Baclofen/Naltrexone Hydrochloride/D-Sorbitol

在生命科学的爆发年代，当CGT、蛋白组学研究突飞猛进，是时候加速与时间竞逐，用力为罕见病治疗凿开一道口子，在窄途之上打开道道“生门”。 “偶尔治愈，常常缓解，总是安慰。” 美国医生爱德华·特鲁多的墓志铭，从另一角度上体现了当前罕见病患者的治疗现状：难以治愈，甚至无法治愈，只能尽力缓解和安慰。 在中国，罕见病已成为创新、医保之外，药界最为关注的三大话题之一。探索罕见病用药，不仅是为了满足数位患者及家庭的未满足需求，更是对中国生物制药关于“创新”这一核心命题的层层拆解。因为从本质上来看，罕见病用药在研发、诊疗、支付到进院等多个环节上遇到的问题，恰是创新药面临的所有问题的集合。 2018年，中国《第一批罕见病目录》公布，从渐冻症（ALS）、腓骨肌萎缩症（CMT）、全身型重症肌无力，再到亨廷顿舞蹈病，与神经病学相关的病种多达40个。6年时间过去，这些疾病领域已取得诸多进步，但仍缺量和质的飞跃性突破，还亟需政策、法律、资本、企业等多方共同努力。其中，作为创新主体的企业，需在技术突破、药物研发上，带来新的治愈希望。 近期，E药经理人便发现了这样一笔合作：AI+小分子靶向RNA疗法研发企业ReviR溪砾科技（以下简称ReviR），与CMT研究基金会（CMT Research Foundation，CMTRF）宣布建立战略合作关系，CMTRF对ReviR进行投资，推进调节CMT1A致病基因表达的小分子靶向RNA疗法研究。公开资料显示，除了天士力医药引进的新药PXT3003，ReviR是目前首个在国内公开发布关于CMT研究的企业。 CMT，腓骨肌萎缩症，一种遗传性神经疾病，患病率约1/2500。然而，这种罕见病目前呈现“三无”特点：无任何治疗方法或治愈手段，“更多是‘对症治疗’，而非针对病因的治疗。”北医三院神经科主任樊东升这样介绍；国内针对这一适应证的临床项目相对不多，且无重大突破进展；此外，CMT并无太大的社会认知和公众关注度。 而ReviR与CMTRF的合作，旨在利用新兴RNA疗法，以AI技术助力，从基因层面切入寻求潜在的可口服疗法。这一举措，或将助力罕见病药物研发史上出现一位关键的“破冰者”。 01 CMT耐力赛上，有了新鲜“血液” CMT，大约每10000人中就有4位患者，但其在公众中的认知度相对偏低，常存于人群里，却又好似被隐匿。 很多人易将渐冻症与CMT相混淆，主要是因为两种疾病都涉及肌肉功能的障碍和萎缩，但实际上，这两种疾病存在本质区别。 渐冻症为一种罕见但致命的神经退行性疾病，主要影响运动神经元，而CMT虽然也被列入了罕见病目录，但就其发病率而言，是一种常见的遗传性运动感觉神经病，主要侵犯周围神经，目前病因不明，分型很多，并发症也各不相同。已知超100个不同的致病基因中，CMT1型（脱髓鞘型）占据50%以上。 然而，发病率相对较高的CMT，反而更处在一个知名度和公众关注度较低、同时没有有效逆转病程的治疗方法的“尴尬”位置。 “缺乏根治手段，大多数病人诊断出来以后都无药可治，治疗上相对比较滞后。”樊东升研究神经系统疾病多年，腓骨肌萎缩症的治疗现状让他有些着急。如他所言，目前，关于CMT的治疗，主要是通过药物治疗（如B12等神经营养药物）及支持治疗，以延缓疾病的进展，如，外科矫正手术、康复治疗、心理支持等。 他坦言，这类疾病，一是亟待从源头上解决问题；二是缺乏新药研发投入，尤其在国内，有关CMT的研究整体起步较晚；三仍缺人才；四缺乏足够的“声量”；五则缺乏整个社会大环境的支持。 罗玉萍是一名腓骨肌萎缩患者。去年1月，由罗玉萍等患者及患者家属共同发起成立的千里行CMT互助之家，为患者搭建起了一个沟通交流平台，以促进医疗机构和科研单位对CMT的医学研究。站在罗玉萍及千里行CMT互助之家这一组织的第一视角，CMT患者正面临很多现实问题，典型如： 诊疗时，找不到合适的医生就诊。 公众认知上，对腓骨肌萎缩症的认识不足，就诊分类存在一定错误。 自我感知上，由于缺乏专业知识，往往难以准确判断自己的病情。基于CMT病情进展通常缓慢，患者可能在一段时间内并不能察觉到明显变化，即使有所察觉也未能及时就医。 随着时间推移，CMT患者会因腿部和手臂肌肉逐渐萎缩，导致骨骼畸形、手脚功能异常、平衡能力受限，易出现行走、跑步等困难，还可能会有感觉减退，呈现手套-袜套样感觉障碍，CMT1型可能还会出现神经性耳聋，表现为听力减退，少数患者需要依赖轮椅生活。 受访者供图 故当看到与CMTRF的这笔合作时，一个作为国内CMT药研的牵头研究者（PI），一个作为为患者发声的代表，樊东升和罗玉萍均表达了其激动与期待。 樊东升看到，在最有希望获得突破的CMT基因疗法上，国内终于有企业迈出了新的一步，这或将成为国内针对CMT研究的重要里程碑；而在罗玉萍及所有CMT患者眼中，任何可能改善症状、延缓疾病进展或提供治疗选择的新疗法，其探索都极其宝贵。 那么，ReviR究竟采取了什么样的原理及方式，在基因治疗层面寻求突破的？ 02 以“可口服的基因疗法”为目标，探索“无人区” 2021年成立的ReviR，是一家结合Al技术进行靶向RNA小分子药物研发的生物科技新锐，主要针对中枢神经系统疾病、癌症和其他罕见遗传性疾病进行创新药的研发。 针对CMT这一罕见病，目前ReviR正积极探索一种与传统高侵入性基因疗法存在本质区别的治疗路径。 据悉，ReviR会开发一种小分子剪接调节剂，以降低CMT1A致病基因的过表达，从而缓解疾病症状。这种剪接剂可以通过穿越血脑屏障，有效降低致病基因蛋白表达，从基因层面阻断CMT1A的发生。与其他需要注射的疗法相比，这种药物具备可口服的优势，更加方便递送，能革新CMT1A治疗模式的同时，还有望用于CMT其他分型以及其他神经退行性疾病。 这一治疗路径，获得了CMT领域关键力量的青睐与支持。 CMTRF，由患者发起组织、募资并资助企业进行CMT新药研发。自该组织2018年成立至今，全球CMT药物研发管线增加了一倍多，已取得了诸多阶段性成果。截至目前，CMTRF已资助24个项目，其中8个已经顺利完成。在已完成的项目中，有5个项目开发出了临床候选药物，有的项目已被大型跨国药企收购。在此助力下，愈高的社会关注和企业投入也为患者们带来了更多信心。而CMTRF的成果，同时为罕见病探索提供了一个有效的借鉴。 但诚如CMTRF的创始人之一Susan Ruediger向E药经理人感慨，2018年组织成立时，全球尚未有获批的CMT治疗药物，6年时间过去，情况仍旧如此。 6年时间里，CMTRF都在助力寻找CMT领域的“更优解”。此次选择与ReviR合作，CMTRF首席执行官（CEO）Cleary Simpson便向E药经理人道出了核心原因：ReviR有望提供一种非侵入性、有效、又易于管理和给药的疗法，或将为CMT患者带来新的生活改善，而这种疗法一经突破，还可能颠覆其他分型的CMT和其他神经退行性疾病的治疗现状。 而于ReviR本身而言，这一合作能极大加快其研究进展。ReviR公司首席科学官（CSO） Paul August向E药经理人表示：“与CMTRF的合作，能为我们提供独特的资源、患者数据，以及科学和临床专家网络，极大加快我们的研究进展。”基于此，他透露预计将在2027年或2028年左右，开始进入I期临床试验，目标是对标诺华等大型药企，与之达到有效竞争。 尤其值得关注的是，针对CMT要打造的可口服基因疗法，是基于ReviR独有的AI药物研发技术平台——VoyageR而来。 VoyageR包括RNA靶点发现和小分子药物设计两大功能模块，结合自有的海量湿实验及真实世界数据进行机器学习模型自动化迭代，在广阔的RNA靶点与化合物海洋里快速筛选、高速优化，从而推进靶向RNA的小分子药物研发。 成立至今，搭建了VoyageR平台的ReviR，不仅囊获诸多明星投资机构支持，还成功与本土知名Biopharma达成了重磅战略合作。 基于VoyageR，ReviR致力于开发一系列调控剪接的小分子药物——剪接剂（SpliceR），核心在于通过影响mRNA转录本来调节基因表达，最终达到治疗效果。SpliceR属于一种新的基因治疗方式，其作用机理类似于治疗脊髓性肌萎缩症的疗法Evrysdi。但两大药物调整方式有些微不同，通俗来说，ReviR的SpliceR药物是在遗传信息中增加了一段，告诉机体停止表达蛋白质，Evrysdi则是通过调整基因来产生身体所需的重要蛋白质。 03 以AI+RNA为匙，助力探索小分子“大前沿” ReviR在积极探索一件很新的事情。 核酸药物的探索，是一场漫长的冒险，真正的出路在于率先开发出有价值的新应用场景，并且做扎实。但这一路径，行者均称艰难。 即便mRNA技术因新冠大流行而突飞猛进，但迄今，这条技术路径上仍很难看到有明显差异化的、真正原创的产品。即使有，要么背后对疾病机理已有深入的研究，要么是基于前期多年的积累。 小核酸药物的研发，同样历经了很漫长的“痛苦期”，即便是先驱企业，被全世界发现之前，他们集体“枯坐”了超10年的冷板凳。 相较于mRNA或小核酸药物，RNA小分子药物的研发，更处在一个较早期阶段，已经进入市场的药物还很少，成功的案例，通常都出自偶然。尤其是在国内，这一类型的药物亟需开拓与纵深。但囿于更易变幻和复杂的结构，RNA小分子药物研发面临着重重困难。要对RNA小分子药物研发注入更多的“必然”，需要更好的测序技术、筛选方法和对RNA生物学、疾病机理更深入的理解等多重条件的满足。 2021年，ReviR 成立，将AI技术思路与RNA结合，基于RNA靶向小分子库，结合高通量筛选+AI+自动化实验验证干湿闭环，既能快速理解哪些成分在起作用，还能提速筛选得到临床前候选化合物，不仅在速度、效率、成本上给传统制药带来了颠覆，在疗法研究上也具备开创性意义与独有优势。 作为领先探索的AI+小分子靶向RNA疗法企业，ReviR已实现“硬件”和“软件”上的武装：一边，基于全球生物技术研发前沿趋势的判断，一个颇具差异化特点的VoyageR AI平台技术已就位；另一边，一个在药物研发、计算化学、计算生物学等领域有深厚背景和经验的团队，也已速速搭建。核心团队里，联合创始人兼CEO岳鹏曾在罗氏基因泰克、吉利德、艾伯维等MNC就职；联合创始人李阳在AI算法、生物信息学等方向上研究深入；Paul August是全球首款治疗成人丙酮酸激酶缺乏症Pyrukynd的发明人…… 很多时候，AI制药企业要面临的挑战，其实来自于对生物学机理的认知。所谓创新药物的创新靶点，并非是“别人不敢做的我敢做”，或者在没有临床试验数据可以佐证的情况下敢于“杀”进去，而是对于要做的这一目标靶点，对于适应证、适用人群、联用方案等的选择，有着比同行更为深刻的理解。对应地，ReviR 的“硬核”跨学科团队，是其作为一家AI制药企业难得的竞争力。 基于此，ReviR在坚持做一件长期主义下的突破性尝试：探索不可成药靶点，探索“无药可治”新解法，探索一条难而险的新兴技术路径，而核心，始终是受急迫的需求使然。 ReviR的目标，不止是成为一家驱动药研、解码“不可成药”靶点的平台型公司，更要做独立研发。目前，ReviR管线研发聚焦的三大重点领域各有考量：肿瘤领域大而广，仍有许多待挖潜赛道与机制；神经系统领域，极度缺乏与肿瘤药物研发类似的项目积累与沉淀，也还需提升临床试验效率；罕见病，患者基数不容小觑，不可成药靶点较多，但生物技术企业研投意愿不足。 尤其是在中国罕见病药品问题上，本质是创新药行业面临的所有问题的集合。罕见病致残率高而可治性低，但有明确治疗方案的仅约5%，亟待破局。同时，罕见病往往因病因繁多、症状复杂，并且同种疾病之间可能会有不同症状，患者容易遭到误诊、漏诊。打通罕见病药物可及性，补齐罕见病治疗领域的“缺角”，是前沿人工智能方法和新兴生物技术存在最为关键的意义之一。 而在罕见病上，从亨廷顿舞蹈症、渐冻症，再到腓骨肌萎缩症，ReviR的选择，一直都是在临床空白的领域寻求颠覆性突破，将不可能努力逆转成为一种可能。本次在CMT领域的探索和研发投入是一个重要的节点，CSO Paul August表示，在未来，ReviR的目标是不断投入研发这种可口服的基因疗法，最终将其扩展到更广泛的疾病领域。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

关注并星标CPHI制药在线 一、腓骨肌萎缩症简介 腓骨肌萎缩症（Charcot- Marie- Tooth diseases，CMT）是一种常见的遗传性周围神经疾病。在1886年由法国Charcot、Marie和英国Tooth三名医生报道，因此用三位医生名字首字母命名CMT。“CMT”和“渐冻症”不能混为一谈，是有本质区别的，CMT是遗传性运动感觉神经病，主要侵犯周围神经。而“渐冻症”是一个通俗的叫法，这个疾病的专业名字叫运动神经元病，有多个类型，最常见的类型是肌萎缩侧索硬化症（渐冻症），跟老年痴呆、帕金森病一样，属于中枢神经系统退行性疾病。腓骨肌萎缩症临床特点包括对称性远端为主的肌无力伴萎缩、感觉减退以及弓形足、脊柱侧凸等骨骼畸形。临床上根据神经电生理、病理学和遗传学特点可分为多种亚型，基因检测手段有助于明确其致病基因。康复治疗、外科矫形手术治疗和改善症状的药物治疗有助于缓解疾病症状，减轻骨骼畸形。部分针对病因和发病机制的特异性治疗药物已进入临床试验阶段，其疗效和安全性有待进一步明确。 CMT的患病率约为40/100000，是2018 年国家卫生健康委员会发布121种《第一批罕见病目录》中的其中一种疾病，但却是遗传性周围神经病中最常见的一种。临床特点包括：儿童或青少年起病，慢性进行性的对称性肌无力及肌萎缩、远端型感觉障碍、腱反射减弱或消失、弓形足等骨骼畸形。CMT具有显著的遗传异质性和临床异质性，相同的基因突变可导致不同的临床表型，目前已有大约100个不同的CMT致病基因相继被克隆并报道。 CMT的发病过程表现各异，其中多数患者在出生时无明显异常，但随着生长发育，逐渐出现足踝部力量减弱或步态改变等轻微症状。当家长发现并带患儿前往当地医院就诊时，有很大一部分情况下医生难以立即确定病因。随着时间的推移和疾病的逐步进展，患者的足踝畸形会进一步加剧，表现为踮脚、内翻、乏力以及下蹲困难等不同程度的身体在病情严重的情况下，患者可能需要依赖拐杖行走甚至乘坐轮椅。 CMT的发作时间点存在较大的差异，统计显示，约有50%的患者在10岁前即表现出相关症状，而70%的患者则在20岁前发病。其余患者则可能在20至30岁，甚至更晚的年龄段才出现病征。因此，在发病早期的患者群体中，主要为青少年患者。 二、遗传方式及临床分型 根据神经电生理和神经病理学的特征，临床上将CMT细分为以下三种类型： （1）脱髓鞘型 CMT：其显著特点在于神经传导速度（NCV）明显减缓，通常上肢运动的NCV低于38 m/s。进一步通过神经活组织检查（活检）结果显示出显著的周围神经髓鞘异常，由此特征区分此类型CMT。 （2）轴索型 CMT：其特点在于周围神经NCV略有减缓或基本接近正常值，上肢运动的NCV一般超过38 m/s。神经活检的病理结果则提示存在慢性轴索变性及再生现象，这是该类型CMT的主要诊断依据。 （3）中间型 CMT：该类型介于前两者之间，上肢运动的NCV介于25~45m/s之间。 此外，CMT的遗传方式多样，以常染色体显性遗传为主，但也可能表现为常染色体隐性遗传或X连锁显性或隐性遗传。结合这些遗传方式、临床表现、电生理和病理特点，我们可以进一步将CMT细分为多种亚型，以便更精确地诊断和治疗。 三、临床表现 该病显著特点是对称性、缓慢进行性的四肢周围神经脱髓鞘和轴索变性 , 造成肢体远端肌肉的萎缩和无力，进而出现肢体变形。典型表现有: （1）高弓足：CMT第一个特征就是足弓很高，逐渐发展为弓形足。 （2）跨阈步态：一般早期是无意中发现脚踝力量减退，随着病情的发展，双小腿缓慢进行性萎缩及无力，呈“仙鹤腿”或“倒酒瓶”样改变。同时伴有行走及平衡障碍，为避免摔倒，患者会将膝部异常高抬而表现出“跨阈步态”。部分患者的大腿肌肉也会出现无力。 （3）腕部、手部肌肉萎缩：出现手部肌萎缩，难以完成一些精细运动，如书写、从地面拾起细小物品等。后期可以出现抓握困难，部分患者累计上臂。 （4）感觉障碍：不是腓骨肌萎缩症的突出表现，患者可以有末梢型感觉减退和麻木，呈现手套袜套样感觉障碍，部分患者可以合并疼痛。 （5）其他：有些患者可以出现听力减退，视神经萎缩和脊柱侧弯等骨骼发育异常。 四、检查 1、神经电生理检查 神经电生理检测，特别是NCV检测，对于明确周围神经脱髓鞘或轴索损害具有显著意义，对于CMT的分型也当检测到NCV的匀一性减慢，即上肢正中神经或尺神经的运动传导速度低于38 m/s时，这提示我们可能面临脱髓鞘型的CMT，例如CMT1和CMT4。 然而，当NCV仅出现轻度的减慢或保持正常状态（即上肢正中神经或尺神经的运动传导速度超过38 m/s），同时伴随复合肌肉动作电位或感觉动作电位波幅的降低，这是CMT2的经典表现。在某些中间型情况下，即上肢运动的NCV介于25~45 m/s之间，特别是针对男性患者，我们还应警惕可能存在CMTX的风险。此外，不论患者性别如何，显性遗传的中间型CMT同样是一个可能的诊断方向，尽管这种情况相比CMTX更为少见。 在肌电图检查方面，常见的特征是运动单位电位的时程较长、波幅较高，同时募集相减少，而纤颤电位相对罕见，这些表现都提示了慢性失神经支配和神经再生的现象。 此外，NCV检查还是区分CMT与其他获得性多发性周围神经病的重要手段。在CMT1中，NCV的减慢通常十分显著且基本对称，运动神经很少出现传导阻滞或动作电位波形离散。相比之下，获得性脱髓鞘性周围神经病如CIDP的NCV减慢并不那么显著，并常呈不对称性，伴有运动神经传导阻滞或动作电位波形离散的特点。然而，值得注意的是，CMTX1型患者可能会有不对称性的NCV减慢，甚至伴有波形离散或传导阻滞的情况。更为罕见的是，由MPZ基因突变导致的CMT1B也可能出现传导阻滞。电生理检测不仅有助于鉴别CMT，还能帮助我们区分其他神经肌肉疾病如远端型肌病/肌营养不良、dHMN等 2、基因检测 基因检测在确诊CMT的过程中扮演着至关重要的角色。随着二代测序技术的广泛应用，包括疾病特异性基因检测、全外显子测序、全基因组测序以及高通量转录组测序等，我们已经能够发现越来越多的CMT致病基因及其突变位点。其中，PMP22、MPZ、GJB1、MFN2和GDAP1等基因被认为是CMT的主要致病基因。 在针对常染色体显性遗传的CMT1和散发CMT1患者的诊断中，我们通常会首先采用多重连接探针扩增技术（MLPA）来检测PMP22基因的大片段重复突变。如果检测结果为阴性，并且在家系内没有出现男性传男性的情况，那么我们会考虑CMTX的可能性，并进一步对GJB1基因进行突变分析。如果排除了CMTX1的可能性，我们还将对PMP22和MPZ基因进行点突变检测。 对于疑似CMT2的患者，我们会首先进行MFN2和MPZ基因的突变检测。对于家系内无男传男现象的病例，尤其是女性CMT2患者，我们同样会考虑CMTX的可能性，并对GJB1基因进行突变分析。 对于中间型NCV的患者，我们会优先进行GJB1、MPZ、NFL、GDAP1等基因的突变分析。而对于常染色体隐性遗传的CMT患者，无论是脱髓鞘型（CMT4）还是轴索型CMT2，我们都将首先进行GDAP1基因检测。 如果在一个疑似CMT的家系中，基因检测结果为阴性，那么我们可能需要考虑是否可能存在其他类型的遗传性周围神经病，例如dHMN、遗传性感觉自主神经病等。在这种情况下，我们可以进一步进行相关基因检测。同时，也不能排除存在未报道的新CMT致病基因的可能性。为此，我们可以采用全外显子测序或全基因组测序的方法来寻找可能的新的致病基因突变，并进行功能验证。 3、神经活检病理 基因检测技术的日益普及，使得神经活检病理检查在多数CMT（遗传性运动感觉神经病）病例的诊断中变得不再必须。不过，对于那些诊断颇具挑战的散发型病例，或者基因检测结果为阴性的家族性病例来说，周围神经活检的病理检查结果仍能给予关键的诊断线索。 通过光镜观察，我们可以看到周围神经在经过甲苯胺蓝染色后展现出有髓纤维的多样化大小。而在电镜的放大下，薄鞘纤维和裸轴索纤维的形态清晰可见。当施万细胞增生形成特殊的“洋葱头”状结构时，这往往暗示着CMT1类型的CMT。另一方面，有髓与无髓纤维的减少以及再生簇的形成，则倾向于表明CMT2类型的病情。 在CMTX的病理表现上，我们可以看到轴索的丢失以及部分脱髓鞘的改变并存，但“洋葱头”结构相对较少值得注意的是，某些独特的髓鞘病理改变与特定的基因变异相关联。举例来说，MPZ基因变异的患者中，常常可以看到髓鞘的松解与肿胀；而在MTMR2基因或FGD4基因突变所导致的CMT4患者中，可以观察到大量髓鞘向外折叠的病理特征；至于NEFL基因突变的病例，则常呈现巨轴索的现象。这些病理改变不仅有助于我们更准确地诊断病情，也为后续的治疗提供了宝贵的参考依据。 五、治疗 目前尚无有效逆转CMT病程的治疗方法，支持性治疗包括康复治疗、外科矫形手术治疗和缓解症状为主的药物治疗等，同时需要多学科团队相互协作。已有研究针对不同CMT亚型的发病机制和治疗靶点研发了相应的特异性治疗药物，但绝大多数处于药物临床试验阶段，尚未进入临床治疗。 1、康复治疗 多种康复治疗手段已被用于CMT的治疗。有研究结果表明，轻到中等强度的运动训练能有助于CMT患者改善下肢肌力及行走能力。适当的有氧训练能够改善患者的体能，提高有氧运动功能。下肢的被动拉伸训练有助于预防和改善跟腱挛缩。适当穿戴辅助器具如矫形器能够改善患者的姿势和平衡功能。个体化的踝?足矫形器有助于改善足下垂，辅助患者行走并缓解足弓疼痛。 2、外科矫形手术治疗 多数患者在儿童和青少年时期足部的内翻畸形是柔软可恢复的，此时应首先选择非手术治疗。随着病情的发展，足内翻逐步进展加重为固定畸形，无法穿戴矫形器具，此时需要采取外科手术治疗。手术治疗的原则是纠正足部畸形，重建和平衡足踝肌力。手术方案包括肌力平衡手术（各种类型的肌腱转移术）、软组织松解与矫形（足底筋膜切开术）、跟骨截骨矫形、腓肠肌复合体处理、踇趾矫形或其他足趾矫形手术。 3、缓解症状的药物治疗 CMT患者饱受疼痛之苦，该症状在23%至85%的病患群体中都有所体现。这种疼痛常与骨骼形变、长时间姿势不当或是肌肉疲劳紧密相连。为了缓解这一症状，除了常规的物理康复、佩戴矫形器械和进行外科矫形手术外，非甾体类抗炎药如对乙酰氨基酚也是有效的治疗手段。 对于神经性疼痛尤为明显的患者来说，药物选择需更为细致。首选的是那些针对神经病理性疼痛的特效药，如三环类抗抑郁药、选择性五羟色胺再摄取抑制剂以及抗惊厥药（普瑞巴林、加巴喷丁、卡马西平等）等。同时，应尽量避免使用阿片类药物，以免给患者带来更多负担。 此外，CMT患者还普遍感到易疲劳，这可能与肌力减退及心肺功能下降有关，部分患者还可能与阻塞性睡眠呼吸暂停有关。根据研究，莫达非尼在一定程度上能够改善这一情况，但使用该药物时需注意可能产生的不良反应。 最后，需特别强调，患者应避免使用可能加重周围神经损伤的药物，包括但不限于长春新碱、铂类、紫杉醇衍生物、硼替佐米、呋喃妥因、氨苯砜、来氟米特、甲硝唑、司他夫定、他克莫司等。这些药物的潜在风险不容忽视，患者应遵循医生的建议，合理选用药物。 4、特异性药物治疗 对于CMT发病机制的相关靶点，当前的研究重点主要侧重于PMP22基因突变所引发的CMT1A。CMT1X是一种表现为进行性肌肉萎缩、四肢无力和感觉丧失特征的遗传性神经病变。它主要由连接蛋白32（Cx32）的突变造成，这种蛋白是形成髓鞘间隙连接通道的重要成分，对神经功能和完整性具有关键作用。 1）维生素C 在体外细胞实验中，维生素C被发现有助于促进髓鞘形成。在动物实验层面上，高剂量的维生素C被证实能够改善CMT1A模型鼠的运动表现。然而，在临床实践中，尽管尝试了不同剂量的维生素C（1~4 g/d）治疗，但并未能显著改善CMT1A患者的临床症状。因此，维生素C在CMT1A治疗中的实际效果仍需通过更多的临床实验来进一步探索。 2)黄体酮及其衍生物 动物实验结果还显示，黄体酮及其衍生物可能会加剧CMT1A大鼠的神经功能缺损和神经病理损害。但值得注意的是，奥司那酮，一种黄体酮拮抗剂，已被证实在降低CMT1A大鼠的神经周围PMP22蛋白表达及改善疾病表型方面具有积极效果。遗憾的是，由于奥司那酮的毒副作用较大，使其在临床治疗中的应用受到严重限制。不过，ulapristal，作为奥司那酮的生物等效剂，展现出了较好的安全性，这可能为未来的CMT1A治疗提供了一种新的选择。 3)神经营养因子3（neurotrophin-3，NT3） 在法国开展的 ulapristal治疗CMT1A 的Ⅱ期临床研究正在进行中。神经营养因子3（neurotrophin-3，NT3）能够促进轴突生长，在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，8例 CMT1A患者接受了6个月的皮内NT3注射治疗， NT3似乎能够改善患者的感觉神经受累程度，增加腓肠神经小直径有髓纤维的数量。 4)PXT3003 PXT3003作为复方药剂，主要包含小剂量巴氯芬、山梨醇及纳曲酮等成分。根据临床前期研究，此药能有效减少PMP22转基因大鼠体内PMP22蛋白表达，并优化髓鞘的生成过程。此前，PXT3003已在法国进行了多中心Ⅱ期临床实验，并完成了欧美多中心Ⅲ期临床研究。这些研究结果显示，相较于安慰剂组，高剂量组的CMT1A患者在若干关键指标上均取得了显著的进步，同时该药物的安全性也得到了验证。不过，在Ⅲ期临床研究中，高剂量组制剂出现了析晶问题，这导致约一半的患者被迫提前退出试验。因此，美国食品药品监督管理局要求在欧洲和美国再次进行一项Ⅲ期临床试验，以进一步验证PXT3003的治疗效果。与此同时，国内也正积极开展关于PXT3003治疗CMT1A的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ 为了进一步研发出既安全又高效的治疗方案，本研究正致力于设计一种新型适配体偶联纳米颗粒，这种纳米颗粒能够表达Cx32基因，并特异性地作用于CMT1X小鼠模型的雪旺细胞。我们相信，通过这种方法，可以实现更加精准的生物分布，并可能为CMT1X等由雪旺细胞基因缺陷导致的脱髓鞘神经性疾病提供更安全、更具可操作性的基因治疗手段。 5)新型适配体偶联纳米颗粒 2023年9月12日，肌萎缩症协会(MDA)和Charcot- Marie - Tooth协会(CMTA)宣布了一项总额为299,992美元的合作研究资助，用于测试使用纳米颗粒向雪旺细胞传递基因以治疗CMT1X。这项为期三年的研究名为“基于纳米颗粒的施旺细胞基因递送治疗CMT病”，将由塞浦路斯神经病学与遗传学研究所的Alexia Kagiava医学博士领导。这项研究的积极结果将为周围神经系统基因传递提供一种新的策略，预计比腺相关病毒(AAV)基因传递策略更有针对性，更安全，可用于临床转化。新的雪旺细胞靶向纳米颗粒递送也有望应用于其他形式的Charcot- Marie - Tooth(CMT)和其他由雪旺细胞基因缺陷引起的脱髓鞘神经病变。为了开发一种更安全、更有针对性的方法，本研究旨在设计一种携带表达Cx32基因的新型适配体偶联纳米颗粒，使基因能够特异性地进入CMT1X小鼠模型中的雪旺细胞。这种靶向纳米颗粒方法有望实现更有针对性的生物分布，并为CMT1X以及其他由雪旺细胞基因缺陷引起的脱髓鞘神经性疾病提供更安全、更可转化的基因治疗 6)CKD-510 韩国经济日报2023年11月6日消息，韩国制药公司钟根堂（CKD制药集团）的股价在周一飙升逾25%，原因是该公司与诺华医药(Novartis)签署了一项价值13亿美元用于治疗腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease,CMT)的外包许可协议，这是该公司有史以来最大的一笔交易。 该公司周一宣布，它与诺华签署了13亿美元的授权协议以授予这一瑞士跨国制药公司开发并商业化其所研发的新药CKD-510的权利，CKD-510是专门为罕见病CMT研究的药物，根据协议，诺华将向钟根堂支付8000万美元的预付款，并根据后期药物的开发、获批情况再支付12亿美元，另外还有单独的销售版税收益。这是这家韩国制药公司成立80多年以来最大的对外授权交易，也是整个韩国制药行业今年最大的交易。 CKD-510是由钟根堂制药开发的一种作用于组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）的小分子抑制剂，可用于调节各类炎症疾病。韩国制药商钟根堂在临床前试验中证明了CKD-510在治疗心血管疾病和其他hdac6相关疾病方面的疗效，并在法国的1期临床试验中证明了其安全性和耐受性. 众所周知，CMT会损害周围神经，由于手脚肌肉萎缩、运动和感觉功能的丧失，病人难以行走并丧失活动能力。虽然目前还没有完全授权的治疗该遗传性疾病的方法，但美国食品和药物管理局（FDA）在2020年3月认定了CKD-510治疗CMT的孤儿药资格。 六、小结 CMT 是最常见的周围神经遗传性疾病，具有显著的临床表型和遗传表型异质性。随着二代测序等基因检测技术的发展和普及，越来越多的 CMT致病基因和新发突变位点被发现和克隆，极大地丰富了 CMT的基因谱。康复训练治疗和外科矫形手术治疗仍是 CMT的主要治疗手段，针对发病机制中重要靶点的多种特异性治疗药物的研究处于临床试验阶段或临床前研究阶段，有望将来为CMT的治疗带来新的突破 参考文献        1.腓骨肌萎缩症的诊治，姚晓黎, 何若洁. 中华神经科杂志, 2024,57 (03)290-297.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20230915-00165        2.Https://www.kedglobal.com/bio-pharma/newsView/ked202311060009 【企业推荐】 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~