Aclidinium Bromide

OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。一、写在前面本次分享的是2024年11月发布于《Nature Medicine》（IF=58.7）的文章，感兴趣的同学可以看看原文：Sam N. Barnett, Ana-Maria Cuiba, Lu Yang,et al,."An organotypic atlasofhuman vascular cells" ，Nature Medicine 30,3468-3481(2024),DOI: 10.1038/s41591-024-03376-x                                                                                                                                                                                    .(原文链接：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-024-03376-x）血管系统是人体循环系统的支柱，由内皮细胞（ECs）和壁细胞（如血管平滑肌细胞VSMCs和周细胞）共同构成，覆盖了人体巨大的表面积，宛如一张遍布全身的“生命网络”，负责血液与组织之间的物质交换。尽管我们知道不同器官的血管在功能上千差万别，但这些差异背后的分子机制却长期隐藏在迷雾之中。这项研究通过整合来自19个器官和组织的单细胞转录组数据（涉及62位供体、166个样本，总计约80万个细胞），绘制了一幅详尽的血管细胞图谱，识别出42种独特的血管细胞状态。这幅图谱不仅展示了血管细胞在不同器官中的特异性特征，还揭示了它们如何通过分子信号相互协作，为我们理解血管疾病的根源以及设计精准治疗打开了一扇窗。二、主要内容1.人体血管系统的整合多器官图谱为了系统揭示健康成人体内的血管细胞异质性，研究团队整合了来自19个器官和组织的单细胞数据集，构建了一幅全面的血管系统图谱（见图 1a 以及补充表 1 和 2）。通过严格的质量控制（QC），他们成功筛选并整合出约80万个细胞的全局数据集，涵盖67位供体和166个样本（见图 1b 和补充数据图 1）。采用单细胞变分推理（scVI）算法，有效校正技术误差，同时保留器官间的生物学差异（见补充数据图 2 和 方法）。基于此，他们精准划分出主要细胞类型，包括内皮细胞（ECs）、壁细胞、上皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞和肌肉卫星细胞（见图 1b,c 和补充表 4）。其中，ECs以CDH5、VWF和PECAM1的表达为标志（尽管PECAM1也在部分免疫细胞中检测到），并伴随广泛标记物如EGFL7（血管生成相关）、TMEM88（Wnt抑制剂）和CLEC14A（肿瘤血管生成靶点）（见图 1c）。壁细胞则以血管平滑肌细胞（VSMCs）和周细胞标记物PDGFRB、NOTCH3、ACTA2、MYH11和RGS5为特征，同时表达收缩调控基因MYLK和LMOD1（见图 1c）。他们观察到，TINAGL1（整合素和EGFR结合分子）和ESAM（内皮细胞特异性粘附分子）在两类细胞中均有表达，前者促进体外血管形成，后者增强细胞间粘附（见图 1c）。进一步分析显示，BCAM（基底细胞粘附分子）及其配体LAMA5（层粘连蛋白-α5）的共表达，提示ECs与壁细胞间存在紧密的粘附网络（见图 1c）。为验证这些发现，研究者们利用单分子荧光原位杂交（smFISH）技术，确认了 EGFL7专属ECs表达、MYLK定位于VSMCs，而TINAGL1在两者中均有分布（见图 1d,e 和扩展数据图 1a）。这一验证不仅增强了数据的可靠性，还直观揭示了ECs与壁细胞在功能上的协同作用。随后，研究团队通过UMAP可视化技术，清晰展示了全局数据中血管细胞与其他细胞类型的分布模式（见图 1b,f）。他们还利用点图和分层聚类分析，详细勾勒出血管隔室中主要细胞状态的标记基因特征，以及各器官ECs亚群的异质性（见图 1g,h）。这一系列发现表明，血管细胞的分子身份和功能状态在不同器官间差异显著，为后续研究提供了坚实的数据基础。总之，这幅多器官血管细胞图谱的绘制，不仅全面描绘了健康成人血管系统的细胞多样性，还为探索血管相关疾病的分子机制提供了宝贵的资源。图12.动脉内皮细胞的过渡性特征为了深入探索内皮细胞群体的多样性，研究团队以精细的分辨率表征了42种血管型和器官型血管细胞状态，涵盖了从大直径到小直径血管的特征（见扩展数据图 1e,f，补充数据图 5 以及补充表 6）。他们聚焦于动脉内皮细胞（ECs），成功识别出三种血管型状态：源自主动脉和冠状动脉的簇（aorta_coronary_ec）以及两种组织间共享的群体（art_ec_1和art_ec_2）（见图 2a,b）。研究者们发现，aorta_coronary_ec和art_ec_1高表达BGN、ELN和SULF1，这些基因编码细胞外基质（ECM）成分和调节因子，支持高压动脉中的血管壁结构与稳定性（见图 2c）。更进一步，art_ec_1和art_ec_2展现出Notch通路稳态调节因子HEY1和DLL4以及SEMA3G的表达，而aorta_coronary_ec则富集其他ECM蛋白基因，如富含小亮氨酸的蛋白聚糖（SLRPs）OGN和OMD，以及糖蛋白EFEMP1，这些分子在基底层中促进细胞-基质相互作用并提供结构支持（见图 2c）。值得注意的是，art_ec_2还表达NEBL和毛细血管标记物GPIHBP1，这提示其可能代表一种中间小动脉表型（见图 2c）。那么这三种动脉ECs状态是否与血管大小相关？研究团队采用了高分辨率、高度多重的单分子荧光原位杂交（smFISH）技术（见扩展数据图 2a,b 以及补充表 7）。他们在亚细胞水平（7 × 7-µm bin）上发现，SULF1在动脉ECs（GJA5和SEMA3G）中特异性表达，但在静脉ECs（ACKR1、SELE和PLVAP）中缺失，这一结果通过基因相关性分析得到了验证（见图 2d–f 和扩展数据图 2c,d）。更引人注目的是，通过对90个动脉样本的bin聚类发现，在较大动脉（>30个bin）中SULF1的表达百分比和平均水平显著高于较小动脉（≤30个bin）（见图 2f,g 和扩展数据图 2e）。他们还通过低多重smFISH进一步确认了ELN和SULF1在动脉ECs中的共表达（见扩展数据图 3a,b）。为进一步验证这些状态的区域性差异，研究团队开展了轨迹推断分析，揭示出从aorta_coronary_ec到art_ec_1、art_ec_2再到capillary_ec的连续过渡轨迹，与差异表达基因模块高度相关（见图 2h,i 和扩展数据图 3c–f）。他们注意到，SULF1的表达沿区域轴逐渐降低，而NEBL在art_ec_2中达到峰值。这一系列证据有力地证明，动脉ECs不仅在不同器官间共享共同特征，还沿动脉轴呈现出显著的标记物差异，为理解血管系统的动态适应性提供了全新的分子视角。图23.动脉内皮细胞的器官特异性研究团队通过深入分析，发现四种器官型动脉内皮细胞（ECs）状态在特定器官中显著富集，分别对应肺（pul_art_ec）、脑（brain_art_ec）、肾（kidney_art_ec）和脾（spleen_art_ec）（见图 2a,b）。在肺动脉ECs（pul_art_ec）中，他们观察到血管舒张相关基因的编码产物高表达，包括NPR3、VIPR1以及NOS1，后者负责合成血管舒张剂一氧化氮（见图 2c）。这一特征与肺循环的低压和低阻力特性高度吻合。团队还注意到，Wnt抑制剂DKK2在pul_art_ec和脑动脉ECs（brain_art_ec）中均有表达，而brain_art_ec还特异性表达ROR1，一种非经典Wnt受体，与Wnt信号在脑血管系统发育和稳态中的关键作用相呼应。此外，他们发现先前在星形胶质细胞中报道的碳酸氢盐转运蛋白基因SLC4A4也映射到brain_art_ec，进一步凸显了脑ECs的独特分子身份（见图 2c）。对于肾动脉ECs（kidney_art_ec），研究团队识别到其表达输出小动脉标记物SLC6A6，以及调控剪切应力和血管通透性的PI16，还有血管舒张调节因子CHRM3和KCNN3（见图 2a–c）。这一表达模式表明，肾动脉ECs具备微调血管张力的能力，这对于维持肾小球的血液过滤功能至关重要。至于脾动脉ECs（spleen_art_ec），其主要特征在于凝血因子相关基因的富集，包括SERPINA5（蛋白C抑制剂）、GP9（糖蛋白IX）和NOX5，后者补充了此前关于NOX5在人脾ECs中表达的报道（见图 2b,c）。这些分子特征不仅揭示了脾ECs在凝血调控中的潜在作用，也为脾脏血管系统的特殊功能提供了分子依据。通过这一系列分析，作者的团队清晰展示了动脉ECs在不同器官中的特异性分子特征，揭示了其如何适应各自器官的生理需求，为理解血管系统的器官特异性提供了重要见解。4.静脉内皮细胞显示共享和器官型特征通过细致分析，研究者表征了四种静脉内皮细胞（EC）群体，揭示了其共享与器官特异性特征。其中，一种群体（ven_ec_1）广泛存在于大多数器官中，并表达ACKR1、POSTN和PLVAP（见图 2a–c）。第二种静脉EC亚型（ven_ec_2）则在骨骼肌、脂肪组织和淋巴结中富集，发现其表达ICAM4和SELE，这些基因编码白细胞粘附分子，以及促炎性因子IL6（见图 2a–c）。他们推测，这一内皮可能已准备好参与免疫激活或运输，类似于免疫募集的小静脉ECs。更进一步，研究团队还鉴定了两种器官型静脉EC（见图 2c）。在肺中富集的群体（pul_ven_ec）表达HDAC9和IL7R，且与先前报道一致，COL15A1呈阴性。研究者们注意到，这一群体与脑静脉ECs（brain_ven_ec）共享前列腺素相关的PTGDS和PLA1A表达。对于brain_ven_ec，他们发现其特征还包括G蛋白偶联受体ADGRL3和SH3RF3，后者与全基因组关联研究（GWAS）中的迟发性阿尔茨海默病相关（见图 2c）。这一系列发现清晰展示了静脉ECs如何在不同器官中兼具共享特征与特异性功能，为理解其在免疫和器官特化中的作用提供了分子依据。5.淋巴结中的淋巴内皮细胞显示器官型特征深入探索发现，淋巴内皮细胞（LECs）因其携带淋巴液的功能，与血液内皮细胞显著区分开来，展现出独特的分子特征，包括PROX1、LYVE1和PDPN的表达。他们进一步划分出七个亚群，其中淋巴毛细血管EC（cap_lec）在多个器官间富集（见扩展数据图 4a–c）。TFF3（编码分泌蛋白三叶因子3）在所有器官的cap_lec中均有表达，这一基因与乳腺癌中的淋巴管浸润密切相关。基于此，他们认为，应进一步探究TFF3水平升高作为潜在转移预测因子的可能性。此外，研究团队发现其他LEC簇主要对应于淋巴结基础设施的亚型，与先前报道一致（见扩展数据图 4a–d）。这一发现不仅揭示了LECs的器官特异性特征，还为研究淋巴系统在疾病中的作用提供了新的分子线索。6.血窦内皮细胞共享静脉和淋巴内皮细胞特征研究团队深入分析发现，脾脏血管系统具有独特的开放循环特征，其中开放的微动脉流入红髓，红细胞通过脾脏静脉窦进行过滤。他们进一步揭示，血窦内皮细胞展现出细长形态并具备吞噬特性，其分子特征包括泛EC标记物PECAM1和VWF，以及先前报道的T细胞受体CD8A和FHOD1的表达，这一结果与之前的免疫染色和qRT-PCR数据高度一致（见图 2j 以及扩展数据图 4e,f）。他们还观察到，静脉EC标记物ACKR1与淋巴EC标记物PROX1和LYVE1在此共表达，提示了血窦ECs具有混合的静脉-淋巴表型。为了弄清血窦ECs的调控机制，研究团队利用SCENIC方法预测了脾ECs中细胞状态特异性的转录因子及其下游靶基因。他们发现，NR5A1（类固醇生成因子1）在littoral_ec和spleen_art_ec中占据主导地位，成为最重要的转录因子（见图 2c,j 以及扩展数据图 4g,h）。值得一提的是，NR5A1在小鼠脾脏血管系统发育和红细胞过滤中至关重要，而其突变会导致人类无脾症，这一发现表明它在脾脏血管稳态中扮演关键角色。此外，他们还识别出血窦细胞的其他转录因子，如JDP2（编码NR5A1结合蛋白）和MAFB，后者通常在组织驻留巨噬细胞中表达，与血窦ECs的吞噬样表型相符（见扩展数据图 4g）。这些结果清晰地凸显了脾脏血管细胞间的器官特异性特征，为理解其在免疫和过滤功能中的分子基础提供了重要见解。7.心内膜内皮细胞是心脏的器官型群体研究团队发现，心内膜内皮细胞（endocardial_ec）排列于心腔内部，在瓣膜和心小梁的形成中扮演至关重要的角色。他们确认了心内膜ECs的特征标记物SMOC1和INHBA，以及通常在静脉ECs中表达的基因PLVAP和POSTN的显著表达（见图 2c,l 以及扩展数据图 2g）。更值得注意的是，研究者们还在肺动脉ECs中检测到NPR3的表达，这一发现提示 NPR3的表达可能沿心血管轴呈现连续性。通过SCENIC分析，团队进一步揭示，endocardial_ec富集GATA4和GATA6，这些基因编码参与流出道和房室管形态发生的心脏生成转录因子（见扩展数据图 3g）。研究者们指出，这些转录因子在心内膜中的表达不仅与其在发育过程中的作用密切相关，还可能表明它们在成人阶段维持心内膜稳态功能中具有潜在贡献。这不仅凸显了心内膜ECs作为心脏器官型群体的独特分子身份，也为理解其在心脏发育与功能维持中的作用提供了重要线索。8.推断动脉、静脉和心内膜 EC 中的药物靶点利用drug2cell工具，研究者系统预测了不同血管床中潜在的细胞药物靶点。他们发现，SELP编码的P-选择素是人源化单克隆抗体抑制剂crizanlizumab的靶点，广泛存在于主动脉、冠状动脉、肺动脉ECs以及静脉和心内膜ECs中（见图 2k）。以镰状细胞贫血为例，crizanlizumab主要用于预防微血管阻塞，但研究者们提出，这一数据表明其作用范围可能扩展至其他血管床。进一步分析显示，CHRM3（编码毒蕈碱乙酰胆碱受体3，即M3R）是M3R激动剂毛果芸香碱的靶点，适用于治疗青光眼、眼高压和口干症，同时也是拮抗剂revefenacin和aclidinium bromide的靶点，用于慢性阻塞性肺病管理。研究团队揭示，肾脏、主动脉和冠状动脉ECs可能是这些药物的细胞靶点（见图 2k）。这一发现提供了通过调节内皮一氧化氮释放来评估这些药物作为血管张力调节剂的潜在机会。值得注意的是，CHRM3与高血压及内皮损伤后的血管收缩相关，这一特性与在主动脉和冠状动脉ECs中的富集一致（见图 2c）。研究者们还关注了triparanol，一种DHCR24抑制剂和曾用于降胆固醇的药物，因副作用被撤回。通过drug2cell分析，他们强调triparanol对DHCR24的抑制可能影响血窦细胞功能（见图 2k）。同样，卡比马唑和丙基硫氧嘧啶——两种针对甲状腺过氧化物酶（TPO）的甲状腺功能亢进治疗药物——被预测为靶向血窦细胞和spleen_art_ec（见图 2k）。他们观察到，卡比马唑的活性形式通过增加氧化应激对大鼠脾脏等器官造成细胞损伤，而丙基硫氧嘧啶则与脾肿大相关，这提示这些副作用可能由脾ECs失调介导。通过这一系列分析，研究团队对大血管ECs的血管型和器官型多样性进行了定义，不仅提供了对细胞特异性药物靶点的深入洞察，还突出了药物重定位的潜在候选者，并将机制推断与特定细胞状态紧密联系起来，为未来药物开发与优化提供了宝贵依据。9.微血管内皮细胞的器官型特化通过亚聚类分析，研究者将毛细血管内皮细胞（ECs）细分为12种状态，其中一种状态（cap_ec）在大多数器官中共享，而其余状态则表现出显著的器官特异性（见图 3a,b 以及补充表 6）。图310.肌肉和脂肪毛细血管 EC 中的脂肪酸代谢他们发现了一类仅限于心脏和骨骼肌的群体（myo_cap_ec）表达对脂肪酸摄取至关重要的基因，如FABP4和FABP5（编码脂肪酸结合蛋白）以及转录因子MEOX2和TCF15，这些基因诱导CD36和LPL（脂蛋白脂肪酶）以促进跨ECs的脂肪酸转运，表明其支持肌肉组织高能量需求的角色（见图 3b–e 以及扩展数据图 5a）。此外，脂肪组织富集的群体（adip_cap_ec）共享这些特征，并额外表达脂肪生成相关基因ACACB和PPARG，其中还包含来自胸腺的细胞，可能是衰老过程中胸腺脂肪生成的反映（见图 3a–d）。11.肺微血管内皮细胞包括三种细胞状态三种肺微血管ECs群体被研究者所定义：肺泡细胞（aerocyte_ec）、肺毛细血管（pul_cap_ec）和顶端细胞（pul_tip_cap_ec）（见图 3a–c）。他们观察到，pul_cap_ec和aerocyte_ec共享ADRB1（肾上腺素/去甲肾上腺素反应性标记物）、SLC6A4（血清素相关）和VIPR1（血管活性肠肽受体1）的表达，而pul_cap_ec与人肺一般毛细血管特征重叠，表达IL7R和FCN3。肺泡细胞则作为气体交换前沿，表达EDNRB、CA4、SOSTDC1和HPGD（前列腺素相关），提示类花生酸通路可能降低肺血管压力（见图 3c）。通过drug2cell预测，SLC6A4表达的ECs可能是SNRIs（如多塞平）的靶标，这表明其与呼吸道相关副作用有关（见图 3i）。SCENIC分析揭示，FOXF1调控所有肺ECs，其突变与肺疾病相关，而pul_tip_cap_ec表达PGF、CXCR4等血管生成标记物，提示其具有祖细胞潜力（见图 3f）。12.肾小球内皮细胞显示出独特的分子特征肾脏富集两种微血管ECs：glomeruli_ec和kidney_cap_ec。glomeruli_ec表达EHD3（参与窗孔形成）和MEG3（与糖尿病肾病相关），还表达SOST（Wnt抑制剂），可能防止肾小球钙化，并被预测为romosozumab靶标（见图 3i）。kidney_cap_ec与glomeruli_ec共享IGFBP5，但独有RGCC，提示其代表肾小管周围毛细血管（见图 3c）。13.肝毛细血管 EC 群体的区域性肝血窦ECs分为门静脉周围（periportal_cap_ec）和中央静脉周围（pericentral_cap_ec）两种群体。中央静脉ECs富集CLEC1B、CLEC4G等C型凝集素基因，与免疫调节相关，而门静脉ECs表达MGP、AQP1等广泛标记物（见图 3c）。drug2cell预测其为ibalizumab靶标，SCENIC分析显示 MAF、NR2F1等转录因子在中央静脉ECs中更活跃（见图 3g,h）。14.子宫包含子宫内膜特异性毛细血管 EC子宫内膜ECs（endometrium_cap_ec）表达APCDD1、SNCA和HOXD9，SNCA调节Weibel–Palade小体释放，空间转录组学验证了其定位（见图 3a–c）。15.脑毛细血管 EC 显示血脑屏障的特征脑富集的blood_brain_barrier_ec也被表征出来，表达SLCO1A2、SLC38A3等血脑屏障标记物及MFSD2A，drug2cell预测其为finerenone靶标（见图 3i）。团队总结道：器官型微血管ECs的转录特征与组织功能高度相关，并指出人类VWF表达与小鼠差异（见图 2c）。16.VSMC 和周细胞表现出血管型特征血管平滑肌细胞（VSMC）形成动脉和静脉的肌肉层中，动脉壁较厚以承受高压，而周细胞则围绕毛细血管形成不连续层，为微血管系统提供稳态和功能支持。通过跨器官的分层聚类分析，观察到VSMC和周细胞在转录上具有高度相似性（见图 4a），这一结果表明，与内皮细胞（ECs）类似，壁细胞的特化主要由血管型线索驱动。研究者们通过子集分析，鉴定出10个VSMC和周细胞群体（见图 4b–d 以及补充表 6）。动脉特异性VSMC（art_smc）以表达RERGL（肿瘤抑制因子）、CASQ2（与钙储存和血管收缩相关）和钾通道KCNAB1为特征（见图 4d），多重smFISH验证了 RERGL在动脉VSMC中的特异性表达及其在静脉VSMC中的缺失（见图 4e,f）。值得注意的是，主动脉和冠状动脉VSMC（aorta_coronary_smc）表达ECM相关基因ELN、OGN和OMD，与内皮对应物一致，支持壁结构和机械传感（见图 2c 和 4c,d）。静脉VSMC（ven_smc）则富集HMCN2和FLNC（filamin C），与小鼠研究相符（见图 4d）。在周细胞隔室中，一般毛细血管周细胞（cap_pc）在器官间共享，以ABCC9、KCNJ8和RGS5表达及MYH11缺失为特征，并表达AGT（血管紧张素原），参与血压调节（见图 4c,d）。中间表型（smc_pc_intermediate）同时具备VSMC和周细胞特征（PDGFRB、ACTA2、MYH11），并表达STEAP4（炎症相关），smFISH显示其在静脉MYH11+细胞中表达更高（见图 4g,h）。scRNA-seq分析进一步揭示，约20%的STEAP4+细胞共表达MYH11和KCNJ8，支持壁细胞跨血管轴连续性（见图 4i）。其他标记物如PROCR、FGF7和CHRDL1也表明其功能多样性（见图 4d,g）。 图4 17.肺、子宫和大脑包含器官型壁细胞整合分析表明，肺VSMC（pul_smc）和周细胞（pul_pc）具有肺特异性特征，共享TCF21（肺发育相关）、PERP和EGFL6表达（见图 4b–d）。子宫和蜕膜包含独特群体（uterine_pc和uterine_smc），其中uterine_pc表达IFI6、IFI27和LUM，可能支持组织重塑，uterine_smc表达APCDD1、HOPX和NREP，参与血管重塑（见图 4d）。脑动脉VSMC（brain_art_smc）表达PDE4D（收缩相关）和SIK3（增殖调节），凸显了壁细胞的异质性（见图 4c,d）。18.血管细胞状态在单核数据中是可重复的通过整合七个器官的单核数据与单细胞数据，研究团队利用CellTypist自动注释，验证了血管细胞状态的可重复性及标记物表达一致性（见扩展数据图 6 和 7）。19.血管型和器官型 EC-壁细胞信号传导利用来自心脏组织的空间转录组学，研究团队绘制了内皮细胞（ECs）与壁细胞可能的相互作用网络（见扩展数据图 8a）。他们证实了预期的细胞-细胞共定位关系，如动脉ECs与动脉VSMC、毛细血管ECs与周细胞，以及静脉隔室中的ven_ec_1和动静脉壁龛中的smc_pc_intermediate（见扩展数据图 8b）。通过手动注释区域的优势比分析，进一步验证了这些结果（见扩展数据图 8c–f）。值得注意的是，心内膜ECs在静脉中也表现出富集，这可能源于其与静脉ECs转录谱的部分重叠。通过深入分析Notch通路，发现其对于血管形成和稳定的具有关键作用，具体涉及JAG或Dll配体与相邻细胞上Notch受体的相互作用。他们发现，NOTCH2依赖性信号在动脉VSMC中富集，NOTCH3则普遍存在于所有血管中，但具器官特异性，如子宫静脉中缺乏NOTCH3信号（见补充数据图 7a）。相反，NOTCH1和NOTCH4信号主要集中于动脉ECs。更引人注目的是，Notch信号在静脉和微血管ECs中展现出器官特异性，例如JAG1/2-VASN相互作用可能调节人类血管功能，与小鼠VSMC中vasorin的血压调节作用相符（见补充数据图 7a）。此外，纤维连接蛋白介导的相互作用在动脉中均匀富集，而在静脉和毛细血管中具组织特异性；胶原蛋白依赖性相互作用则主要限于静脉和毛细血管，反映了基底膜组成的差异（见补充数据图 7b 和 8）。在血管型LR相互作用中，研究者们识别出心脏和淋巴结中art_smc到art_ec_2的VEGFA-VEGFR1/2信号，表明其通过调节ECs存活和血管舒张维持动脉稳态（见图 5a,b）。此外，VEGFA-NRP1信号在心脏动脉ECs到VSMC中富集，在小鼠中被证明对血管发育和VSMC功能至关重要。他们还预测，大肠中动脉ECs（art_ec_1）通过RA信号传递至VSMC，提示其在肠道动脉稳态中具有器官型功能（见图 5a,c）。在器官型相互作用方面，研究团队发现心脏VSMC通过NGF-SORT1信号与动脉ECs通讯，参与动脉重塑（见扩展数据图 9a,c）。在子宫内膜微血管系统中，他们预测出AR信号，涉及AR及睾酮生成酶（SRD5A3和HSD17B12），支持子宫内膜增殖和修复，其失调可能导致子宫相关疾病（见扩展数据图 9d,e）。此外，WNT5A信号在子宫内膜毛细血管中富集，可能助力月经周期组织重塑，而WNT6信号则更广泛地从周细胞传递至ECs（见图 5d,e）。研究者们还描述了前列腺素依赖性通讯的器官型差异，在胰腺中 PTGER1和PTGER3信号从ECs传递至周细胞，而在肌肉和脂肪中 PTGER4信号更显著（见图 5f,g）。总的来说，这些微血管LR相互作用证明了血管型和器官型差异，反映了ECs与壁细胞对微环境的适应能力。图 5三、最后聊聊这项研究通过绘制人类血管细胞的器官型图谱，为我们呈现了一幅血管生物学的壮丽画卷。它不仅系统梳理了42种血管细胞状态，还揭示了这些细胞如何在不同器官中各司其职、相互协作。通过高分辨率的空间技术和计算分析，研究者深入挖掘了ECs和壁细胞的分子特征及其信号网络，为理解血管疾病的发生提供了宝贵洞见。比如预测的药物靶点可能为药物开发和副作用研究指明方向。在此，我们提出畅想，未来若能纳入更多器官和疾病相关数据，将进一步让这幅宏大的图谱成为精准医学的“导航仪”，助力血管生物学迈向新的高度。END免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。戳“阅读原文”立即领取OTC2025免费参会名额!

2024年6月26日，全球首个双重PDE3/4抑制剂Ensifentrine（恩塞芬汀）在FDA获批上市。这款号称“一药双效”的创新药物，成功打破COPD治疗僵局，开启了“抗炎+扩支”的整合治疗时代。 2024年9月27日，赛诺菲宣布，达必妥®（度普利尤单抗注射液）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于血嗜酸性粒细胞升高且控制不佳的慢性阻塞性肺疾病成人患者，借此开启了COPD生物治疗时代。 2024年12月20日，这款由健康元与拜耳合作开发的慢阻肺（COPD）治疗药物，是目前单靶点口服药市场仅有的新药产品，也可能成为中国首款创新机制的COPD口服药。 2025年2月21日，GSK宣布其IL-5单抗Nucala（美泊利珠单抗）的新药上市申请获国家药监局受理，用于作为嗜酸性粒细胞表型慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗，再次将COPD领域的靶向生物药疗法推向了高潮。 不到一年，COPD领域的新药研究似乎就成为了香饽饽，不仅MNC接连布局，国内Biotech企业更是将其作为赶超全球的大好机会，这是为何？ 更关键的是，COPD领域背后究竟有何魅力？如今的在研领域又是怎样一个局面？ 庞大的患者群体 所谓慢阻肺，即一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状，是一种较常见的慢性疾病，病死率较高，且严重影响患者的生命质量，并给其家庭与社会带来沉重的经济负担。 据悉，COPD已成为全球第三大死亡原因，全球约有3.9亿例COPD患者，中国约有1亿例COPD患者，占全球COPD病例的近25%，潜在用药市场庞大。 而随着慢阻肺规范化诊疗的推行，虽然慢阻肺死亡率逐年下降，但随着空气指数下降、吸烟等因素，其整体发病率却出现反向上涨的趋势。 更关键的是，由于目前慢阻肺的发病机制尚未完全明确，氧化应激、炎症反应、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多种因素均可导致组织重构，进而致病，相对复杂的致病原理也为COPD新药研究带来巨大困难。 局限严重的传统治疗 一直以来，临床上针对稳定期慢阻肺病治疗基本围绕两个目标进行，即减轻症状和降低风险，两个目标相互关联、相互促进，共同构成了慢阻肺病管理的重要内容。 尽管这些药物及干预措施虽能显著改善慢阻肺病患者的症状，但其局限性也相对比较大，比如治疗精准性不足、疾病异质性高、无法逆转病程、传统治疗副作用明显、耐药性严重等。 更关键的是现阶段临床药物治疗无法覆盖所有慢阻肺病疾病表型，并且鉴于慢阻肺病的发病机制相当复杂且尚未完全阐明，目前临床上仍缺乏针对病因的有效治疗药物。 这也使取得一定临床成就的创新疗法无法复制到 COPD 治疗领域，相关新药临床研究推进异常缓慢。 两极分化的在研方向 在历史上，COPD新药主要分为三个时代，即传统支气管扩张剂时代、抗炎治疗兴起时代、生物制剂革命时代。而围绕三个时代的发展，也演变出如今在研COPD新药的两大方向，即老药新发展与生物靶向药替代。 图片来源：博药（点击查看大图） 老药新发展 首先，有一点需要明确：老药并非“不行”。 事实上，在几十年临床使用上的经久不衰已是老药的最佳证明，而老药新发展，既是指临床目标不变（减轻症状+降低风险），针对不良反应、临床有效性等方向进行了诸多优化性设计。 新型吸入 β2 受体激动剂（LABA） 由于β2受体激动剂主要作用于气道平滑肌细胞、肥大细胞膜表面的β2受体，其在缓解COPD临床症状方面有着广泛认可的作用，也是目前COPD临床治疗主力药物之一。 从短效β2受体激动剂到长效β2受体激动剂，临床上用于COPD治疗的LABA在频繁用药、药物剂量、实用性、患者依从性、安全性方面做出系列产品更迭，也确定了新型LABA的主线方向。 药品名称 靶点 适应症最高临床阶段 原研单位 最新临床进展时间 （近三年有进展即“活跃管线”） 阿贝特罗 Abediterol ADRB2 临床Ⅱ期 Almirall Ltd;阿斯利康 2019-12-12 琥珀酸巴芬特罗 Batefenterol Succinate ADRB2;CHRM2;CHRM3 临床Ⅱ期 Innoviva Inc 2016-01-21 AZD-2115 ADRB2;mAChR 临床Ⅱ期 Pearl Therapeutics Inc;阿斯利康 2017-03-06 卡莫特罗 Carmoterol ADRB2 临床Ⅱ期 田边三菱制药株式会社 2011-10-19 维兰特罗 Vilanterol ADRB2 临床Ⅱ期 葛兰素史克 2007-08-21 数据来源：公开数据整理、药智数据 时至今日，研发端上仍有药企致力于新型β2受体激动剂方向，但受限于临床替代难度较大，其中大多数管线的临床推进已不再积极。其中，比较具有代表意义的有几种新型β2受体激动剂： 卡莫特罗（Carmoterol）活性及对β2受体的选择性高，起效快，作用时间达30h，治疗过程中耐受性和安全性与沙美特罗无显著差异。 维兰特罗（Vilanterol）较沙美特罗起效快、治疗指数高、内在活性好，作用时间超过24h。 但从目前该领域的研发活跃情况来看，可以预见的是未来新型LABA大概率将不再是COPD新药研发的主要方向，至少已很少有企业愿意在朝这方面努力了。 新型长效抗胆碱药（LAMA） 抗胆碱能药物主要通过阻断M1-M3胆碱受体，进而扩张气道平滑肌、改善气流受限和慢阻肺症状，20世纪70年代，短效抗胆碱药物（SAMA）开始被用于慢阻肺的治疗，但虽起效迅速，但作用时间仅6—8小时，对于COPD这样的慢病而言，局限性较大，因此21世纪初，长效抗胆碱能药物（LAMA）问世，作用时间大幅增长，部分产品甚至可超过24小时。 比如，2017年获批上市的格隆溴铵（Glycopyrrolate），对M3受体的选择性较噻托溴铵高，起效时间较噻托溴铵快4.8倍，安全性好；GSK的乌美溴铵改善FEV1的效果与噻托溴铵相似，效果与剂量无相关性，吸收迅速（Tmax=5～15min），在血液中代谢迅速，耐受性好。 药品名称 靶点 适应症最高临床阶段 原研单位 最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”） 乌美溴铵 Umeclidinium Bromide CHRM1;CHRM2;CHRM3;CHRM4;CHRM5 已上市 葛兰素史克 2023-11-08 阿地溴铵 Aclidinium Bromide CHRM3 已上市 Almirall SA；精鼎医药（许可） 2024-08-13 噻托溴铵 Tiotropium Bromide CHRM3 已上市 勃林格殷格翰 2025-02-06 TRN-157 CHRM3 临床Ⅱ期 Theron Pharmaceuticals Inc；山东鲁抗医药（许可）；长风药业（许可） 2024-08-09 数据来源：公开数据整理、药智数据 而目前，在新型长效抗胆碱能药（LAMA）研发层面，其整体情况与LABA的局面类似，绝大多数管线的临床进展并不积极，仅少数产品还在持续推进，其中山东鲁抗的TRN-157，目前其已在美国完成了I期和IIa期临床试验，在国内已完成了健康受试者单次给药的I期临床试验，安全性均良好，本品已获得国家药品监督管理局同意开展IIa期临床试验。 双靶点支气管扩张剂（MABA） MABA是一类新型具有毒蕈碱拮抗剂和β2激动剂双重作用的双靶点药物，能够实现在一个分子上同时作用两大靶点的创新设计，具有M受体拮抗和β受体激动两种功能，可协同扩张气管和抗炎。 对比LABA与LAMA单靶点产品，从机制上其具备了核心的三大优势： 双靶点协同，疗效提升：双靶点机制不仅成功规避了LAMA、LABA单药治疗可能面临的疗效局限性和潜在副作用风险，更通过“双靶点”的协同作用，实现COPD疾病症状以及肺功能的双重改善，大幅提升治疗效果和患者的治疗依从性。 兼顾速效与长效，治疗优势凸显：数据显示，该药物兼具速效与长效的双重治疗优势，能够迅速响应急性期的需求实现快速缓解，同时亦适合作为长期维持治疗的选择，有望对现有治疗方案形成强有力的补充甚至替代。 安全设计、无忧治疗：该药物独特的季铵盐结构设计能够有效避免药物进入中枢神经系统，从而大幅降低对中枢神经系统产生副作用的可能性，提升了治疗的安全性，为慢阻肺患者带来更加高效、便捷且安全的治疗新选择。 药品名称 靶点 关键适应症与阶段 适应症最高临床阶段 原研单位 最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”） 琥珀酸巴芬特罗 Batefenterol Succinate ADRB2;CHRM2;CHRM3 临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病 临床Ⅱ期 Innoviva Inc 2016-01-21 CHF-6366 ADRB2;CHRM3 临床Ⅱ期：哮喘;慢性阻塞性肺病 临床Ⅱ期 意大利凯西制药公司 2017-12-14 DBM-1152A ADRB2;CHRM3 临床Ⅰ期：慢性支气管炎;慢性阻塞性肺病;支气管痉挛;肺气肿引起支气管痉挛 临床申请：哮喘 临床Ⅰ期 硕佰医药 2024-08-08 TQC-3927 ADRB2;CHRM3 临床Ⅰ期：慢性阻塞性肺病 临床申请：哮喘 临床Ⅰ期 正大天晴 2024-12-02 数据来源：公开数据整理、药智数据 目前，MABA类双靶点制剂相对前两类药物的研发热情明显更高，是COPD新药研究的重要方向之一，其中Innoviva的Batefenterol、阿斯利康的Navafenterol与凯西制药的CHF-6366临床进度较靠前，但进展相对不那么积极。而对比之下，部分国内管线明显更加活跃，比如硕佰医药与健康元的DBM-1152A、正大天晴的TQC-3927，目前均已进入临床I期，且临床推进迅速。 PDE双靶点抑制剂 PDE主要分布于体内各种炎症细胞内，家族的成员多达11位，每位成员各司其职，参与不同的生理过程，其中PDE-4抑制剂可以阻止PDE-4对cAMP/cGMP的水解作用，使cAMP/cGMP在炎症细胞内聚集。 因此，PDE4抑制剂对于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）非常有吸引力。 但由于PDE4在全身多处组织中广泛表达，导致其具备潜力的同时，不良反应也极大地限制了其发展。因此，寻求一款兼具高有效性与低不良反应的PDE4抑制剂成为该领域的主线任务。 多项研究表明，相比于单独抑制PDE3或PDE4，同时抑制PDE3和PDE4产生的抗炎和松弛平滑肌作用更强，同时较低的副作用也使得PDE3/4双重抑制剂顺势成为COPD新药研发的趋势之一。 数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图） 其中，2024年全球首个获FDA获批上市的PDE3/4抑制剂Ensifentrine（恩塞芬汀）就是显著代表，“一药双效”的创新药物，成功打破COPD治疗僵局，开启了“抗炎+扩支”的整合治疗时代。 国内领域，目前也有多家企业有所布局，进入临床阶段的产品包括正大天晴的TQC-3721与恒瑞医药的HRS-9821，不出意外的话，首款国产PDE3/4抑制剂将在两者中产生。 PI3Kδ 抑制剂 虽然PI3K药物大多集中肿瘤领域（包括实体瘤和血液肿瘤），目前已获批上市的PI3K抑制剂适应症也均为肿瘤，但近年来的研究表明PI3K在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、特发性肺纤维化（IPF）以及神经系统疾病病理过程中也扮演重要角色，这也导致部分企业对上述适应症的临床试验兴趣大涨。 其中，在一些COPD患者中对诸如皮质类固醇的常规疗法的抗性已被归因于PI3Kδ/γ途径的上调。另外，PI3Kδ/γ的双重抑制强烈地涉及气道及其他自身免疫性疾病的过敏及非过敏性炎症作为干预策略。 因此，针对PI3Kδ/γ信号传导的抑制提供了一种旨在对抗免疫炎性反应的新手段。 药品名称 靶点 关键适应症与阶段 产品最高临床阶段 适应症最高临床阶段 原研单位 最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”） 奈米利司 Nemiralisib PI3Kdelta 临床Ⅱ期：PI3Kδ过度活化综合征;哮喘;慢性阻塞性肺病 临床Ⅱ期 临床Ⅱ期 葛兰素史克 2018-10-23 RV-6153 PI3K 临床Ⅰ期：慢性阻塞性肺病 临床Ⅰ期 临床Ⅰ期 RespiVert Ltd 2015-07-28 RV-1729 PI3K;PI3Kdelta;PIK3CG 临床Ⅰ期：慢性阻塞性肺病 临床Ⅰ期 临床Ⅰ期 RespiVert Ltd 2014-05-14 数据来源：公开数据整理、药智数据 目前，在该领域中涉及COPD的临床阶段管线数量不多，且绝大多数管线临床状态并不活跃，其中GSK的Nemiralisib是目前临床阶段最靠前的创新疗法，其次则是RespiVert的RV-6153与RV-1729。 CXCR拮抗剂 早些年，小分子趋化因子受体（CXCR）拮抗剂在呼吸系统疾病中的作用仍是一个活跃的研究领域，研究发现COPD患者体内CXCL8、CXCL1和CXCL5的水平升高，与CXCR2受体结合后，使中性粒细胞和单核细胞增多并激活。 口服CXCR拮抗剂具有抑制肺部慢性中性粒细胞性炎症的作用，临床研究还发现CXCR2拮抗剂同样具有抑制肺部慢性中性粒细胞性炎症的作用，提示对COPD具有潜在的治疗作用。 药品名称 靶点 关键适应症与阶段 产品最高临床阶段 适应症最高临床阶段 原研单位 最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”） 多西帕司他钠 Dociparstat Sodium CXCL12;CXCR4 临床Ⅲ期：SARS-CoV-2感染;急性肺损伤;急性髓系白血病 临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病 临床Ⅲ期 临床Ⅱ期 Cantex Pharmaceuticals Inc;Chimerix Inc 2021-02-26 AZD-5069 CXCR2 临床Ⅱ期：呼吸系统疾病;哮喘;慢性支气管炎;慢性阻塞性肺病;支气管扩张;肝癌;肺气肿;肺病 临床Ⅱ期 临床Ⅱ期 阿斯利康 2022-03-07 达尼利星 Danirixin CXCR2 临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病;流感病毒感染 临床Ⅰ期：呼吸道合胞病毒感染 临床Ⅱ期 临床Ⅱ期 葛兰素史克 2018-03-01 QBM-076 CXCR2 临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病 临床Ⅰ期：三阴性乳腺癌;结直肠癌;肾细胞癌;非小细胞肺癌 临床Ⅱ期 临床Ⅱ期 诺华制药 2016-05-09 数据来源：公开数据整理、药智数据 但随着研究深入，目前大多数针对趋化因子受体和介质的药物研究已经停止，仅有少数几个针对CXCR1与CXCR2拮抗剂的研究还在继续。 生物靶向药崛起 对COPD生物药的开发探索，一直都是当前创新药研发的重点方向，但由于创新疗法的局限性，对新开发项目来说，不确定因素往往更多，这也导致十数年里全球制药企业在COPD生物药研发过程中折戟无数。 不过，随着医药基础研究水平的进步，靶向生物药市场验证机会也越来越多，近年来COPD生物靶向药逐渐有了新的希望，相关疗法也陆续取得不错的成绩，目前来看“IL/TSLP单抗”与“靶向双抗”是现阶段最被寄予厚望的技术方向。 单抗 多项研究表明，COPD患者的整个气道、肺实质和肺血管中都存在慢性炎症。这就表示包括1型细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)，2型细胞因子IL-4、IL-5、IL-13及其警报素IL-33、TSLP等都会参与COPD病理生理，而随着研究深入，TNF-α抑制剂单抗在COPD实际治疗中的临床疗效相对有限，逐渐被研究者放弃。 因此，COPD单抗的相关研究开始集中转向2型炎症，IL-4、IL-5、IL-33与TSLP逐渐成为COPD单抗研究的“四强”。 IL-5单抗方面，由于率先在嗜酸性粒细胞表型重症哮喘方面取得突破，如阿斯利康、GSK等MNC都希望能一鼓作气，将其药物用途拓展至COPD领域，彼时IL-4也被认为是最可能应用于COPD领域的IL单抗方向。但现实却是多个IL-5单抗在COPD适应症上接连失利。 数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图） 直至2024年9月，GSK的Mepolizumab治疗COPD的Ⅲ期MATINEE研究取得了积极结果，并于2025年2月11日在中国申报上市。 IL-4单抗方面，由于IL-5单抗在COPD领域的接连失利，其幸运地迎来了反超机会，2024年7月赛诺菲/再生元合作开发的IL-4Ra单抗Dupixent（Dupilumab/度普利尤单抗）在全球率先获得欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗血液嗜酸性粒细胞（BEC）升高且未得到控制的COPD成人患者，从而摘得首款COPD生物药桂冠。 数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图） 在其主要临床终点中，度普利尤单抗AECOPD平均年恶化率分别降低30%和34%，且肺功能（支气管扩张剂前FEV1）在12周时较基线改善160mL和139mL，而基线时分别为77mL和57mL。Dupixent的成功进一步通过试验验证了IL-4和IL-13信号传导在COPD中的作用。 IL-33单抗方面，作为驱动病毒感染和诱发AECOPD的关键细胞因子，在COPD患者的血浆和支气管上皮中可明显观察到IL-33的过度表达。目前已有多款靶向IL-33的单抗正处于COPD的Ⅲ期临床试验阶段 数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图） 赛诺菲的IL-33单抗Itepekimab，目前已处于临床Ⅲ期阶段，其临床数据显示其虽对急性加重率降低无统计学意义，但对曾吸烟者COPD急性加重率降低>40%，赛诺菲对其年销售峰值预期达50亿欧元。 而国内领域的布局管线虽临床进度较上述两者有所不及，但也极具潜力，其分别是正大天晴的TQC-2938、荃信生物的QX-007-N与三生国健的SSGJ-621。 TSLP单抗方面，相比于IL-4R等靶点，TSLP位于更上游，位于多个炎症级联反应顶端，是2型炎症重要驱动因素，在各种类型的炎症和免疫类疾病中充当促炎细胞因子。 图片来源：《TSLP: from allergy to cancer》 靶向TSLP抗体通常是通过阻断TSLP与其受体之间的相互作用来抑制TSLP介导的信号通路，从而抑制DC细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、TH2细胞介导炎症反应。目前TSLP靶点肿瘤适应症开发布局较为集中，其中哮喘适应症的临床进展最快，而由于COPD与哮喘的关联性，导致TSLP单抗用于COPD治疗的研究也同样火热。 数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图） 截止目前，全球领域尚无任何一款TSLP单抗获批用于治疗COPD，临床推进最快的是安进与阿斯利康的Tezepelumab、博奥信生物的BSI-045B、诺华制药的Ecleralimab、荃信生物的QX-008-N，均已进入临床Ⅱ期。但同时，值得注意的是，在TSLP单抗用于COPD治疗的在研药物领域中，国内Biotech企业得管线数目却占比较高，后续有望成为全球该领域的主要力量。 双抗 原则上来讲，双抗较单抗，确实具备诸多技术优势，比如双重靶向下的协同作用使得它在处理肿瘤的异质性和复杂生物学特性时，比单抗有更全面的覆盖、在增强治疗效果、克服耐药性等方面优势明显。 也正是因此，全球制药企业不出意外的均将其作为潜在创新疗法布局，而在COPD领域，目前已有少数企业开始积极推进，靶点主要主要集中于TSLP+IL、IL+IL两大方向。 分类 药品名称 靶点 关键适应症与阶段 产品最高阶段 适应症最高临床阶段 原研单位 最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”） 双抗 HB-0056 IL11;TSLP 临床Ⅰ期：哮喘;慢性阻塞性肺病;特发性肺纤维化;特应性皮炎 临床Ⅰ期 临床Ⅰ期 华奥泰生物 2025-01-24 RC-1416 IL4RA;IL5 临床Ⅰ期：哮喘 临床申请：慢性阻塞性肺病;特应性皮炎;肿瘤 临床Ⅰ期 临床申请 融捷康生物 2024-10-17 PM1017 IL4RA;IL5 临床前：哮喘;嗜酸粒细胞增多症;慢性阻塞性肺病 临床前 临床前 普米斯生物 2022-08-12 数据来源：公开数据整理、药智数据 据不完全统计，COPD双抗领域目前以华奥泰生物的HB-0056推进最快，前已处于临床I期，其次是融捷康生物的RC-1416与普米斯生物的PM1017，分别处于临床申请与临床前阶段。 华奥泰生物的HB-0056，是以抗TSLP人源化单克隆抗体为亲本抗体，在N端连接抗IL-11（白细胞介素-11）单链纳米抗体的双特异性抗体，能高特异性地靶向TSLP和IL-11这两个靶点。而TSLP和IL-11均以不同的机制参与诱导Th2（辅助型T细胞2）反应、气道炎症和COPD的发病机制，两者可以互补作用来影响该疾病。 融捷康生物的RC-1416，可以选择性结合IL-4R和IL-5，同时下调由IL-4、IL-5和IL-13诱导的信号，显著抑制炎症性Th2（2型炎症因子）细胞，以及下游的参与炎症反应的嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的活性，对多种Th2通路诱导的疾病都具备治疗效果。而IL-5目前被认为是Th2通路的关键驱动因子之一，IL-5与其受体结合后进一步激活下游JAK-STAT信号通路。 普米斯生物的PM1017，可以同时阻断慢性阻塞性肺病患者体内IL-4/IL-13/IL-4Rα/IL-13Rα1，以及IL-5/IL-5Rα两条非冗余的信号通路，从而更大限度地抑制疾病进展，同时避免临床上使用度普立尤单抗治疗，患者发生的嗜酸性粒细胞增多症等副作用。皮下注射剂型加上工程化改造的Fc片段缩短给药频率，PM1017可以为患者提供更加便捷，安全，有效的治疗方案。 难以看清的未来趋势 对于绝大多数自免、慢病而言，其患者群体庞大是其最大的优势，更何况其临床上还存在大量未满足的临床需求，因此近年来逐渐成为全球创新技术领域除肿瘤外的最大竞争地。 而对于COPD新药研发而言，虽然现阶段IL、TSLP等靶向制剂均以单抗技术为主，但就疗法未来而言，其患者顺应性的弊端或许也将成为限制其发展的关键之处（调查显示至少超过20%的患者不愿意使用注射剂型）。 放眼隔壁的IL-17领域，目前全球范围内已有多家创新药企在尝试推进IL-17口服制剂，且不乏辉瑞、礼来、赛诺菲等MNC药企的身影。比如礼来DC-806折戟后寄希望的小分子IL-17靶向药DC-853，赛诺菲以700万美金首付从C4X引进的IL-17A临床前小分子抑制剂；强生/Protagonist首个口服IL-23受体的靶向口服肽JNJ-2113。 当然，考虑到COPD用药特殊性，此处的IL单抗口服趋势不一定完全适用（毕竟长久以来吸入制剂制在呼吸系统的临床地位明显高于口服小分子），未来大概率会做出因地制宜的改变，比如IL单抗的吸入制剂、TSLP吸入单抗等。 但可以肯定的是，随着未来COPD靶向生物药的发展，COPD单抗制剂的竞争加剧，关于患者顺应性的考虑或许会在恰当的时候，进入研究者的视野中。 小结 综上所述，从数十年前LABA、LAMA被临床应用于COPD治疗，再到如今临床上LABA+LAMA+ICS的临床联用方案，很明显COPD的新药研发较肿瘤、自免疾病而言，明显慢了很多。 固然，这一方面是由于COPD相关基础临床研究不足，另一方面也是由于COPD短期研发收益低于肿瘤、肥胖、自免等风口疾病领域。但这并不表示COPD领域的市场不大，不存在临床需求。相反，长时间的无药可用的压抑之下，或许还会造就COPD领域更加迫切的临床需求。 而从目前COPD新药在研的情况来看，一部分企业选择继续沿用传统研发路线，对老药进行新的优化与升级，过程中诞生了一系列新型LABA、新型LAMA以及双靶点支气管扩张剂（MABA）等等，比如成功打破COPD治疗僵局的恩塞芬汀；而另一部分企业则倾向于将在肿瘤、自免新药开发上获得的经验复制于COPD领域，积极推进IL单抗、TSLP单抗与靶向双抗，比如赛诺菲与再生元的度普利尤单抗、GSK的美泊利珠单抗。 目前来看，就老药新发展与靶向生物药两方面发展而言，预计未来很长一段时间，靶向生物药或将成为COPD新药的主线剧情，直到双抗同质化那天，而过程中也必将有越来越多中国Biotech企业从中崛起。 当然，无论是老药新用，还是靶向生物药的大趋势，对于目前COPD的临床需求而言，仍不够完美，或未来，在逆转COPD病程、针对病因治疗、解决患者顺应性需求方面，小分子与生物药能协同一起，为更核心的需求服务。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 博药内容中心 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦