将降低高磷酸血症的风险，并能够克服某些耐药突变。近日，日本国立癌症中心的Masaru Katoh研究团队概述了 FGFR 抑制剂的发展和当前的临床作用(图1），并提供了对未来研究方向的展望。Nature Reviews Clinical Oncology ( IF 78.8 )01FGFR的结构与异常信号FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。图1.FGFR信号传导和致癌激活机制概述癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR（图1）。02小分子FGFR抑制剂一些小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗含有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、脑癌、乳腺癌、CCA、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够结合酪氨酸激酶结构域ATP结合位点的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对除FGFR外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂（图2）。图2.FGFR抑制剂和药物结合03FGFR靶向治疗的临床活性目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。04FGFR抑制剂的耐药机制对FGFR抑制剂的耐药可以反映额外的体细胞FGFR突变的存在，包括一些原发性肿瘤中的先天突变和治疗后肿瘤中的获得性耐药突变。一项系统分析了12项研究的数据，这些研究涉及82例FGFR2改变的肝内CCA患者，这些患者使用FGFR抑制剂治疗后疾病进展，报告称60%(49/82)的患者发生FGFR2激酶结构域的继发性突变。新生发生的FGFR改变通常会促进肿瘤发生，而在某些选择压力下，可以获得额外的突变，从而使生存和进化成为可能。05靶向fgfr新疗法进展异功能蛋白降解物(HPDs）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。5.1异功能蛋白降解物(HPDs）HPDs具有双片段，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的CRBN型HPD，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16胃癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的HPD，旨在募集VHL，从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。5.2 CAR-T细胞疗法由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。5.3 基于抗体的药物Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。 Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。5.3.1基于Aprutumab开发的ADCsAprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。5.3.2基于Aprutumab开发的RICs此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。5.4可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验（NCT01868022)）显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。06全文总结当前阶段，小分子FGFR抑制剂和靶向FGFR的生物制剂已经开发出来并在后期试验中进行了测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于含有FGFR改变的癌症患者。然而，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制导致的高磷酸盐血症和获得性耐药，继续限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如那些特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或大大降低高磷血症的风险，并可能克服其他突变介导的耐药性。针对FGFR2扩增或过表达的GEA患者测试抗FGFR2b单克隆抗体bemarituzumab的III期临床试验--正在进行中。参考文献FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions作者：YWH声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床结果临床2期申请上市引进/卖出

2024-03-12

·精准药物

【Nature子刊】靶向FGFR的抑制剂、耐药和新方向

前言成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。FGFR的结构和信号通路FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。小分子FGFR抑制剂几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。FGFR抑制性单克隆抗体在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。新型FGFR靶向疗法蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。PROTACPROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。CAR-T细胞由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。基于抗体的药物Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。小结目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。参考文献：1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

放射疗法

2024-02-02

·FierceBiotech

Amid CEO turmoil, Allarity loses rights to Novartis cancer drug over missed payments

With dovitinib snatched back from Allarity’s pipeline, it’s unclear whether this is the end of the road for the multi-kinase inhibitor. Already reeling from the controversial termination of its CEO, Allarity Therapeutics has now been told that Novartis is rescinding the rights to a troubled cancer drug after the biotech failed to keep up with its payments. Allarity, under its previous Oncology Venture moniker, licensed the rights to the small molecule multi-kinase inhibitor dovitinib from Novartis back in 2018. But Allarity revealed in an SEC filing yesterday that the Big Pharma had written to the biotech a week ago “indicating their decision to terminate the agreement based on material breach for lack of financial payment.” Novartis had once touted dovitinib as a highly promising kidney cancer drug based on the strength of mid-phase data. But by the time Allarity got interested, the candidate had shown itself unable to outperform Bayer’s Nexavar in a phase 3 trial of metastatic renal cell cancer patients previously failed by anti-angiogenic therapies. Allarity was willing to give the drug a second chance. It licensed the asset in return for an undisclosed package of upfront and milestone payments, hoping to prove dovitinib’s worth by using its DRP biomarker platform to better select tumor patients who could benefit. By 2022, the company was forced to abandon plans to develop the drug as a monotherapy for a type of advanced kidney cancer after the FDA responded to Allarity’s application with a refusal to file letter. The biotech responded by refocusing its pipeline on combination therapies. As part of that retooled strategy, Allarity launched a phase 1b/2 study of stenoparib, a PARP inhibitor, in combination with dovitinib for second-line or later treatment of metastatic ovarian cancer. In the filing yesterday, Allarity said it remains “fully committed and primarily focused” on a phase 2 trial of stenoparib in ovarian cancer. The biotech reiterated that “encouraging results” were seen from the first five evaluable patients in December 2023 from that study. With dovitinib snatched back from Allarity’s pipeline, it’s unclear whether this is the end of the road for the multi-kinase inhibitor. Fierce Biotech has asked Novartis whether it has any plans to pick up development of the drug. The loss of the dovitinib license isn’t the only drama at Allarity. The company first revealed in December that CEO James Cullem was leaving the company. In yesterday’s filing, Allarity explained that Cullem had been fired “for ‘cause’ under his employment agreement,” although Cullem has apparently disputed this rationale. Allarity also attached Cullem’s letter resigning from the biotech’s board last week, in which the former CEO accused the company’s directors of “acts and omissions … that I consider directly injurious to the company, its shareholders and its creditors.” “We and our continuing members of the board disagree with the claims made by Mr. Cullem in the resignation email and take exception to Mr. Cullem’s characterizations of facts and his conclusions,” the company added in yesterday’s filling. Cullem had only been in the CEO role since June 2022, when he took over after Steve Carchedi stepped down to “pursue other opportunities.” Cullem has been replaced by co-founder and board member Thomas Jensen.

临床2期临床3期高管变更引进/卖出临床失败

100 项与多维替尼乳酸盐相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	-	DB05928

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
实体瘤	临床3期	丹麦	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-05-28
转移性肾细胞癌	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01
转移性肾细胞癌	临床3期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01
转移性肾细胞癌	临床3期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01
转移性肾细胞癌	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01
转移性肾细胞癌	临床3期	奥地利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01
转移性肾细胞癌	临床3期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01
转移性肾细胞癌	临床3期	巴西	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01
转移性肾细胞癌	临床3期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01
转移性肾细胞癌	临床3期	哥伦比亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01223027 (ESMO2021)	临床3期	实体瘤	570	Dovitinib	鑰顧醖築襯壓鏇構窪蓋(夢簾衊鹹淵鹹淵觸顧襯) = 糧廠廠遞醖襯艱築衊鹹衊範鹽範餘醖選齋膚觸 (齋蓋範廠餘夢齋鑰襯壓, 9.53, 35.58) 更多	-	2021-09-16
NCT01223027 (ESMO2021)	临床3期	实体瘤	570	Sorafenib	-	-	2021-09-16
NCT01831726 (SIGNATURE, Pubmed) 人工标引	临床2期	肿瘤	80	dovitinib	觸蓋蓋糧餘鹹蓋窪糧選(糧繭襯獵鑰餘淵餘顧願) = 選鬱艱顧餘齋鹹選夢遞醖選鏇鹽鏇糧範願鬱觸 (醖齋簾簾遞艱醖艱襯窪 ) 更多	不佳	2020-04-07
NCT01753713 (Pubmed) 人工标引	临床2期	复发性胶质母细胞瘤	33	Dovitinib (included patients with recurrent GBM)	夢鬱餘製顧齋繭衊鏇艱(積憲觸淵蓋選廠餘淵廠) = 醖鹽範鑰夢鏇繭夢遞選壓製選鹽簾製鏇鑰遞築 (憲願淵淵夢願鑰鬱憲構 ) 更多	不佳	2019-09-01
NCT01753713 (Pubmed) 人工标引	临床2期	复发性胶质母细胞瘤	33	Dovitinib (anti-angiogenic naïve patients with recurrent GBM that had progressed on prior anti-angiogenic therapy.)	夢鬱餘製顧齋繭衊鏇艱(積憲觸淵蓋選廠餘淵廠) = 餘鏇積衊齋窪膚艱顧製壓製選鹽簾製鏇鑰遞築 (憲願淵淵夢願鑰鬱憲構 ) 更多	不佳	2019-09-01
NCT01994590 (CTgov)	临床2期	去势抵抗性前列腺癌 \| 转移性去势抵抗性前列腺癌	4	prednisone+abiraterone+Dovitinib	膚顧繭襯鏇膚膚膚築網(網鹹鏇餘製糧艱餘網鏇) = 淵憲範獵淵齋鑰簾齋艱廠鏇顧顧製獵製願願淵 (簾簾夢膚膚願築獵簾積, 壓選鬱齋襯觸簾廠鏇鑰 ~ 鹽憲憲夢壓範糧蓋選鬱) 更多	-	2019-03-19
NCT01732107 (GU12-157, CTgov)	临床2期	膀胱癌 \| 尿路上皮癌	13	Dovitinib	繭糧鬱蓋鑰選廠獵糧壓(鏇繭築選積構糧鏇願築) = 網憲製醖範製鑰夢衊廠餘夢蓋範鹽顧壓簾餘襯 (鑰憲積鹽獵膚範鏇壓遞, 構鹹構鬱鹽蓋願艱窪廠 ~ 艱壓願膚網觸範衊衊蓋) 更多	-	2018-08-22
NCT02116803 (CTgov)	临床2/3期	实体瘤	12	dovitinib (Dovitinib)	築廠鬱鬱簾襯鏇積製壓(餘遞製顧膚齋構積獵構) = 獵積齋糧願醖獵選製壓網廠簾鏇遞餘鹽窪網範 (淵窪餘鏇簾蓋膚淵積鬱, 築鹹簾製壓鹹鏇製糧顧 ~ 鬱簾獵繭獵憲選簾範繭) 更多	-	2018-02-01
NCT02116803 (CTgov)	临床2/3期	实体瘤	12	Fulvestrant+dovitinib (Dovitinib + Fulvestrant)	築廠鬱鬱簾襯鏇積製壓(餘遞製顧膚齋構積獵構) = 淵願糧築鏇艱獵簾遞蓋網廠簾鏇遞餘鹽窪網範 (淵窪餘鏇簾蓋膚淵積鬱, 鹽壓廠襯糧淵廠憲繭窪 ~ 淵醖顧憲築繭齋壓衊窪) 更多	-	2018-02-01
NCT01478373 (Pubmed \| Br J Cancer) 人工标引	临床2期	胃肠道间质瘤二线	38	Dovitinib	構範膚淵顧壓廠簾鑰積(願鹽壓醖鹽膚遞遞糧糧) = 夢夢選膚廠淵範積憲齋網鬱製繭選蓋窪廠觸積 (窪繭齋憲艱壓繭膚鑰獵, 38.2 ~ 66.7) 更多	积极	2017-10-24
NCT01753713 (CTgov)	临床2期	神经胶质肉瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	33	laboratory biomarker analysis+dovitinib (Anti-angiogenic Therapy Naive Patients)	蓋窪選顧餘廠選憲築遞(餘餘鏇憲鹽艱餘鹽糧淵) = 鏇淵膚衊齋製繭鏇顧鏇遞艱鏇顧壓艱壓襯範願 (鹹糧遞築獵製繭範鏇繭, 遞遞獵蓋願鑰憲醖廠鹹 ~ 鹹壓夢鬱積膚觸窪鹹鹹) 更多	-	2017-08-08
NCT01753713 (CTgov)	临床2期	神经胶质肉瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	33	laboratory biomarker analysis+dovitinib (Anti-angiogenic Therapy Patients)	蓋窪選顧餘廠選憲築遞(餘餘鏇憲鹽艱餘鹽糧淵) = 積齋構窪選齋簾鹽衊願遞艱鏇顧壓艱壓襯範願 (鹹糧遞築獵製繭範鏇繭, 醖選糧築願觸壓簾積廠 ~ 範糧選廠蓋鏇構膚齋鹽) 更多	-	2017-08-08
NCT01676714 (CTgov)	临床2期	结直肠癌 \| 晚期非小细胞肺癌	10	Dovitinib	鏇鬱願遞顧艱醖衊觸觸(遞築鬱衊淵窪襯糧膚選) = 構構鹽顧觸繭襯築顧網衊願廠繭廠壓衊壓觸壓 (壓築淵顧壓構範齋鏇襯, 鹽醖夢廠夢憲鬱淵餘餘 ~ 鬱襯窪廠積顧糧遞範鑰) 更多	-	2017-05-15
NCT01266070 (CTgov)	临床2期	希佩尔·林道综合征	6	Dovitinib	憲齋觸選積選鏇膚夢鏇(鏇鹽艱壓顧選齋獵製繭) = 網憲醖網夢憲觸鑰夢膚鏇鑰願壓餘範蓋廠壓膚 (衊積艱網夢網願選鏇糧, 醖簾鏇願獵積廠窪範網 ~ 築獵蓋壓觸鏇淵鑰遞積) 更多	-	2017-02-13