An open-label, Phase I/Ib study investigating the safety and efficacy of tiragolumab + atezolizumab + RadScopal™ XRT in patients with metastatic solid malignancies.

开始日期2025-06-30

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT06754501 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Clinical Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Dual Immune Checkpoint Inhibition With Anti-PD-L1 (Atezolizumab) and Anti-TIGIT (Tiragolumab) in Cancer of Unknown Primary

The goal of this clinical research study is to learn if the combination of atezolizumab and tiragolumab can help to control cancers of unknown primary. The safety and effects of this drug combination will also be studied

开始日期2025-06-30

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

NCT06603818 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II Study of Immunotherapies (Tiragolumab and Atezolizumab) in Combination With Stereotactic Body Radiation Radiotherapy in Microsatellite Stable (MSS) Metastatic Colorectal Cancer (mCRC)

Background:
Metastatic colorectal cancer (mCRC) is cancer that has spread beyond the colon and rectum. Most people with mCRC die within 5 years. New immune-based treatments are making progress with some types of colon cancer. But these treatments do little for people with a type of cancer that is microsatellite stable (MSS). MSS is a specific cancer biomarker. Better treatments are needed.
Objective:
To test 2 drugs (tiragolumab and atezolizumab) combined with radiation therapy in people with MSS mCRC.
Eligibility:
People aged 18 years and older with MSS mCRC.
Design:
Participants will be screened. They will have a physical exam with blood tests. They will have imaging scans and a test of their heart function. They will provide a tissue sample from their tumor; if one is not already available, a new sample will be taken. Their ability to perform normal tasks will be assessed.
Tiragolumab and atezolizumab are both administered through a tube attached to a needle inserted into a vein. Participants will receive both drugs on day 1 of 3-week treatment cycles. Each study visit should last about 8 hours.
Participants will receive radiation therapy on days 1, 3, and 5 of cycle 1 only.
Blood samples and rectal swabs will be collected on day 1 of every cycle.
Imaging scans will be repeated every 9 weeks. Additional tumor samples may be taken during treatment.
Treatment will continue for up to 2 years.
Participants will have a follow-up visit 1 month after treatment ends. Follow-up visits will continue every 3 months for 1 more year.

开始日期2025-01-13

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与替瑞利尤单抗相关的临床结果

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100 项与替瑞利尤单抗相关的转化医学

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100 项与替瑞利尤单抗相关的专利（医药）

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项与替瑞利尤单抗相关的文献（医药）

2024-09-19·European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging

Development and characterisation of [¹⁸F]TTDP, a novel T cell immunoglobulin and ITIM domain tracer, in humanised mice and non-human primates.

Article

作者: Zhao, Fangyu ; Wang, Tianyi ; Yu, Hong ; Zhu, Mengyuan ; Li, Xinyu ; Wu, Yongyi ; Guan, Zhengqi ; Han, Zhaoguo ; Sun, Ying ; Li, Xiaoqian ; Wang, Yueqi ; Hu, Xinxin ; Wang, Hongbin ; Zhang, Duoyi ; Sun, Xilin ; A, Rong ; Chen, Wei ; Wang, Jiannan ; Wang, Jing ; Li, Xiaona ; Liu, Yang

PURPOSE:

The T cell immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT) blockade immunotherapy response is directly associated with individual differences of TIGIT expression on tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) in tumour immune microenvironment (TIME) of non-small cell lung cancer (NSCLC). Here, we developed a TIGIT-targeted PET tracer to evaluate its feasibility in predicting immunotherapy efficacy, aiming to manage NSCLC patients accurately.

METHODS:

We synthesised a ¹⁸F-labeled TIGIT-targeted D-peptide, [¹⁸F]TTDP, and investigated the specificity of [¹⁸F]TTDP both to murine TIGIT and human TIGIT by a series of in vitro and in vivo assays. [¹⁸F]TTDP PET imaging was performed in humanised immune system (HIS) mice models bearing NSCLC patient-derived xenografts (PDXs) to evaluate the predictive value of FDA-approved combination immunotherapy of atezolizumab plus tiragolumab. Lastly, rhesus macaque was applied for [¹⁸F] TTDP PET to explore the tracer's in vivo distribution and translational potential in non-human primates.

RESULTS:

[¹⁸F]TTDP showed high specificity for both murine TIGIT and human TIGIT in vitro and in vivo. The HIS NSCLC PDX platform was successfully established for [¹⁸F]TTDP PET imaging, and tumour uptake of [¹⁸F]TTDP was significantly correlated with the TIGIT expression of TILs in the TIME. [¹⁸F]TTDP PET imaging, in predicting treatment response to the combination immunotherapy in NSCLC HIS-PDX models, showed a sensitivity of 83.33% and a specificity of 100%. In addition, [¹⁸F]TTDP PET also showed cross-species consistency of the tracer biodistribution between non-human primate and murine animals, and no adverse events were observed.

CONCLUSION:

The combined implementation of the [¹⁸F]TTDP and HIS-PDX model creates a state-of-the-art preclinical platform that will impact the identification and validation of TIGIT-targeted PET image-guided diagnosis, treatment response prediction, beneficial patient screening, novel immunotherapies, and ultimately the outcome of NSCLC patients. We first provided in vivo biodistribution of [¹⁸F]TTDP PET imaging in rhesus macaque, indicating its excellent translational potential in the clinic.

2024-09-04·Future Oncology

IMbrave152/SKYSCRAPER-14: a Phase III study of atezolizumab, bevacizumab and tiragolumab in advanced hepatocellular carcinoma

Article

作者: Li, Daneng ; Lin, Ya-Chen ; Cotter, Christopher ; Kudo, Masatoshi ; Zhu, Huaqi ; Badhrinarayanan, Shreya

Atezolizumab plus bevacizumab is a standard of care, first-line therapy for advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Myeloid and T regulatory cells are key immunosuppressive cell types within the hepatic tumor microenvironment associated with clinical resistance to atezolizumab and bevacizumab therapy for HCC and overall poor prognosis. Therapeutic targeting of TIGIT, which is highly expressed in these cells, with tiragolumab may overcome the immunosuppressive environment and improve clinical benefit, a hypothesis supported by positive efficacy signals in the Phase Ib/II MORPHEUS-Liver study. This paper describes the rationale and design of IMbrave152/SKYSCRAPER-14, a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III study comparing atezolizumab and bevacizumab with tiragolumab or placebo in patients with HCC and no prior systemic treatment.Clinical Trial Registration: NCT05904886 (ClinicalTrials.gov).

2024-08-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER

A non-comparative, randomized, phase II trial of atezolizumab or atezolizumab plus tiragolumab for programmed death-ligand 1-positive recurrent cervical cancer (SKYSCRAPER-04)

Article

作者: Kim, Yong-Man ; Lu, Chien-Hsing ; Colombo, Nicoletta ; McCormack, Mary ; Hu, Youyou ; Krishnan, Venkatesh ; Castro, Marcela ; Guzman Ramirez, Adrian ; Sabatier, Renaud ; Monk, Bradley J ; Feng, Yuning ; Ghamande, Sharad ; Hall, Shaundra L ; Barraclough, Lisa ; Salani, Ritu ; Lin, Yvonne G ; Gilbert, Lucy ; Kim, Nicole ; Lorusso, Domenica ; Molinero, Luciana

Objective:

To evaluate tiragolumab (anti-TIGIT) and atezolizumab (anti-PD-L1) as second- or third-line therapy for PD-L1-positive persistent/recurrent cervical cancer.

Methods:

In the open-label, non-comparative, randomized phase II SKYSCRAPER-04 trial ( NCT04300647 ), patients with PD-L1-positive (SP263 tumor area positivity ≥5%) recurrent/persistent cervical cancer after 1–2 chemotherapy lines (≥1 platinum-based) were randomized 3:1 to atezolizumab 1200 mg with/without tiragolumab 600 mg every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicity. Stratification factors were performance status, prior (chemo)radiotherapy, and disease status. The primary endpoint was independent review committee-assessed confirmed objective response rate per RECIST v1.1 in patients receiving tiragolumab plus atezolizumab. An objective response rate ≥21% (one-sample z-test p≤0.0245) was required for statistical significance versus a historical reference.

Results:

Protocol-defined independent review committee-assessed objective response rates were 19.0% (95% CI 12.6 to 27.0) in 126 patients receiving tiragolumab plus atezolizumab (p=0.0787 vs historical reference) and 15.6% (95% CI 6.5 to 29.5) in 45 atezolizumab-treated patients. Response rates were higher in PD-L1 high (tumor area positivity ≥10%) than PD-L1 low (tumor area positivity 5%–9%) subgroups with both regimens. At 8.5 months’ median follow-up, independent review committee-assessed progression-free survival was 2.8 months (95% CI 1.7 to 4.1) with tiragolumab plus atezolizumab and 1.9 months (95% CI 1.5 to 3.0) with atezolizumab. In post hoc analyses (10.4 months’ median follow-up), median overall survival was 11.1 months (95% CI 9.6 to 14.5) with the combination and 10.6 months (95% CI 6.9 to 13.8) with atezolizumab (crossover permitted). In the combination group, 3% of patients had adverse events requiring treatment discontinuation and 8% had grade ≥3 adverse events of special interest; corresponding values in the single-agent arm were 4% and 11%. There were no treatment-related deaths or new safety findings.

Conclusion:

The objective response rate with the tiragolumab-plus-atezolizumab combination was numerically higher than the historical reference but did not reach statistical significance.

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项与替瑞利尤单抗相关的新闻（医药）

2025-01-04

·药事纵横

110个失败临床研究|2024年度总结

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 2024年，全球医药研发领域经历了一系列令人瞩目的临床试验失败事件，这些失败不仅揭示了新药研发过程的复杂性和挑战，也促使制药企业重新审视其研发策略和临床试验设计。从慢性阻塞性肺病药物到帕金森病治疗药物，从肿瘤免疫疗法到基因疗法，多个领域的临床研究在历经长时间和大量资源投入后，未能达到其主要终点或关键次要终点。本文汇总了2024年发生的110个重要临床试验失败案例，并对一些失败研究进行详细介绍，探讨失败的原因、影响及对未来新药研发的启示，以期提供参考和借鉴。一月 1月5日，Theravance Biopharma宣布Yupelri（revfenacin）吸入溶液用于慢性阻塞性肺病（COPD）维持治疗的IV期PIFR-2研究未达主要终点。Yupelri 是美国批准用于慢阻肺维持治疗的唯一每日一次的雾化长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）。 1月16日，Allakos宣布lirentelimab在治疗特应性皮炎患者的2期临床试验（ATLAS）和治疗慢性自发性荨麻疹患者的2b期临床试验（MAVERICK）中均未达主要终点。 1月22日，吉利德公布Trop2 ADC新药Trodelvy治疗非小细胞肺癌的三期临床EVOKE-01研究没有达到OS主要终点。EVOKE-01正在评估Trop2 ADC药物Trodelvy®（sacituzumab-govitecan-hziy；SG）与多西他赛在铂类化疗和检查点抑制剂治疗期间或之后进展的转移性或晚期NSCLC患者中的疗效。 1月29日，百时美施贵宝（BMS）宣布其PD-1抑制剂Opdivo在III期CheckMate-914研究的B部分中失败，对于术后存在高复发风险的局部肾细胞癌患者未带来显著的无病生存益处。 1月29号，来凯医药公布afuresertib联合紫杉醇治疗耐药卵巢癌（PROC）（PROFECTA-II）的顶线数据。试验结果表明，afuresertib联合紫杉醇治疗可以降低疾病展或死亡的风险（无进展生存期，PFS )，HR为0.744（95%CI:0.502-1.102），但试验结果不具有统计学意义。二月 2月5日，亚虹医药发布公告宣布其产品APL1202与化疗灌注联合使用治疗化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的随机、双盲、对照、多中心的关键性临床试验未达到主要研究终点，公司决定终止APL-1202与化疗灌注联合使用在该适应症的进一步开发。 2月7日，Gilead宣布终止CD47单抗magrolimab治疗急性髓性白血病（AML）的3期ENHANCE-3研究，FDA将所有magrolimab治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓性白血病的研究，包括相关的扩大准入项目置于全面临床搁置状态。这些决定是根据独立数据监测委员会的建议做出的，该委员会审查了ENHANCE-3总生存期（OS）中期分析计划的一线数据。在该分析中，magrolimab与阿扎胞苷和venetoclax联用显示出无治疗效果，并观察到死亡风险增加，主要是由感染和呼吸衰竭引起的。 2月8日，Synlogic公司宣布终止Synpheny-3研究，该研究是对labafenogene marselecobac (SYNB1934)作为苯丙酮尿症（PKU）的一种潜在治疗方法正在进行的Ⅲ期临床研究。SYNB1934是利用合成生物学改造的细菌菌株，具有降解苯丙氨酸的能力。终止Synpheny-3试验的决定是基于即将进行的独立数据监测委员会（DMC）评估前的内部审查结果，该结果表明该试验不太可能达到主要终点。 2月8日，阿斯利康在2023年全年业绩报告上公布因疗效不佳，决定终止抗IL-33单抗Tozorakimab联合达格列净治疗糖尿病肾病的IIb期临床研究（NCT04170543）。 2月12日，AN2 Therapeutics宣布自愿暂停无缝II/III期临床试验（EBO-301）中III期研究部分的患者入组，该试验旨在评估口服小分子细菌leucyl-tRNA合成酶抑制剂epetraborole治疗由鸟分枝杆菌复合体（MAC）引起的难治性肺病的疗效与安全性。在对正在进行的第二阶段研究进行盲法汇总分析后，发现疗效可能低于预期，因此决定自愿暂停试验。 2月12日，大冢制药公布了AVP-786（氘代右美沙芬+奎尼丁）治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越的III期临床试验（NCT03393520）未达主要疗效终点。 2月13日，Roivant Sciences在财报中披露终止开发SF3B1调节剂RVT-2001用于治疗骨髓增生异常综合征的临床I/II期试验，原因是期中分析结果后有效性不及预期。 2月16日，Denali Therapeutics在SEC文件中透露，DNL788（SAR443820）治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的II期HIMALAYA研究未能达到显著改善修订版ALS功能评定量表（ALSFRS-R）评分的主要终点。受此消息影响，Denali的股价下跌了近8%。三月 3月4日，Vivoryon Therapeutics公布了口服谷氨酰胺酰环化酶（QPCT）抑制剂varoglutamstat（PQ912）治疗早期阿尔茨海默病（AD）IIb期VIVIAD研究的初步结果。结果显示，VIVIAD研究未达到其主要终点，也未显示出认知能力随时间推移而发生变化的显著统计学差异。此外，该研究未达到测量认知能力、日常生活活动工具问卷和脑电图全局θ功率的关键次要终点。 3月7日，MacroGenics在2023年财报中透露因IMGC936在针对晚期恶性实体瘤的I/II期临床试验中未达到预期内的安全性和有效性目标，将终止该药物的开发。IMGC-936是由MacroGenics原研，后与ImmunoGen（现已被艾伯维收购）合作开发的一款ADAM9 ADC药物。 3月8日，Amylyx Pharmaceuticals公布AMX0035治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）三期临床PHOENIX的顶线数据，研究没有达到主要终点和次要终点。Amylyx将与监管进行沟通，包括自愿撤市的计划。 3月11日，Acadia Pharmaceuticals公布Pimavanserin治疗精神分裂阴性症状三期临床ADVANCE-2的最新研究结果未达主要终点。研究的主要终点为NSA-16总分从基线到第26周的变化，治疗组和安慰机组26周NSA-16评分分别为-11.8 vs -11.1%，结果不具有统计学意义。安全性和耐受性与之前的临床试验一致，不良事件发生率较低。 3月21日，罗氏合作伙伴Chugai制药（中外制药）公布了Enspryng（萨特利珠单抗）治疗全身型重症肌无力（gMG）的III期LUMINESCE研究结果。虽在其主要终点观察到具有统计学意义的数据，但结果没有达到对临床获益程度的预期。 3月21日，默沙东宣布其PD-1疗法Keytruda联合维持性PARP抑制剂Lynparza（奥拉帕利）一线治疗某些转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期KEYLYNK-006试验未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。 3月28日，BMS宣布1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体口服小分子调节剂 Zeposia（ozanimod），治疗中重度活动性克罗恩病患者的安慰剂对照临床III期试验YELLOWSTONE研究失败，在第12周未达到临床缓解的主要终点。四月 4月1日，Gritstone bio宣布其个性化癌症疫苗GRANITE在一线转移性微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）中正在进行的II/III期研究的II期部分的数据。总体来说，该癌症疫苗未能触发循环肿瘤DNA（ctDNA）的变化，导致II期试验未达主要终点。 4月4日，eFFECTOR Therapeutics公布了tomivosertib的一项随机、安慰剂对照II期KICKSTART研究的主要分析结果。基于分层对数秩检验，PFS双侧P值为0.21，未达到p≤0.2的预设阈值。Tomivosertib组的中位生存期为13.0周，安慰剂组的中位生存期为11.7周。总生存期结果仍不成熟，但没有观察到有利于tomivosertib的趋势。 4月15日，Marius Pharmaceuticals公布静脉注射ganaxolone（加奈索隆）治疗难治性癫痫持续状态（RSE）的三期临床RAISE最新数据，此次中期分析未达到预设的终止标准。IDMC建议临床试验继续，Marinus决定完成RAISE试验约100例患者的入组工作，预计在今年夏季得出顶线结果，结果出来后决定是否继续开发。 4月17日，Sage Therapeutics宣布一项针对帕金森病 (PD) 轻度认知障碍 (MCI) 患者的研究性口服药物dalzanemdor (SAGE-718) 的双盲、安慰剂对照2期研究PRECEDENT研究的初步结果未达到主要终点，即在第42天时接受每日一次dalzanemdor治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者在WAIS-IV编码测试得分方面与基线相比不存在显著统计学差异。Dalzanemdor (SAGE-718)的耐受性总体良好，没有发现新的安全信号。 4月18日，Biosplice Therapeutics宣布CLK/DYRK激酶抑制剂lorecivivint治疗膝骨关节炎的III期试验OA-21短期疼痛研究未达到第12周疼痛减轻的主要终点。Biosplice目前正在分析这些初步的OA-21试验结果。五月 5月6日，Lyra Therapeutics的核心管线LYR-210在治疗慢性鼻窦炎（CRS）的3期研究中未能达到临床主要终点。后续，Lyra公司宣布，将裁撤管线、停止制造和商业化活动、裁员75%等措施来削减成本以节省资金，保证资金继续推动LYR-210的3期研究和公司运营。 5月6日，GlycoMimetics宣布其主要候选产品uproleselan，在与化疗联合治疗成人复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）的III期研究中未达到总生存期（OS）主要终点。结果显示，与单独化疗相比，uproleselan联合化疗组的OS并没有统计学意义的显著改善。 5月10日，百时美施贵宝（BMS）宣布纳武利尤单抗（Opdivo，O药）治疗不可切除的局部晚期III期NSCLC患者的III期CheckMate-73L研究未达到主要终点。 5月13日，默沙东宣布终止3期KeyVibe-010试验中的抗TIGIT药物vibostolimab 和抗PD-1pembrolizumab（帕博利珠单抗）联合制剂组治疗皮肤癌的后期试验，由于免疫副作用导致大量患者退出。该试验正在评估vibostolimab和帕博利珠单抗的研究组合，与单独使用帕博利珠单抗相比，作为切除的高风险黑色素瘤(ⅡB -Ⅳ期)患者的辅助治疗。 5月13日，盐野义公布新冠口服药Ensitrelvir三期临床最新数据，研究没有达到主要终点治疗到持续症状缓解的时间，尽管数据有所降低，但没有达到统计学显著性差异。盐野义将继续与监管层沟通。 5月28日，康宁杰瑞宣布在未接受系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性胰腺导管腺癌(PDAC)患者中，评估其自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨的疗效及安全性的III期KN046-303研究已经达到预设的死亡事件数，总生存期(OS)结果未达到预设的统计学终点。 5月30日，吉利德公布Trop2 ADC治疗晚期尿路上皮癌（mUC）三期临床TROPiCS-04的最新数据，研究没有达到OS主要终点，此外，试验还发现，Trodelvy与更多的早期死亡病例相关，主要由于中性粒细胞减少导致的副作用。吉利德正在进一步分析数据，并将与FDA讨论。六月 6月12日，辉瑞宣布其杜氏肌营养不良症基因疗法PF-06939926治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的III期临床CIFFREO失败，与安慰剂相比，PF-06939926在III期试验中未达到主要和关键次要终点。 6月17日，武田公布了其同类首创的强效选择性胆固醇24-羟化酶 (CH24H) 抑制剂Soticlestat (TAK-935)的SKYLINE和SKYWAY研究的顶线数据。SKYWAY (TAK-935-3002)3期研究评估了 Soticlestat 联合标准治疗与安慰剂联合标准治疗对难治性Lennox-Gastaut综合征 (LGS)患者的疗效。与安慰剂相比，Soticlestat未能达到降低严重运动减退性癫痫发作频率的主要终点。 6月17日，Marinus Pharmaceuticals宣布了3期双盲、随机、安慰剂对照RAISE试验（NCT04391569）的初步结果仅达到了两个关键终点中的一个。公司将继续分析RAISE的全部数据集，并计划与美国FDA接触，讨论静脉注射加奈索隆治疗RSE的潜在发展方向。 6月18日，阿斯利康宣布其首创AKT抑制剂Truqap（capivasertib）与紫杉醇联合治疗局部晚期（无法手术）或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的CAPItello-290 III期试验未达到双重主要终点，即在整个试验人群或肿瘤携带特定生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的亚组患者中，总生存期（OS）与紫杉醇联合安慰剂相比均有所改善。在CAPItello-290中，Truqap与紫杉醇联用的安全性与每种药物的已知安全性基本一致，没有发现新的安全性问题。 6月20日，Jazz制药公布了T型钙通道调节剂suvecaltamide（JZP385）在成人原发性震颤（ET）患者中的IIb期临床试验（NCT05122650）主要结果，与安慰剂相比，30mg suvecaltamide在主要终点（原发性震颤分级评估量表（TETRAS）改良综合结局评分从基线到第12周的变化）和次要终点（临床总体印象-严重程度量表（CGI-S）评分）上，没有达到统计学意义。 6月24日，德国默克宣布终止TrilynX III期随机研究，该研究评估了口服的凋亡抑制蛋白（IAPs）拮抗剂xevinapant联合化放疗（CRT）治疗未切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）患者的效果。该决定是在该研究的独立数据监控委员会进行了预先计划的中期分析后做出的，该委员会认为该试验不太可能达到延长无事件生存期的主要目标。消息发布后，德国默克股价下跌8%。 6月24日，G1 Therapeutics公布了其3期PRESERVE 2试验的最终OS分析结果，该试验评估了CDK4/6抑制剂曲拉西利（trilaciclib）在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者化疗（吉西他滨和卡铂；GCb）前给药的疗效和安全性，该研究未显示出具有统计学意义的治疗效果。七月 7月4日，罗氏宣布II/III期SKYSCRAPER-06研究未达到主要终点，该研究旨在评估tiragolumab+Tecentriq (atezolizumab)+化疗 vs. pembrolizumab+化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。该研究的主要终点无进展生存期（PFS）的风险比（HR）为1. 27（95%CI：1.02,1.57），总生存期（OS）的HR为1.33（95%CI：1.02,1.73）。 7月8日，HilleVax公司公布了NEST-IN1的初步数据结果未达主要终点。受此消息影响，Hillevax当天股价大跌88%。 7月12日，据clinicaltrials.gov网站显示，礼来终止了BTLA单抗LY3361237治疗中度活动型系统性红斑狼疮（SLE）的一项II期研究（NCT05123586），原因为缺乏疗效。 7月18日，AVEO Oncology宣布其口服的下一代血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) Tivozanib（商品名：Fotivda）联合纳武利尤单抗（O药）二线/三线治疗晚期转移性肾细胞癌（RCC）患者的III期TiNivo-2研究未达到主要终点。试验的主要结果是无进展生存期，次要终点包括总生存期、总缓解率、缓解持续时间和安全性。 7月24日，Sage Therapeutics和Biogen宣布了口服研究药物SAGE-324 (BIIB124)治疗特发性震颤（ET）的KINETIC 2 2期剂量范围研究未达主要终点。SAGE-324是一款在研口服神经活性类固醇（NAS）GABAA 受体正性异位调节剂（PAM）。 7月29日，Ventyx Biosciences宣布，其变构TYK2抑制剂VTX958在中度至重度活动性克罗恩病患者进行的II期研究未达主要终点。Ventyx计划对现有数据进行进一步分析，并且不打算推进额外的临床试验。八月 8月1日，Agios Pharmaceuticals公布了全球3期ACTIVATE-KidsT研究的初步结果未达主要终点，该研究针对1至18岁患有PK缺乏症且定期输血的儿童进行了Pyrukynd (mitapivat)治疗。 8月8日，礼来公司第二季度业绩电话会议上，首席科学官Daniel Skovronsky 透露口服抗 tau 药物LY3372689（一种 O-GlcNAcase (OGA) 抑制剂）在治疗早期症状性阿尔茨海默病的2 期研究中失败。试验组所有剂量与安慰剂相比均未达到首要终点，即预设的综合阿尔茨海默病评定量表 (iADRS) 较基线的变化。 8月21日，LEO Pharma 旗下公司Timber Pharmaceuticals公布了异维A酸外用软膏配方TMB-001治疗中重度先天性鱼鳞病患者的为期12周的3期ASCEND研究结果未达到所有主要和次要终点。与安慰剂相比，对TMB-001治疗有反应的中重度先天性鱼鳞病患者的比例没有统计学意义上的显著差异。 8月29日，Merck宣布终止抗PD-1单抗帕博利珠单抗（Keytruda）两项3期试验 KEYNOTE-867和 KEYNOTE-630。KEYNOTE-867（NCT03924869)研究中，Keytruda联合SBRT与安慰剂联合SBRT相比，在无事件生存期（EFS）或总生存期（OS）（分别为研究的主要终点和关键次要终点）方面均未显示出改善；KEYNOTE-630 (NCT03833167)研究中，Keytruda在主要终点RFS方面未达到统计学显著性。目前该研究的关键次要终点OS尚未正式得出，但已有分析结果显示Keytruda并不优于安慰剂。九月 9月3日，Athira Pharma宣布了其fosgonimeton在轻度至中度阿尔茨海默病 (AD) 患者中的II/III期LIFT-AD临床试验的顶线结果。与安慰剂相比，该试验的主要终点全球统计检验（GST）评分及其关键次要终点ADAS-Cog11和ADCS-ADL23评分在26周时均未达到统计学意义。 9月8日，阿斯利康公布了其抗IL-33单克隆抗体tozorakimab在慢性阻塞性肺病（COPD）的2a期FRONTIER-4研究结果。该研究未能达到改善支气管扩张剂前的用力呼气量（FEV）（即患者用力呼气时所能呼出的空气量）这一主要终点。 9月11日，GSK宣布将停止其单纯疱疹病毒（HSV）疫苗GSK3943104的研发，该疫苗未通过TH HSV REC-003研究，未达有效性主要终点，后续不会进入3期研究。TH HSV REC-003试验是一项联合阶段I/II期概念验证研究，以评估GSK3943104的潜在临床有效性。 9月12日，Neurocrine Biosciences宣布其在研化合物luvadaxistat (NBI-1065844) 的ERUDITE II期临床研究未能达到其作为改善精神分裂症患者认知障碍的潜在治疗方法的主要终点。 9月12日，Fulcrum Therapeutics宣布losmapimod治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的III期REACH试验未能达到主要终点。此外，次要终点也没有统计学意义。losmapimod的安全性和耐受性与之前报告的研究结果一致。 9月13日，Atea Pharmaceuticals宣布了评估口服核苷酸聚合酶抑制剂bemnifosbuvir与安慰剂治疗COVID-19的全球III期SUNRISE-3试验未达到主要终点，即在2221名轻度至中度COVID-19高危患者组成的单药治疗队列中，到第29天全因住院或死亡人数的减少具有统计学意义。在SUNRISE-3研究中，bemnifosbuvir总体上安全且耐受性良好。 9月23日，阿斯利康和第一三共共同宣布TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）二/三线治疗HER2低表达或阴性乳腺癌患者的III期TROPION-Breast01研究未达到总生存期（OS）的主要终点。 9月25日，默沙东宣布，其PD-1抑制剂Keytruda与抗LAG-3抗体favezelimab的联合疗法，在一项针对微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者的临床III期试验（KEYFORM-007）中未能显著改善总生存期（OS）。十月 10月8日，Sage Therapeutics宣布其在研NMDA受体正向变构调节剂 Dalzanemdor治疗阿尔茨海默病（AD）的II 期LIGHTWAVE研究未达到主要终点。 10月14日，Transgene公布了其治疗性癌症疫苗Tipapkinogen sovacivec（TG4001）最新的2期临床研究结果，与PD-L1抑制剂阿维鲁单抗（Avelumab）联用治疗HPV16阳性宫颈和肛门生殖器肿瘤未达到主要终点（改善无进展生存期）。 10月22日，Alto Neuroscience发布其在研疗法ALTO-100治疗重度抑郁症（Major depressive disorder）Ⅱb期研究未达到其主要终点。该临床试验结果的公布使得Alto股价在周二晚间的盘后交易中下跌了76%，市值也仅剩1.2亿美金。 10月29日，Spero Therapeutics宣布其在研非结核分枝杆菌肺病小分子治疗药物候选抗生素SPR720（Fobrepodacin）的Ⅱa期研究的中期分析未达到主要终点。公司暂停该项目，内部重组裁员约39%。十一月 11月12日，Syros Pharmaceuticals公司宣布，tamibarotene治疗新诊断RARA基因过表达高危骨髓增生异常综合征患者的III期临床SELECT-MDS-1未能达到主要终点，与对照组相比，Tamibarotene+Azacitidine联合疗法未能显著提高某些MDS患者的完全缓解率。 11月12日，艾伯维宣布其用于治疗精神分裂症的M4激动剂Emraclidine在两项名为EMPOWER-1和EMPOWER-2的临床二期试验中，未达到其主要终点。受此消息的影响，艾伯维股价大跌超12%，市值蒸发约400亿美元。 11月15日，眼科公司Eyenovia宣布验证MicroPine（阿托品局部微量制剂）延缓儿童近视进展效果的III期CHAPERONE研究未达到主要终点（3年内视力进展低于0.5屈光度）。Eyenovia计划终止这项研究，更彻底地审查数据，并评估下一步工作。受此消息影响，Eyenovia股价下跌了70%。 11月24日，天士力医药集团股份有限公司宣布：因临床试验结果不达预期，其间接控股子公司赛远生物安美木单抗项目临床试验暂停，目前该试验处于II期临床阶段，并对开发支出余额1.62亿元全额计提资产减值准备。 11月25日，Cassava Sciences宣布Simufilam治疗轻度至中度阿尔茨海默病（AD）的III期ReThink-ALZ研究未达到预先指定的双重主要终点以及次要终点和探索性生物标志物终点。受此消息影响，Cassava Sciences的股价当日下跌了84%。 2024年11月26日，罗氏宣布其TIGIT抗体tiragolumab在3期 SKYSCRAPER-01研究中的最新进展，该研究评估了Tiragolumab联合 Tecentriq与单独使用Tecentriq对 PD-L1 高表达、局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效，该研究在最终分析时没有达到总生存率的主要终点。十二月 12月3日，Roivant 旗下Kinevant Sciences 公司公告其核心资产namilumab用于结节病的中期临床试验失败，将终止开发。该研究主要终点和次要终点均没有达到。 12月4日，Relmada Therapeutics报告称REL-1017治疗重度抑郁症的3期 Reliance II 试验不太可能达到疗效目标。公司将重新评估数据，同时继续推进治疗代谢性疾病的 REL-P11项目。 12月7日，微芯生物公告其在研新药西奥罗尼胶囊单药治疗三线及以上小细胞肺癌Ⅲ期临床试验结果，在经过广泛抗肿瘤免疫治疗后的总体人群中，虽然西奥罗尼中位PFS（无进展生存期）显著延长，降低疾病进展风险70%以上，但在另一主要终点mOS（中位总生存期）上，与安慰剂组相比不具显著差异。 12月11日，Corcept Therapeutics发布了Dazucorilant治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）2期临床试验DAZALS的研究结果。DAZALS未达到其主要终点，即与接受安慰剂的患者相比，接受Dazucorilant治疗的患者在ALS功能评分量表-修订版（ALSFRS-R）中的变化。 2024年12月16日，UCB宣布，与诺华合作开发的 minzasolmin（一种研究性口服小分子 α-突触核蛋白错误折叠抑制剂）的 ORCHESTRA 帕金森病概念验证研究未达到其主要和次要临床终点。 12月19日，罗氏宣布了IIb期PADOVA研究的结果，该临床研究α-突触核蛋白（α-Syn）单抗 prasinezumab 在586名早期帕金森病患者中的疗效，这些患者接受了至少18个月的稳定症状治疗。Prasinezumab 在主要终点“确认运动进展时间”方面显示出潜在的临床疗效，HR=0.84 [0.69-1.01]，p=0.0657，未达到统计学显著性。 2024年12月20日，Galectin Therapeutics 宣布其代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）新药Belapectin的III期NAVIGATE研究顶线结果。结果显示，试验组未显示出具有统计学意义的临床获益，未达主要终点。总结 2024年失败的临床研究中，53个为III期研究，27个为II期研究，8个为IIb期研究，5个为I/II期研究，5个为II/III期研究，4个为IIa期研究，2个为I期研究，1个为I/IIb期研究，1个为II/IIb期研究，1个为IV期研究。由此可见III期临床研究失败率最高，特别是在肿瘤领域，由于药物的特殊性以及对疗效和安全性的严格要求，III期临床研究的失败率可能会更高。例如，有数据显示在III期临床开发与监管申请递交之间，肿瘤临床研究的失败率为48%，明显高于非肿瘤临床研究的29%。导致III期临床研究失败的原因多种多样，主要包括无法达到预期的疗效终点、严重的不良反应事件、疗效不佳等，基础研究不足、临床研究设计缺陷、剂量选择不当、数据收集和分析问题以及操作执行问题等，也可能导致III期临床研究失败。即使临床试验失利的消息频传，实际上能够挺进临床环节的分子已是百里挑一。我们仍要保持积极态度看待，毕竟新药研发之路处处存在反转，只要一息尚存，就有赢的可能。参考资料：各公司公告

临床3期抗体药物偶联物临床结果免疫疗法临床2期

2024-12-27

·ioncology

特别关注｜晚期肝细胞癌的系统治疗

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，在全球位列所有癌症发病率和死亡率的前列。据统计，2020年新发HCC约90万例，死亡约83万例，而我国新发病例占全球45.3%。尽管外科手术、局部消融和肝移植等治疗手段可以根治部分早期HCC患者，但由于缺乏有效的筛查手段，大多数HCC患者在诊断时已属中晚期，失去了根治性治疗的机会。晚期HCC患者的预后极差，5年生存率不足10%。近20年来，随着分子生物学和肿瘤免疫学等学科的迅猛发展，以分子靶向药物和免疫治疗为代表的新型治疗手段不断涌现，为晚期HCC患者的系统治疗带来曙光。本文将对晚期HCC系统治疗的研究现状和进展作一综述，为临床实践提供参考（晚期HCC系统治疗发展历程见图1）。图1 晚期HCC系统治疗代表性临床研究 1晚期HCC的分子靶向治疗肝细胞发生恶性转化过程中，多条信号通路被异常激活，其中血管内皮生长因子（VEGF）通路、血小板源性生长因子（PDGF）通路、成纤维细胞生长因子（FGF）通路、表皮生长因子受体（EGFR）通路和肝细胞生长因子（HGF）/c-MET通路的异常在HCC的发生发展和复发转移中发挥关键作用。针对这些关键通路和分子靶点，多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）被开发出来，为晚期HCC患者带来生存获益。 1.1 索拉非尼索拉非尼是第一个被批准用于治疗晚期HCC的TKI药物，能够抑制VEGFR、PDGFR、c-KIT、FLT-3、RET等多个激酶的活性。2007年，一项名为SHARP的全球多中心随机对照临床试验首次证实，与安慰剂相比，索拉非尼可使晚期HCC患者的中位总生存时间（OS）延长近3个月［10.7个月 vs 7.9个月，风险比（HR）=0.69］。此后，一项在亚太地区进行的随机对照试验进一步验证了索拉非尼的生存获益（中位OS∶6.5个月 vs 4.2个月，HR=0.68）。基于这两项里程碑式的研究，索拉非尼被批准成为治疗晚期HCC的标准一线治疗方案。 1.2 仑伐替尼仑伐替尼是一种新型的多靶点TKI药物，除抑制VEGFR和PDGFR外，还能抑制FGF通路。2018年，一项名为REFLECT的全球多中心随机对照临床试验在晚期HCC患者中对比了仑伐替尼和索拉非尼的疗效和安全性。结果显示，仑伐替尼在OS方面不劣于索拉非尼（中位OS∶13.6个月 vs 12.3个月，HR=0.92），且无进展生存时间（PFS）（中位PFS∶7.4个月 vs 3.7个月，HR=0.66）和客观缓解率（ORR）（24.1% vs 9.2%，OR=3.13）显著提高。基于这一研究，仑伐替尼被FDA批准用于晚期HCC的一线治疗。 1.3 卡博替尼卡博替尼是一种口服多靶点TKI药物，能够抑制VEGFR、c-MET和AXL等激酶活性。CELESTIAL试验纳入了707例既往接受索拉非尼和/或其他全身治疗后进展的晚期HCC患者，按2∶1随机分配接受卡博替尼或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，卡博替尼组的中位OS（10.2个月 vs 8.0个月，HR=0.76）和中位PFS（5.2个月 vs 1.9个月，HR=0.44）均显著延长，ORR也显著提高（4% vs 0.4%）。基于这一研究，卡博替尼被批准用于索拉非尼治疗失败的晚期HCC二线治疗。 1.4 瑞戈非尼瑞戈非尼是一种索拉非尼的类似化合物，也是一种多靶点TKI药物，对VEGFR、PDGFR、FGFR、TIE2和KIT等激酶有抑制作用。RESORCE试验在573例索拉非尼治疗期间或停药后进展的晚期HCC患者中，比较了瑞戈非尼和安慰剂的疗效和安全性。结果显示，瑞戈非尼组的中位OS（10.6个月 vs 7.8个月，HR=0.63）、中位PFS、疾病控制率（DCR）和ORR均显著优于安慰剂组。这一研究使瑞戈非尼成为索拉非尼治疗进展后二线治疗的重要选择。由于篇幅所限，其他一些针对HCC的小分子靶向药物，如阿帕替尼、多纳非尼等的临床研究不再赘述。总之，分子靶向治疗显著改善了晚期HCC患者的长期预后，从SHARP研究的10.6个月到RESORCE研究序贯治疗的26个月，靶向治疗在晚期HCC治疗中占据着重要地位。然而，分子靶向治疗的缓解率偏低，获益人群有限，耐药是难以回避的问题，临床上亟需新的治疗手段。 2晚期HCC的免疫治疗肿瘤免疫治疗近年来异军突起，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗药物在多种实体瘤中展现出显著的抗肿瘤活性和持久的疗效，在一定程度上改变了肿瘤的治疗模式和预后。HCC是一种免疫原性较高的肿瘤，其肿瘤微环境中免疫细胞成分丰富，PD-L1表达增高，提示免疫治疗可能获益。目前，ICI单药、ICI联合治疗以及ICI与靶向治疗联合等多种策略已在HCC的诸多临床试验中得到评估。 2.1 程序性死亡受体1（PD-1）及其配体1（PD-L1）单抗 PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中起关键作用。抗PD-1/PD-L1单克隆抗体通过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T淋巴细胞的抗肿瘤免疫功能，在多种恶性肿瘤中显示出良好疗效。目前针对HCC开展了多项ICI单药的临床试验。 CheckMate 040是一项纳入晚期HCC患者的多队列、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在评估PD-1抑制剂（Nivolumab， O药）的抗肿瘤活性和安全性。结果显示，接受纳武单抗治疗的患者ORR为15%～20%，DCR为58%～64%，中位缓解持续时间为17个月，中位OS为15～16个月。基于该研究，纳武单抗于2017年被FDA批准用于索拉非尼治疗失败后的晚期HCC。此外，有研究首次在Child-Pugh B级肝硬化的HCC患者中评估了纳武单抗的疗效和安全性，发现ORR为12%，其药物毒性可控。这一发现拓展了ICI在肝功能受损患者中的应用前景。 RATIONALE-301是一项替雷利珠单抗单药对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的全球多中心随机对照Ⅲ期临床研究，研究纳入674例晚期HCC患者，按照1∶1比例随机分配至替雷利珠单抗治疗组或索拉非尼治疗组。结果显示，替雷利珠单抗的中位OS为15.9个月，索拉非尼的中位OS为14.1个月，HR=0.85，达到了OS非劣效性的主要研究终点。肿瘤缓解方面，替雷利珠单抗的ORR为14.3%，而对照组索拉非尼的ORR为5.4%，中位持续缓解时间则分别为36.1个月与11.0个月。接受替雷利珠单抗治疗的患者中75例（22.2%）有3级或更高级别的治疗相关不良事件（AE）。基于此项研究，中国国家药品监督管理局于2024年1月批准了替雷利珠单抗单药用于不可切除或转移性HCC患者的一线治疗适应证。 Keynote-224是一项评估PD-1抑制剂帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC疗效和安全性Ⅱ期临床研究。该研究纳入104例接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者，给予帕博利珠单抗单药治疗，ORR为17%，DCR为62%，中位PFS和OS分别为4.9个月和12.9个月。3级以上AE发生率为24%。基于该研究，帕博利珠单抗获得FDA批准用于索拉非尼治疗进展的晚期HCC二线治疗。随后的Keynote-240 Ⅲ期试验纳入了413例接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。结果显示，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的OS（HR=0.78）和PFS（HR=0.72）均有改善趋势，但未达到预设的统计学标准，但帕博利珠单抗组的ORR（18.3% vs 4.4%，P<0.001）显著高于安慰剂组。基于Keynote-224研究与Keynote-240研究，双盲Ⅲ期研究Keynote-394研究应运而生。该研究在亚洲患者中开展，共纳入453例既往接受索拉非尼或奥沙利铂治疗进展或治疗不耐受的晚期HCC患者，以2∶1随机分配到帕博利珠单抗联合最佳支持治疗组，或安慰剂联合最佳支持治疗组。结果显示，主要研究终点帕博利珠单抗组的中位OS较安慰剂组更长（14.6个月 vs 13.0个月）；帕博利珠单抗组的中位PFS为2.6个月，ORR为12.7%。安全性方面，帕博利珠单抗组的治疗相关AE发生率为66.9%，其中3级或更高级别的治疗相关AE发生率为14.3%。基于这项Ⅲ期研究，中国国家药品监督管理局批准了帕博利珠单抗单药用于既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的HCC患者的适应证。 2.2 ICI联合分子靶向治疗既往大量研究表明，VEGF通路在肿瘤免疫逃逸中起重要作用，抑制VEGF通路可增强ICI的抗肿瘤免疫效应。因此，将ICI与抗血管生成药物联合有望产生协同增效作用。IMbrave150是一项开创性的全球多中心、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估PD-L1单抗阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合抗VEGF单抗贝伐珠单抗（Bevacizumab）一线治疗晚期HCC的疗效和安全性。该研究共纳入501例未接受全身治疗的晚期HCC患者，按2∶1随机分配至阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组或索拉非尼组。结果显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗显著延长了患者的中位OS（19.2个月 vs 13.4个月，HR=0.66）和中位PFS（6.9个月 vs 4.3个月，HR=0.59），提高了ORR（27% vs 12%，P<0.001）和完全缓解率（6% vs <1%）。在PD-L1阳性（肿瘤比例评分≥1%）的患者中，联合治疗组的ORR更是高达41%。两组3～4级AE发生率相当（57% vs 55%），但联合治疗组因不良反应停药的比例更低（16% vs 10%）。最常见的3～4级不良反应是高血压（15%）和蛋白尿（6%）。基于该研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗于2020年获得FDA批准，成为Child-Pugh A级、ECOG PS评分为0～1的晚期HCC患者的一线治疗新标准。但需要注意的是，贝伐珠单抗有导致出血的风险，而胃食管静脉曲张出血是肝硬化和肝癌患者常见并且可能危及生命的并发症，因此在用药前需要接受胃镜检查，评估是否存在胃食管静脉曲张以及其他胃肠道出血风险。根据《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》，如用药前6个月内发生胃肠道出血和内镜检查显示高危出血的患者，则应在贝伐珠单抗或其类似物治疗前充分治疗胃食管静脉曲张，或使用其他治疗方案。2023年更新的肝癌指南和共识均将阿替利珠单克隆抗体作为系统抗肿瘤治疗的首选一线方案进行推荐。 ORIENT-32研究是我国学者开展的一项Ⅱ～Ⅲ期临床试验（NCT03794440），旨在评估PD-1单抗信迪利单抗（Sintilimab）联合贝伐珠单抗生物仿制药IBI305一线治疗晚期HCC的有效性与安全性。结果表明，与索拉非尼相比，信迪利单抗联合IBI305在中期分析时即显著延长了OS（尚未达到 vs 10.4个月，HR=0.57）和PFS（4.6个月 vs 2.8个月，HR=0.56）。提示ICI联合抗血管生成治疗可能是晚期HCC的普遍适合的治疗模式。 CARES-310是一项开放标签、国际多中心的Ⅲ期随机对照研究，旨在评价PD-1单抗卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）联合阿帕替尼（Apatinib或Rivoceranib）一线治疗不可切除HCC的有效性与安全性。总计543例不可切除或转移性HCC患者，按照1∶1随机分配至卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗组或者索拉非尼治疗组。结果显示，联合方案在PFS与OS两方面均显示出了改善的优势，其中位PFS为5.6个月，中位OS为22.1个月。安全性方面，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组中3级或以上治疗相关AE发生率为81%。基于此项研究，中国国家药品监督管理局批准了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于不可切除或转移性HCC患者的一线治疗适应证。 Leap-002研究是一项全球多中心Ⅲ期双盲随机对照试验，旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼一线治疗晚期HCC的有效性与安全性。研究纳入794例晚期HCC患者，按照1∶1随机分配至帕博利珠单抗联合仑伐替尼或仑伐替尼联合安慰剂进行治疗。研究采纳OS与PFS双终点设置。结果显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组中位OS为21.2个月，仑伐替尼组为19.0个月（HR=0.84，分层Log-rank检验，P=0.023），帕博利珠单抗联合仑伐替尼组中位PFS为8.2个月，仑伐替尼组为8.0个月（HR=0.87，分层log-rank检验，P=0.047），PFS与OS均未达到优效性临界值。本研究虽未达到主要研究终点，但是是唯一对照组为仑伐替尼的研究（其他研究对照组均为索拉非尼），且为双盲对照的Ⅲ期研究（其他研究均为开放标签）。2024年，亚太肝病学会（APASL）公布了本项研究的中国亚组的数据：在总计150例中国患者中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组的中位OS为32.3个月，仑伐替尼组为26.0个月，HR为0.76。两组的中位OS均显示出改善的趋势。 COSMIC-312是一项全球多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究，主要评估卡博替尼联合阿替利珠单抗与索拉非尼在晚期HCC患者中的疗效与安全性。试验共纳入837例患者，随机分配至卡博替尼联合阿替利珠单抗组、索拉非尼组或单药卡博替尼组。结果显示，卡博替尼联合阿替利珠单抗组的中位PFS为6.8个月，而索拉非尼组为4.2个月（HR=0.63，P=0.001 2），表明联合治疗显著延缓了疾病进展。然而，联合治疗在OS方面与索拉非尼组差异不显著（15.4个月 vs 15.5个月，HR=0.90，P=0.44）。该研究表明，卡博替尼与阿替利珠单抗联合治疗在延长疾病控制方面具有潜力，但对总体生存期的影响仍需进一步研究和评估。 2.3 双免治疗两种ICI联合可发挥不同机制的协同抗肿瘤作用，与单药相比疗效可能更好。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是另一个肿瘤免疫治疗的重要靶点。在晚期HCC中，CTLA-4单抗伊匹木单抗（Ipilimumab）与纳武单抗联合应用，初步显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。CheckMate 040研究纳入148例晚期HCC患者，接受纳武单抗和伊匹木单抗联合治疗，ORR高达31%，其中4例（2.7%）获得完全缓解，DCR为49%，24个月OS率为40%，而3～4级AE发生率为37%。基于这些数据，FDA于2020年批准了纳武单抗联合伊匹木单抗用于索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者。2024年3月，Ⅲ期Checkmate-9DW试验被宣布达到主要研究终点，该研究评估伊匹木单抗联合纳武利尤单抗作为一线治疗既往未接受过全身治疗的晚期HCC的有效性与安全性，初步结果显示在既往未经治疗的不可切除HCC中，纳武单抗联合伊匹木单抗对比单用仑伐替尼或者索拉非尼，OS获益具有统计学意义，并且ORR更高，反应持久，安全性可控。这些结果支持这种组合作为不可切除HCC潜在的新一线治疗方案。除前述纳武单抗联合伊匹木单抗外，度伐利尤单抗（Durvalumab）（PD-L1单抗）联合替西木单抗（Tremelimumab，CTLA-4单抗）是另一个备受关注的组合。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验（Study 22）对该组合一线治疗晚期HCC进行了初步评估，结果显示度伐利尤单抗（1 500 mg）联合替西木单抗每4周1个周期，治疗4个周期后，单用度伐利尤单抗维持，取得了24%的ORR和64%的DCR，中位OS达18.7个月。随后开展的一项全球多中心随机对照的Ⅲ期临床试验（HIMALAYA）进一步验证了这一疗效。该研究共纳入1 171例晚期HCC患者，按1∶1∶1比例随机分为3组，分别接受单次替西木单抗联合度伐利尤单抗治疗后继续以度伐利尤单抗维持治疗组、度伐利尤单抗单药治疗组和索拉非尼单药治疗组。结果显示，与索拉非尼相比，度伐利尤单抗联合替西木单抗显著延长了中位OS（16.4个月 vs 13.8个月，HR=0.78），且3～4级治疗AE发生率相当（50.5% vs 52.4%）。这项研究确立了度伐利尤单抗联合替西木单抗作为晚期HCC一线治疗的新选择。同时，该研究还首次证实了度伐利尤单抗单药在OS方面的疗效不劣于索拉非尼（中位OS∶16.6个月 vs 13.8个月，HR=0.86），为不适合联合治疗的患者提供了新的选择。基于此项研究，2023年更新的AASLD/NCCN/JSH等肝癌指南和共识，将度伐利尤单克隆抗体与替西木单克隆抗体的联合治疗推荐为晚期HCC的首选一线方案。该方案已在欧盟、美国和日本获得批准用于晚期HCC一线治疗，其优势在于不增加由门静脉高压引起的出血风险。ICI在晚期HCC一线治疗的应用总结见表1。总之，ICI为晚期HCC带来全新治疗模式，无论是一线还是二线治疗，均显示出优于既往治疗标准的疗效，且毒副作用可控。ICI联合治疗更是将晚期HCC的中位OS提高到了将近20个月，这在以往是难以想象的。未来的方向是进一步优化ICI的联合策略，筛选优势人群，探索有效的序贯治疗模式，并将ICI扩展到术后辅助治疗等更多的临床应用场景中。 3局部治疗与系统治疗的优化整合 HCC异质性高，不同分子分型、不同病理分期、不同肝功能背景的患者对各种治疗的应答差异很大。因此，HCC的诊疗需要多学科协作，综合运用手术、介入、放疗、系统治疗等多种手段，采取个体化的治疗策略。近年来，随着TACE、肝动脉灌注化疗（HAIC）、射频消融、立体定向放疗等局部治疗技术的进步，中晚期HCC患者的预后获得明显改善。TACTICS试验证实，对于BCLC B期HCC患者，TACE联合索拉非尼较单纯TACE可显著延长中位PFS（25.2个月 vs 13.5个月，HR=0.59）。国内学者开展的一项随机对照临床试验（LAUNCH）则发现，对于初治或复发的晚期HCC患者，TACE联合仑伐替尼较单用仑伐替尼可显著延长OS（17.8个月 vs 11.5个月，HR=0.45）和PFS（10.6个月 vs 6.4个月，HR=0.43）。此外，HAIC在晚期HCC的治疗中也初露锋芒。2023年欧洲肿瘤内科学会会议中，一项名为DurHope的研究由国内学者公布了相关结果。该研究是一项单臂、Ⅱ期临床试验，旨在评估FOLFOX-HAIC联合度伐利尤单抗一线治疗合并Vp3/4型门静脉癌栓的HCC患者的有效性和安全性，患者接受每21天为1个周期的HAIC FOLFOX方案（奥沙利铂130 mg/m2、亚叶酸钙200 mg/m2、氟尿嘧啶400 mg/m2和氟尿嘧啶2 400 mg/m2），第1～3天进行治疗，同时在每个周期的第7天（±2天）静脉注射度伐利尤单抗（1 120 mg），联合治疗共进行8个周期，随后进行每28天1次的度伐利尤单抗（1 500 mg）的维持治疗，直至疾病进展、不能接受的毒性反应或死亡。研究结果显示，ORR为47.4%（9/19）。至缓解中位时间为1.3个月（95%CI∶1.3～2.7），中位缓解持续时间为5.4个月（95%CI∶3.7～5.8）。13例（68.4%）患者发生了3/4级AE。2例（10.5%）患者发生了4级以上消化道出血。这些研究为晚期HCC治疗中的局部治疗与系统治疗的优化整合提供了新思路。此外，立体定向放疗联合系统治疗有望进一步提高疗效。一项随机对照的Ⅲ期临床试验（RTOG 1112）旨在比较立体定向放疗联合索拉非尼与单独索拉非尼治疗不可切除的HCC，但因标准治疗的变化而提前终止。未来需要开展更多立体定向放疗联合ICI、联合靶向治疗的临床试验。正在进行的局部联合系统治疗不可切除肝癌的Ⅲ期临床研究总结见表2。 4晚期HCC系统治疗的未来与展望随着科技的进步和生物医学的发展，未来晚期HCC的系统治疗将会朝着更个性化、精准化的方向发展。生物标志物在肿瘤治疗中扮演着极为重要的角色，特别是在预测药物疗效和监测疾病进展方面。对于晚期HCC，研究者正在努力找到可以预测治疗反应的标志物。除了以AFP为代表的传统外周血生物标志物外，PD-L1表达水平、TMB、MSI/dMMR等在免疫治疗中与患者的反应性的相关性也是一大研究热点。此外，基因表达谱、循环肿瘤DNA、游离DNA的变化也正在被研究，以期找到能够准确预测患者对特定治疗方案反应的生物标志物。此外，一些新型药物也是研究热点。双特异性抗体是一种新型疗法，通过同时靶向两种不同的肿瘤相关分子，如PD-1/LAG-3及PD-1/CTLA-4等，以增强抗肿瘤免疫反应。目前已有一些研究显示出了双特异性抗体在晚期HCC治疗中的有效性，并且有一些正在进行的有关双抗治疗晚期HCC的研究等待相关数据结果的披露。TIGIT抑制剂是免疫检查点抑制剂的另一个类别，针对T淋巴细胞免疫球蛋白和ITIM域。这类抑制剂通过激活NK细胞和T淋巴细胞，增强抗肿瘤免疫反应。TIGIT与PD-L1协同作用，其抑制剂有望改善HCC患者的生存率。MORPHEUS-Liver研究是一项旨在评估TIGIT抑制剂替瑞利尤单抗（Tiragolumab）联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗不可切除、局部晚期或转移性肝癌患者的Ⅰb/Ⅱ期随机研究，研究结果显示，在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的基础上，加上替瑞利尤单抗可以提高显著提高ORR（42.5% vs 11.1%）以及PFS（11.1个月 vs 4.2个月）。然而另外一项针对晚期HCC患者的AdvanTIG-206的研究结果显示，在替雷利珠单抗与贝伐珠单抗类似物的基础上添加TIGIT抑制剂Ociperlimab，并没有提高在总入组人群中的ORR与PFS。因此在免疫治疗的基础上联合TIGIT抑制剂的获益有待进一步验证。随着数据科学和计算能力的飞速发展，人工智能（AI）和机器学习正在变革HCC的诊断和治疗。AI可以帮助解析大量的生物信息学数据，从而识别出新的药物靶点或预测病人对特定治疗的反应。此外，机器学习模型能够通过分析历史治疗数据来优化治疗方案，实现个性化医疗。晚期HCC的治疗正在迎来多个新的研究方向和治疗策略。从生物标志物的发现到新型药物的开发，再到利用AI技术优化治疗决策，每一步都为患者带来了新的希望。尽管面临诸多挑战，但这些创新方法预示着未来HCC治疗的广阔前景。 5结语晚期HCC曾经是一个进展缓慢的诊疗领域，但近年来随着分子分型的深入和新药的涌现，尤其是TKI和ICI的出现，晚期HCC的系统治疗已取得了长足进步，患者的总生存时间从1年左右延长到将近2年，生活质量也得到明显改善。未来，深入理解HCC的分子机制，开发新的治疗策略和药物，优化联合治疗和序贯治疗模式，发展精准医学和个体化治疗，将是推动晚期HCC治疗不断向前的关键所在。同时，积极开展前瞻性的头对头临床试验，并将疗效标志物研究贯穿其中，建立规范的多学科协作诊疗体系，形成循证的诊疗指南和规范，将使越来越多的晚期HCC患者从系统治疗中获益，最终实现长期管理，甚至临床治愈。这一目标需要肿瘤学、肝病学、影像学、病理学和基础研究等多学科通力合作，在临床实践中不断积累证据，优化诊疗流程。相信在不久的将来，晚期HCC将不再是“不治之症”，而是一种可防可控的慢性病。全文下载 PDF & HTML https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH241127 引证本文 Citation 徐家豪, 尹东旭, 李宇辰, 等. 晚期肝细胞癌的系统治疗[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(11): 2306-2314. 扩展阅读 Read more 特别关注｜他汀类药物在慢性肝病中的作用特别关注｜儿童遗传性胰腺炎的研究进展特别关注｜胆道结石与胆源性胰腺炎的关系特别关注｜胆道微生物群在常见胆道疾病发生发展中的作用特别关注｜生物钟调控的线粒体动力学在非酒精性脂肪性肝病中的作用关于本刊 About us ■ 我国首个肝胆病专业期刊 ■ 中国科技期刊卓越行动计划·中文领军期刊 ■ 百种中国杰出学术期刊 ■ 中国精品科技期刊 ■ 中国百佳高校科技期刊 ■ 《科技期刊世界影响力指数报告》收录期刊 ■ 北京大学图书馆中文核心期刊 ■ 中国科技论文统计源期刊 ■ RCCSE中国权威学术期刊（A+） ■ 国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）规范期刊 ■ 国际管理与技术编辑学会（ISMTE）会员期刊 ■ Embase、Scopus等13种国际重要数据库收录官方网站：lcgdbzz.org 官方邮箱：lcgdb@vip.163.com 投稿咨询：0431-88782044 审稿咨询：0431-88783542

临床结果临床研究CSCO会议

2024-12-25

·同写意

TIGIT靶点大败局

随着默沙东的退出，TIGIT靶点迎来了至暗时刻。 12月16日，默沙东在其官网宣布，正式终止TIGIT单抗 Vibostolimab的临床开发项目。早在今年8月8日，该药物的III期 KeyVibe-008临床试验遭遇失败并被叫停，此次则是彻底终止其开发计划。 TIGIT靶点曾是近年来最受业界关注的热门靶点之一，尤其是具备与放化疗、分子靶向药联用对抗癌症潜力，一度被视为是下一个“PD-1”。诱人的市场前景吸引了诸多药厂入局，罗氏、默沙东、BMS、诺华等MNC皆竞相投身其中。理想很丰满，现实很骨感。大量的临床投入并没有换来相应的产出，罗氏、默沙东等巨头的TIGIT管线先后折戟，这也让TIGIT靶点成药前景开始变得扑朔迷离。 1 曾经的荣光 TIGIT靶点并没有特别源远的历史，它最初是由罗氏旗下基因泰克研究团队所发现，并于2009年首次在《Nature Immunology》期刊证实：该基因具有免疫球蛋白样（IgV）结构域和免疫受体蛋白酪氨酸抑制基序（ITIM）。 TIGIT是Ig超家族的一个受体分子，由224个氨基酸组成，I型跨膜蛋白，主要表达在活化的CD8+/CD4+T、NK、Treg、滤泡辅助T细胞上，在调节固有和适应性免疫方面具有重要作用。多项研究显示，在乳腺癌、肺腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胃癌以及血液肿瘤等多种癌症的细胞微环境中，均发现了TIGIT的过表达情况，并且还伴随着PD-1、TIM3、LAG3等免疫检查点的高水平表达，这意味着在联合用药方面存在潜在的可行性与探索空间。 TIGIT的配体包括CD112和CD155，在单核细胞、树突状细胞（DC）和许多非造血细胞（包括不同组织学类型的肿瘤细胞）上表达。此外，TIGIT还与CD226和CD96竞争配体，相比之下其对CD155具有最高的亲和力。图：TIGIT作用机制，来源：华金证券临床前研究表明，用单抗阻断TIGIT可以逆转多种肿瘤模型中抗肿瘤NK细胞的衰竭，同时以NK细胞依赖的方式阻断TIGIT还可导致强大的肿瘤特异性T细胞免疫，进而提高荷瘤动物的整体生存率。基于这些研究成果，TIGIT自然而然地成了癌症治疗领域中备受瞩目的热门靶点，吸引着众多科研力量与药企投身相关研究与开发工作。相关数据显示，目前全球有超80个TIGIT项目在研，进展最快的已进入III期临床，罗氏、默沙东、AZ、GSK、吉利德等多家制药巨头争相布局。其中，罗氏是TIGIT领域的领导者。自从2002年发现TIGIT靶点后，便围绕TIGIT靶点开展了数十项临床试验。在2020年时，罗氏开始尝试TIGIT单抗Tiragolumab与PD-L1单抗Tecentriq的联用组合，在关于非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床CITYSCAPE中，取得了显著成效，引发行业轰动。也正是基于这一次的成功，促使TIGIT成为继PD-1之后业界最关注的抗癌靶点，MNC开始集中布局，疯抢全球TIGIT在研临床管线。BMS、GSK、诺华、Coherus均出手引进TIGIT管线，其中GSK出手最为大方，仅首付款就高达6.25亿美元。图：全球TIGIT管线BD一览，来源：锦缎研究院 MNC巨头的重磅加入将TIGIT 靶点推至史无前例的热度，并且在规模与推进速度上，显示出市场对创新免疫疗法的急切渴望，以及对TIGIT这一新兴靶点重塑免疫治疗市场格局寄予的厚望。 2 MNC接连败退故事的发展并没有如业界想象的那样顺利。随着临床试验的深入，TIGIT靶点药物实际疗效和安全性都需要接受更为严苛、全面且细致的审视与检验，失败也接二连三地到来。罗氏的Tiragolumab是TIGIT单抗领域的标志性药物，在2021年获得了美国FDA授予的突破性药物资格。然而，2022年3月Tiragolumab就遭遇失败，罗氏宣布Tiragolumab单抗与Atezolizumab（PD-L1单抗）+化疗联合治疗小细胞肺癌（SCLC）的III期临床SHYSCRAPER-02研究未达到PFS和OS的共同主要终点，成为全球首个TIGIT III期临床失败案例。同年5月，罗氏再次宣布Tiragolumab单抗与Atezolizumab联用一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未达到其PFS的主要终点。2024年7月，Tiragolumab+Atezolizumab+化疗用于一线治疗NSCLC的III期临床研究SKYSCRAPER-06没有达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的主要终点，被罗氏宣布终止。肺癌是最重要的赛道之一。PD-1抑制剂正是因为拿下肺癌适应症，才逐渐有了如今的地位，而Tiragolumab在肺癌领域的接连失败，对TIGIT靶点而言几乎是毁灭性的。罗氏并非唯一的失败者，其他MNC的TIGIT药物同样命途多舛。一众MNC中，诺华是最明智的。在从百济神州引进Ociperlimab后，诺华并没有急于去验证，而是对其进行持续全面评估。2023年7月，诺华基于多方面综合评估，最终决定终止这项合作，并将全球开发权益归还给百济神州。与此同时，百济神州也终止了III期临床研究AdvanTIG-301，仅保留AdvanTIG-302研究，只不过市场已经很少能听到这条管线的消息了。无独有偶，BMS也在近两年选择放弃TIGIT靶点。BMS先是由于药物的毒性安全问题，在2023年宣布终止其抗TIGIT药物BMS-986207的II期临床试验，又在今年8月，宣布退出与Agenus的TIGIT合作项目，并“退货”了已经支付了2亿美元预付款的TIGIT双特异性抗体AGEN1777。与它们相比，默沙东显然在TIGIT靶点投入了更多精力，毕竟其拥有K药这个大单品，如果能够将TIGIT靶点与PD-1联用打通，那么无疑将大幅提升K药的市场竞争力。基于此，默沙东对TIGIT单克隆抗体Vibostolimab寄予厚望，将其与PD-1联用，用于多种肿瘤适应症的治疗。其中黑素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌的临床研究均已进入III期。但十分可惜的是，默沙东还是遭遇了连续的失败。2023年3月，Vibostolimab与PD-1联用在治疗NSCLC的II期KeyVibe-002研究中遭遇挫折，其治疗效果不如多西他赛；2024年5月，因为免疫副作用，默沙东停止了Vibostolimab联用K药辅助治疗黑色素瘤的III期临床；8月，默沙东再次终止了Vibostolimab联用K药用于一线治疗小细胞肺癌的III期临床；12月，正式宣告终止Vibostolimab的临床开发项目。默沙东的退出，对于TIGIT靶点而言无疑是最坏的消息。当这个靶点失去了最大的潜在买家，它的价值亦将显著降低。一众MNC退出后，TIGIT靶点的关注度已经大幅下降，但仍有不少管线在持续推进中。罗氏的Tiragolumab虽然在肺癌屡屡受挫，但其联合疗法用于一线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的SKYSCRAPER-08临床III期试验的积极结果，其治疗肝癌的联合疗法III期临床试验也在推进中。此外，阿斯利康的TIGIT和PD-1的双抗药物Rilvegostomig正在进行多项临床研究，包括HNSCC，胆道癌，NSCLC，及其他晚期肿瘤；GSK的Belrestotug与PD-1单抗Dostarlimab联用一线治疗晚期NSCLC于今年9月正式推进至临床III期；吉利德的TIGIT抗体Domvanalimab与PD-1单抗Zimberelimab联用治疗NSCLC III期临床试验也在进行中，并取得积极效果。败局之下，TIGIT靶点虽然已经陷入绝境，但也并不是毫无机会。 3 夕阳之下回溯过往，TIGIT靶点之所以能成为研发热点，很大一部分原因与PD-1有关。一方面，PD-1市场竞争十分激烈，在国内，除已有16款PD-(L)1产品获批上市外，临床试验登记数量累计超650条，涉及企业超150家，其中超180条处于III期临床阶段。与此同时，随着O药、K药的核心专利将在2027年及2018年到期，同类药物数量激增必将导致市场高度同质化，PD-1市场规模增长也将逐渐放缓。另一方面，PD-1单抗存在仅在少数癌种应答率较高的缺陷。在临床实践中，PD-(L)1抗体单药治疗肿瘤的响应率仍相对偏低（20%～30%），只有少部分患者能够有较好的应答，导致其单药治疗存在临床局限性。因此，市场迫切需要寻找新的免疫检查点靶标及药物。 TIGIT和PD-(L)1在免疫抑制的机制上有一定的相似性，但作用的细胞类型和具体环节存在差异，二者联用有可能产生协同的免疫激活效果，这就是默沙东、BMS等免疫疗法巨头愿意花重金投入TIGIT靶点的原因。然而，尽管理论上TIGIT靶点药物与PD-(L)1抑制剂联合有协同增效的潜力，但在实际临床试验中，这种联合治疗的优势并没有充分体现，而单药治疗效果与PD-(L)1单药治疗相比也相去甚远。同时，TIGIT靶点药物在调节免疫系统时，可能会引发免疫相关不良反应，影响了药物的有效评估和进一步开发。 TIGIT至今未能成药，可能是TIGIT靶点在肿瘤免疫调节中的作用从一开始就被高估了，也可能是由于联合用药的剂量、用药顺序、治疗周期等因素尚未优化。但让巨头们果断放弃TIGIT的另一大原因，在于双抗的崛起令TIGIT的临床意义逐渐弱化。今年9月，康方的依沃西（PD-1/VEGF双抗）数据公布后，双抗迅速成为各大药企关注的新热点。默沙东斥资33亿美元拿下礼新医药PD-1/VEGF的双特异性抗体LM-299，BioNTech以9.5亿美元的高价收购成立仅6年的双抗研发公司普米斯。与此同时，针对更广泛的PD-(L)1双抗药物，如PD-(L)1+41BB（CD137）、CD47、TIGIT、LAG3、HER2、CTLA4等双抗靶点正在成为各大药企新的研发方向。更重要的是，随着时间推移，PD-(L)1市场逐渐饱和，新的免疫治疗靶点和技术如双抗、ADC等药物不断涌现，使得PD-(L)1在肿瘤治疗领域的优势不再像过去那般突出。而TIGIT靶点作为主要与PD-(L)1联用的方案，在PD-(L)1时代流逝的大背景下，也面临着失去依托的困境。但我们也应该认识到，尽管TIGIT临床试验多次失败，可并不意味着TIGIT靶点的终结。由于TIGIT参与的免疫调节机制十分复杂，与其他免疫检查点以及免疫细胞之间存在着错综复杂的相互作用，未来可能需要持续研究探索，设计不同的联用方案，优化临床试验方案才能真正发挥TIGIT药物的疗效。同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

临床2期临床3期临床1期临床终止免疫疗法

100 项与替瑞利尤单抗相关的药物交易

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D11482	-	-	DB16409

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国	Genentech, Inc.	2024-03-01
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-03-01
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国	罗氏（中国）投资有限公司	2024-03-01
肝细胞癌	临床3期	美国	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	中国	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	日本	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	比利时	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	巴西	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	加拿大	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	科特迪瓦	Roche Holding AG	2023-09-14

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04619797 (SKYSCRAPER-06, ESMO_IO2024) 人工标引	临床2/3期	晚期肺非鳞状非小细胞癌维持	542	Tiragolumab 600 mg IV + Atezolizumab 1200 mg IV + Carboplatin/Cisplatin + Pemetrexed IV	夢選壓積膚鬱鏇觸網願(膚艱蓋廠窪憲齋積壓憲) = 廠廠鑰壓鏇鬱窪遞醖遞構積餘願壓衊繭糧醖餘 (願鏇壓憲顧餘齋齋築壓, 15.2 ~ 23.8) 更多	不佳	2024-12-12
				Placebo + Pembrolizumab 200 mg IV + Carboplatin/Cisplatin + Pemetrexed IV	夢選壓積膚鬱鏇觸網願(膚艱蓋廠窪憲齋積壓憲) = 遞壓鬱觸繭鑰糧簾鏇鏇構積餘願壓衊繭糧醖餘 (願鏇壓憲顧餘齋齋築壓, 20.7 ~ 33.0) 更多
NCT04294810 (SKYSCRAPER-01, GlobeNewswire) 人工标引	临床3期	PD-L1阳性非小细胞肺癌 PD-L1 High Expression	534	tiragolumab + Tecentriq	繭鬱壓遞淵簾製艱築齋(廠網積廠夢糧遞艱顧廠) = did not reach the primary endpoint. 醖衊構鹹膚膚範糧網願 (遞鑰鏇齋鹽壓壓窪膚製 ) 未达到更多	不佳	2024-11-26
				Placebo + Tecentriq
NCT05315713 (CTgov)	临床1/2期	滤泡性淋巴瘤 \| 难治性B细胞淋巴瘤	8	Mosunetuzumab SC+tocilizumab+Tiragolumab	艱顧膚範築積網積膚齋(壓範壓積齋製繭夢襯鏇) = 簾顧簾觸鏇構網製選積鏇鏇選壓鏇夢憲夢艱製 (壓夢餘顧選選膚夢夢繭, 醖壓繭襯鑰淵鹽膚顧鹽 ~ 鬱夢齋鹹繭製繭蓋願衊) 更多	-	2024-10-04
NCT04619797 (SKYSCRAPER-06, Company_Website) 人工标引	临床2/3期	转移性非鳞状非小细胞肺癌一线	542	tiragolumab+Tecentriq+chemotherapy	鑰網淵鬱憲範獵廠壓鬱(構淵襯願艱願蓋齋網窪): HR = 1.27 (95% CI, 1.02 ~ 1.57) 未达到更多	不佳	2024-07-03
				Placebo+pembrolizumab+chemotherapy
NCT04300647 (SKYSCRAPER-04, AACR2024)	临床2期	宫颈癌 PD-L1+ \| TIGIT \| TAP ... 更多	171	Tiragolumab plus atezolizumab dual blockade (T+A)	鑰願鏇築齋鏇廠簾積鹹(鬱積醖襯廠廠鹹窪積獵) = 鹽衊願簾蓋鹹淵壓齋醖壓顧網衊範築襯積鹹蓋 (繭積鬱鹽鑰淵廠襯鏇簾 )	积极	2024-03-22
NCT04256421 (SKYSCRAPER-02, Pubmed) 人工标引	临床3期	广泛期小细胞肺癌一线 \| 维持	490	Tiragolumabatezolizumabcarboplatinetoposide	鏇網淵鹹鏇憲願糧築衊(憲構鑰願鬱繭襯襯鹹觸) = 壓艱廠憲築網鑰廠獵製鹽構積繭構糧膚蓋衊觸 (壓憲遞壓鬱廠築膚糧範 ) 更多	不佳	2024-01-20
				AtezolizAtezolizumabrbocarboplatinetoetoposideE)	鏇網淵鹹鏇憲願糧築衊(憲構鑰願鬱繭襯襯鹹觸) = 觸願窪醖鬱製鬱憲廠選鹽構積繭構糧膚蓋衊觸 (壓憲遞壓鬱廠築膚糧範 ) 更多
NCT03281369 (MORPHEUS-EC, ASCO_GI2024) 人工标引	临床1/2期	食管癌一线	152	Cisplatin + 5-FU	壓繭繭鹹餘遞襯壓艱壓(鑰鑰廠襯觸壓選艱鬱齋) = 範蓋網艱鏇醖鑰獵齋夢蓋襯觸艱窪艱鬱構獵衊 (齋壓範餘鏇簾網獵齋鏇, 26.8 ~ 69.4) 更多	积极	2024-01-18
				Atezolizumab + Cisplatin + 5-FU	壓繭繭鹹餘遞襯壓艱壓(鑰鑰廠襯觸壓選艱鬱齋) = 蓋餘網襯簾築窪艱鏇鹹蓋襯觸艱窪艱鬱構獵衊 (齋壓範餘鏇簾網獵齋鏇, 41.0 ~ 66.3) 更多
NCT04540211 (SKYSCRAPER-08, ASCO_GI2024) 人工标引	临床3期	食管鳞状细胞癌一线 PD-L1	461	Tiragolumab 600mg + Atezolizumab 1200mg + Chemotherapy	艱顧廠醖襯鹽醖製觸鏇(衊遞觸鏇製觸窪繭繭鬱) = 廠鹹餘淵鏇鏇繭衊鬱鑰鹹窪糧網夢顧襯繭壓鹹 (蓋糧觸遞網鬱繭夢齋醖 ) 更多	积极	2024-01-18
				Placebo + Chemotherapy	艱顧廠醖襯鹽醖製觸鏇(衊遞觸鏇製觸窪繭繭鬱) = 窪艱醖鹽網醖鏇鹹獵醖鹹窪糧網夢顧襯繭壓鹹 (蓋糧觸遞網鬱繭夢齋醖 ) 更多
NCT04294810 (SKYSCRAPER-01, BusinessWire) 人工标引	临床3期	转移性非小细胞肺癌一线 PD-L1 High Expression	534	Tiragolumab+Atezolizumab	糧襯顧製構齋鹽蓋壓壓(壓積衊鹽憲獵鏇範醖選) = 淵積製獵夢衊膚願遞願窪鬱構艱製夢餘窪廠艱 (鑰糧鏇願積繭衊鬱艱醖, 17.5 ~ NE)	积极	2023-08-23
				Placebo+Atezolizumab	糧襯顧製構齋鹽蓋壓壓(壓積衊鹽憲獵鏇範醖選) = 餘獵網糧顧製構繭鏇膚窪鬱構艱製夢餘窪廠艱 (鑰糧鏇願積繭衊鬱艱醖, 14.6 ~ 20.2)
NCT04524871 (Morpheus-Liver, ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	转移性肝细胞癌一线	58	Atezolizumab+Bevacizumab+Tiragolumab	壓窪簾遞選繭鏇鹹襯蓋(襯鑰積製網齋顧齋憲醖) = 艱鑰網齋網範繭顧鏇淵鏇鹽淵夢築繭範遞齋衊 (範鹽蓋壓衊艱衊淵遞夢 ) 更多	积极	2023-05-31
				Atezolizumab+Bevacizumab	壓窪簾遞選繭鏇鹹襯蓋(襯鑰積製網齋顧齋憲醖) = 範鑰獵獵觸憲簾範廠鹽鏇鹽淵夢築繭範遞齋衊 (範鹽蓋壓衊艱衊淵遞夢 ) 更多