Squamous Intraepithelial Lesions of the Cervix

▎药明康德内容团队报道 随着今年的诺贝尔生理学或医学奖花落微小RNA（microRNA）领域，RNA疗法以及其蕴含的疾病治疗潜力再次引起广泛关注。事实上，核酸类药物已经成为当下新药开发的重要组成部分，小干扰核酸（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、mRNA药物等药物类型”百花齐放“，在不同疾病的治疗中接连取得突破。 在中国，核酸类药物也进展颇多。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网，今年以来，至少有13款核酸类创新药首次在中国获批IND，针对的疾病领域涵盖了罕见病、心血管疾病、感染性疾病、癌前病变等类型。通过梳理，其中大部分药物来自近几年新成立的临床阶段创新药公司。本文将根据公开资料梳理这些产品的公开信息。 大睿生物：RN0191注射液 作用机制：靶向PCSK9的siRNA RN0191注射液为大睿生物首款自主研发的siRNA产品，为一款针对PCSK9靶点的双链小干扰RNA（siRNA）。该产品于今年1月在中国获批IND，拟开发用于治疗高胆固醇血症、混合型高脂血症以及动脉粥样硬化性心血管疾病，以降低心血管事件发生的风险。临床前研究显示，该产品具有强效且持久的药理活性和良好的安全性，有望每年仅需两针即可显著持续降低血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。 大睿生物是一家核酸创新药平台公司，专注于代谢性疾病和中枢神经退行性疾病的治疗。今年7月，该公司还宣布完成了A+轮3500万美元融资。今年7月，该公司第二款siRNA管线项目RN0361（靶向APOC3）也已经在澳大利亚获批临床。 先衍生物：A24110He注射液 作用机制：靶向ANGPTL4的ASO药物 A24110He注射液是由Lipigon Pharmaceuticals开发的靶向ANGPTL4的ASO药物，于今年3月在中国获批IND，拟开发治疗严重高甘油三酯血症。先衍生物拥有该品种在大中华区的权益，并将与Lipigon公司共同推进临床开发。ANGPTL4是一种在脂肪组织中高度表达的蛋白，也是近年来取得研究突破的可应用于降脂治疗的全新药物靶点。A24110He注射液旨在长效降低甘油三酯的同时改善胰岛素抵抗，用于治疗血脂异常，尤其是严重高甘油三酯血症患者。 靖因药业：SRSD107注射液 作用机制：长效抗凝siRNA药物 SRSD107注射液是一款双链小干扰核酸（siRNA）药物，于今年3月在中国获批IND，拟开发用于预防或治疗动静脉血栓。该产品可通过特异性肝靶向凝血因子XI（FXI）mRNA，抑制FXI的蛋白表达，阻断内源性凝血途径的激活，从而达到抗凝血/抗血栓的作用。临床前研究数据显示，单次皮下注射SRSD107可实现几乎100%敲低FXI表达的效果，且持续时间达半年之久，同时未见出血。靖因药业成立于2021年，聚焦新一代核酸创新疗法在心血管疾病领域的开发。2023年10月，该公司宣布完成了6000万美元B轮融资。 吉盛澳玛生物、君实生物：IAMA-001鼻用喷雾剂 作用机制：小核酸免疫调节剂 IAMA-001鼻用喷雾剂是一款小核酸免疫调节剂，拟开发用于治疗季节性过敏性鼻炎。该产品于今年3月在中国获批IND。今年9月，君实生物控股子公司君拓生物与吉盛澳玛生物签署协议，获得在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）研发、生产、商业化等以及以其他任何方式利用IAMA-001小核酸免疫调节剂鼻用喷雾剂型药物的独占许可权利。该项合作的总金额约15亿元，包括4000万元人民币首付款。 再生元：cemdisiran注射液 作用机制：靶向C5补体的siRNA药物 今年3月，再生元（Regeneron）申报的cemdisiran注射液与pozelimab注射液的联合疗法在中国获批临床，用于治疗伴有活动性体征和溶血迹象的阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）成年男性和女性患者。Cemdisiran是一种皮下注射、靶向C5补体的siRNA药物，pozelimab是一款新一代C5补体抗体疗法。再生元正在开发C5抑制剂“抗体+siRNA”组合疗法来治疗补体介导的疾病。该组合疗法的优势在于能够在较低剂量下达到完全、持续的C5抑制，减少给药频率，并且皮下给药方便临床应用。 瑞宏迪医药：注射用RGL-2102 作用机制：mRNA替代疗法药物 RGL-2102是瑞宏迪医药首款mRNA蛋白替代疗法药物，于今年4月在中国获批IND，适应症为下肢缺血性疾病。这是一款由脂质体 (LNP) 包载的mRNA，给药后可在体内翻译得到目的人源蛋白，有望促进下肢缺血性疾病患者缺血下肢血管新生，建立侧枝循环，改善缺血区域的血流灌注。瑞宏迪医药是恒瑞医药的子公司，成立于2021年8月，是一家专注于AAV基因治疗、mRNA及细胞治疗药物开发的生物医药公司。今年10月，该公司的AAV双基因疗法1类新药也在中国获批临床，拟开发治疗帕金森病。 舶临医药：BW-20507注射液 作用机制：靶向HBV的siRNA药物 舶临医药为舶望制药子公司，该公司申报的BW-20507注射液于今年5月在中国获批IND，拟开发治疗慢性乙型肝炎病毒感染。舶望制药是一家处于临床阶段的生物技术公司，成立于2021年，致力于开发新一代siRNA药物。公开资料显示，BW-20507是一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）的siRNA药物，该产品目前已经在中国启动1期临床研究。 中美瑞康：RAG-17注射液 作用机制：靶向SOD1的siRNA药物 中美瑞康研发的RAG-17注射液于今年5月在中国获批IND，拟用于治疗成人因超氧化物歧化酶1（SOD1）突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）。中美瑞康成立于2017年，致力于开发创新小核酸药物与疾病治疗方法。RAG-17是该公司在研的一款以SOD1为靶基因的双链siRNA药物，通过降低SOD1基因表达来治疗SOD1突变所致的ALS患者。RAG-17采用了中美瑞康自主开发的递送平台，以实现中枢神经系统的高效递送。该产品治疗“渐冻症”已经获得FDA授予的孤儿药资格。 艾码生物：ER2001注射液 作用机制：siRNA疗法 艾码生物研发的ER2001注射液于今年6月在中国获批IND，拟开发治疗早期显性亨廷顿舞蹈病。艾码生物主要专注于中枢神经系统疾病、感染和肿瘤等领域的合成生物学自组装外泌体核酸类药物的开发。ER2001注射液是该公司体内自组装外泌体递送（IVSAED）技术平台的首个产品，其通过利用人体或动物体的自身器官组织作为生物反应器，在体内被“加工”成为活性形式的siRNA，并组装进入“生物反应器”同步产生的中枢神经系统靶向的内源外泌体中，经外泌体分泌“运输”到神经元细胞，降解其中突变亨廷顿蛋白（mHTT）的mRNA，从而产生药效。该产品治疗亨廷顿舞蹈症已经获得FDA授予的孤儿药资格。 圣因生物：SGB-9768注射液 作用机制：靶向补体C3蛋白的RNAi药物 圣因生物1类新药SGB-9768注射液于今年6月在中国获批IND，拟开发治疗补体介导的肾脏疾病，包括成人IgA肾病、C3肾小球病、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎患者。根据圣因生物公开资料，这是一款靶向补体C3蛋白的RNAi药物，采用了创新技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏C3的合成。该产品可实现每3个月或6个月给药一次的频率，具有治疗频率较低、患者依从性好、药效持久的优势。 圣因生物、信达生物：SGB-3908注射液 作用机制：靶向AGT的siRNA药物 圣因生物申报的1类新药SGB-3908注射液于今年7月在中国获批IND，拟用于治疗原发性高血压。公开资料显示，这是圣因生物与信达生物共同开发的用于治疗高血压siRNA药物，其旨在针对高血压的治疗瓶颈，直接降低AGT的表达，具有药物作用效果持久、安全性好、患者依从性高等差异化优势，有望为患者带来更好的治疗选择和长期获益。 圣因生物成立于2021年，致力于开发基于RNA干扰（RNAi）技术的新型小核酸药物。去年12月，圣因生物宣布完成由腾讯投资、元生创投领投的超8000万美元（近6亿元人民币）的A+轮融资，引起行业的高度关注。 吉迈生物：LY01620 作用机制：HPV mRNA治疗性疫苗 绿叶制药控股子公司吉迈生物自主研发的人乳头瘤病毒（HPV）mRNA治疗性疫苗LY01620于今年8月在中国获批IND，拟用于治疗HPV16相关的子宫颈高级别鳞状上皮内病变。LY01620利用mRNA表达HPV特异性抗原E6/E7，通过诱导机体产生特异性T细胞免疫清除HPV感染的宫颈上皮细胞，阻断癌变过程并使宫颈上皮细胞恢复正常。该产品有望应用于HPV感染后的不同病程阶段。 吉迈生物是绿叶制药旗下专注于小分子化学药物脂质纳米递送和核酸药物递送的研发型公司，产品管线覆盖肿瘤治疗药物、镇痛药物、mRNA疫苗、新型佐剂、核酸药物等领域。 炫景生物：RG002C0106注射液 作用机制：靶向补体因子C3的siRNA药物 炫景生物研发的小干扰核酸（siRNA）1类创新药RG002C0106注射液于今年8月在中国获批IND，拟用于治疗补体参与介导的原发性或继发性肾小球疾病。这是一款针对补体因子C3靶点开发的siRNA药物，也是炫景生物首个进入临床试验阶段的管线。炫景生物成立于2022年，专注于创新小核酸药物的研发和产业化。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Oct 22，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各家公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

OSLO, Norway, Sept. 17, 2024 /PRNewswire/ -- Photocure ASA (OSE: PHO) , the Bladder Cancer Company, announces that its partner Asieris Pharmaceuticals (SSE: 688176) has communicated today that international multicenter Phase III clinical trial data for its non-surgical treatment for cervical HSIL (High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion) product candidate Cevira® (APL-1702) have been accepted for oral presentation by the International Photodynamic Therapy & Photodiagnosis Update Conference in Germany on September 17, 2024, focusing on the efficacy data related to the regression of the histological grade of cervical precancerous lesions. The Phase III trial is a prospective, randomized, double blind, placebo controlled, multi-center clinical study, which has reached its primary efficacy endpoint and exhibited good safety. Additionally, the study found that at 6 months after the first treatment, the regression rate (RR) in the APL-1702 group was significantly higher than that in the placebo group (47.0% vs. 29.5%, p < 0.01). Subgroup analysis data also showed that in all HPV-negative, HPV16-positive, and HPV18/others-positive subgroups, the APL-1702 group demonstrated favorable rates of histological regression comparing to placebo (64.7% vs. 25.0%, 37% vs. 25.4%, 60.0% vs. 36%). At 6 months after first treatment, the improvement rate for the two groups were 54% and 36%, respectively (p < 0.01). Among them, 38% of the subjects had cervical tissue restored to normal tissue at 6 months in the APL-1702 group, while only 19% had restoration to normal tissue in the placebo group. In the APL-1702 group, 79.1% of subjects had no disease progression, compared to 67.4% in the placebo group (p = 0.0171). Read Asieris' full media release here: Note to editors: All trademarks mentioned in this release are protected by law and are registered trademarks of Photocure ASA. This press release may contain product details and information which are not valid, or a product is not accessible, in your country. Please be aware that Photocure does not take any responsibility for accessing such information which may not comply with any legal process, regulation, registration or usage in the country of your origin. About Cevira® Cevira® (APL-1702) is a photodynamic drug-device combination product in development. Based on the principles of photodynamic therapy, the Cevira product aims to use a photosensitizer in combination with light activation to produce a therapeutic effect as a non-surgical treatment of high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL) in patients aged 18 years and above, excluding carcinoma in situ. Photocure developed Cevira through Phase I and Phase II trials, and the global rights for development and commercialization were out-licensed to Asieris Meditech Co., Ltd in 2019. In November 2020 Asieris initiated the phase III clinical trial for APL-1702 (Cevira) which achieved its primary endpoint in September 2023, Clinical trial number: NCT04484415. The new drug application for APL-1702 was accepted by the National Medical Products Administration (NMPA) in May 2024. About Photocure ASA Photocure: The Bladder Cancer Company delivers transformative solutions to improve the lives of bladder cancer patients. Our unique technology, making cancer cells glow bright pink, has led to better health outcomes for patients worldwide. Photocure is headquartered in Oslo, Norway and listed on the Oslo Stock Exchange (OSE: PHO). For more information, please visit us at About Asieris Asieris Pharmaceuticals(688176.SH), founded in March 2010, is a global biopharma company specializing in discovering, developing and commercializing innovative drugs for the treatment of genitourinary tumors and other related diseases. For further information, please contact: Dan Schneider President and CEO Photocure ASA Email: [email protected] Erik Dahl CFO Photocure ASA Tel: +4745055000 Email: [email protected] David Moskowitz Vice President, Investor Relations Photocure ASA Tel: +1 202 280 0888 Email: [email protected] Media and IR enquiries: Geir Bjørlo Corporate Communications (Norway) Tel: +47 91540000 Email: [email protected] This information was brought to you by Cision The following files are available for download: SOURCE Photocure WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

转载自：中国妇产科临床杂志 李明珠1 赵超1 李小平1 赵昀1 李静然1 刘磊2 李晓丽2 王洪东2 张秀军2 魏丽惠1 基金项目：国家重点研发计划（2021YFC2701202）；北京市卫生健康科技成果和适宜技术推广项目（BHTPP2022008）；北京市科技计划项目（Z231100004823028） 作者单位： 1. 北京大学人民医院妇产科，北京100044； 2.北京循生免疫医学转化研究院，北京102600 注：李明珠和赵超为共同第一作者 通信作者： 张秀军Email:azhang@aeonvital.com 魏丽惠Email:weilhpku@163.com 【摘要】宫颈癌是严重威胁女性健康的疾病。在消除宫颈癌的预防策略中除了应用预防性人乳头瘤病毒（HPV）疫苗外，治疗性HPV疫苗的研发和临床试验得到了科学家的高度关注。本综述重点介绍了治疗性HPVDNA疫苗的全球研发现状、临床试验情况、适应症的选择、给药方式的选择、与其他种类治疗性HPV疫苗联合接种以及与免疫检查点抑制剂联合治疗的情况，初步临床试验结果显示了治疗性HPV疫苗一定的有效性和安全性，显示未来可能有良好应用前景。目前临床研究中治疗性HPV疫苗的适应症主要是宫颈癌前病变和HPV相关癌症，最近WHO倡议其治疗人群扩展到HPV感染患者，预防癌前病变和癌症的发生，挽救更多的生命。 【关键词】人乳头瘤病毒；治疗性疫苗；DNA疫苗；宫颈癌前病变 宫颈癌至今仍然是严重威胁女性健康的最常见下生殖道恶性肿瘤。2020年，WHO提出《加速消除宫颈癌全球战略》[1]，这是第一个全球癌症消除的卫生战略，宫颈癌将成为第一个被消除的癌症。其中接种疫苗是降低患宫颈癌风险的有效措施，但是由于多种因素，预防性人乳头瘤病毒（human papillomavirus,HPV）疫苗接种覆盖率远远达不到目标需求。另外，预防性HPV疫苗对已感染的患者并无治疗效果。因此，开发治疗性HPV疫苗是达到WHO全球战略目标的另一个重要手段，是对预防性HPV疫苗的有力补充。本文将重点介绍候选治疗性HPVDNA疫苗的临床研究现状和特点。 一、 HPV简介 HPV是无包膜的环状双链DNA病毒，根据是否引起癌变可分为低危型（low-risk HPVs,lrHPV）和高危型（high risk HPVs,hrHPV）两大类。常见高危型HPV类型有HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等亚型。研究证明95％~99％宫颈癌是由高危型HPV持续感染导致，其中70％癌症是由HPV-16和18病毒导致[2]。HPV基因组共编码8种蛋白质，包括2种结构衣壳晚期蛋白（L1和L2）和6种非结构性早期调节蛋白（E1、E2、E4、E5、E6和E7）[3]。其中HPVE6/E7的持续表达对转化细胞是必需的。HPVE6首先与E3泛素连接酶E6AP结合，随后E6/E6AP二聚体招募并对抑癌基因p53泛素化[4]，导致p53降解，从而使细胞产生抗凋亡作用；E7结合Rb，破坏Rb-E2F复合物，从而释放E2F入核，诱导细胞从G1进入S期。E6和E7通过使细胞抗凋亡和促进其增殖来引起细胞癌变[5]。 二、 治疗性HPV疫苗的作用机制 目前开发的治疗性HPV疫苗（HPV therapeutic vaccines）主要以E6/E7为抗原靶点。通过E6和E7特异性CD8+T细胞杀死已经感染HPV的细胞。其作用机制：首先递送疫苗到抗原提呈细胞（antigen presentating cell,APC），随后APC细胞通过表面的组织相容性复合物Ⅰ（MHCⅠ）和MHCⅡ来分别提呈E6/E7抗原表位激活CD8+细胞毒性T细胞和CD4+辅助性T细胞；在CD4+辅助性T细胞的协助下，激活的HPV抗原特异性CD8+T细胞识别并杀伤已经感染HPV的细胞[6]。 三、 治疗性HPV疫苗临床研究的基本现状 根据美国临床信息公示数据库（www.clinicaltrials.gov）统计结果，截止到2024年2月21日，已经完成和进行的治疗性HPV疫苗临床试验有90多项，共包含30多种疫苗产品。目前尚无治疗性HPV疫苗被批准上市。根据技术路线不同，候选治疗性HPV疫苗主要分为蛋白疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗、活载体疫苗和细胞疫苗等。 全球7种候选治疗性HPVDNA疫苗的临床试验进展情况： 1. VGX-3100是美国Inovio公司的以HPV16和HPV18的E6和E7蛋白为抗原靶点的DNA疫苗，适应证是治疗高级别宫颈鳞状上皮内病变（high grade squamous intraepithelial lesion,HSIL），其采用电穿孔设备CELLECTRA™-5PSP对注射部位电击提高DNA疫苗进入细胞内的效率，来增强免疫原性。其从临床Ⅰ期开始（2008年5月）至今（2024年4月）进行了16年的研究：2012年，VGX-3100临床Ⅰ期（NCT00685412）结果显示，18例既往接受过CIN2/3治疗的女性在接受了三剂次疫苗后，免疫耐受性良好，没有出现剂量限制性毒性，没有出现3或4级严重不良事件，仅有在注射部位轻度反应的病例，局部注射部位疼痛值在6.2/10，注射完成后的10分钟就会降低至1.4；VGX-3100可以产生强效Th1和细胞毒性T细胞免疫反应，通过IFNγELISpot检测发现，14名受试者（78％）有明显的细胞免疫反应[7]。2015年，VGX-3100Ⅱb期（NCT01304524）临床试验显示[8]，167例HPV16和HPV18阳性CIN2/3患者按3:1比例被随机分配分别接受三剂次VGX-3100（n=125）或安慰剂（n=42）。在最初的按方案分析中，VGX-3100组中，49.5％（53/107）组织学消退，安慰剂组中30.6％（11/36）组织学消退（差异19.0％,95％置信区间为1.4％至36.6％，P=0.034）；在修改的意向治疗分析中，VGX-3100治疗组中，48.2％（55/114）组织学消退，安慰剂组中30.0％（12/40）组织学消退（差异18.2％,95％置信区间为1.3％至34.4％,P=0.034）；最常见的不良事件是局部注射部位反应。2016年，VGX-3100另外一项临床Ⅰ期（NCT01188850）结果显示，重新招募完成VGX-3100临床Ⅰ期的患者接种一剂加强针，即接种第4针VGX-3100疫苗，与接种3剂次比较，接种第4针后能产生更强的体液免疫和细胞免疫，包括CD8+T细胞产生IFNγ和TNFα的能力、细胞激活和合成裂解蛋白的能力明显加强[9]。2021年3月，Inovio公司发布了VGX-3100临床Ⅲ期试验REVEAL1（NCT03185013）的结果，共入组201人，有8名受试者退出，在接受统计的193名CIN2/3受试者中，疫苗接种组病变完全消退同时HPV病毒清除率的比例是23.7％（31/131），而安慰剂组是11.3％（7/62）（差异12.4％;95％置信区间为0.4％至22.5％;P=0.022)，具有统计学意义，达到了病变消退和HPV16/18病毒清除的主要终点[10]。2023年3月，Inovio公司发布了Ⅲ期临床试验REVEAL2（NCT03721978）的结果，共203名受试者，疫苗接种组病变消退同时病毒清除的比例是27.6％（37/134），而安慰剂组是8.7％（6/69），具有统计学意义（差异18.9％,95％置信区间为7.8％至28.6％;P=0.001）[11]。研究表明，VGX-3100是安全有效的治疗性HPVDNA疫苗，并有望成为全球第一个上市的治疗性HPV疫苗。 2.INO-3112又称MEDI0457，是Inovio公司开发的VGX-3100的升级产品，包含VGX-3100和INO-9012两个质粒，INO-9012表达IL-12，用于治疗HPV相关癌症，包括头颈部癌、宫颈癌等（NCT02163057;NCT02172911;NCT03162224;NCT03439085）。一项临床研究（NCT03162224）结果显示：在29例可评估患者中，接受INO-3112和PD-L1抑制剂（durvalumab）联合治疗后，客观缓解率（ORR）是27.6％（95％置信区间为12.7％至47.2％;4例患者完全缓解,4例患者部分缓解），并且该缓解不依赖于PD-L1的表达（≥25％vs.<25％）。除此之外，在治疗中，HPV16/18特异性T细胞增加。虽然该临床试验没有达到有效终点，但是临床获益是令人鼓舞的[12]。 3.GX-188E是以HPV16和HPV18的E6和E7蛋白为抗原靶点的DNA疫苗。一项适应证为CIN3的单臂临床Ⅱ期研究（NCT02139267）结果：GX-188E接种后第7次随访（V7）时，52％（33/64）患者出现组织病理学消退；接种后第8次随访（V8）时，67％（35/52）患者出现组织病理学消退，并发现HPV16型E6/E7变异型D25E、V83L和N29S与V8时的组织病理学消退呈负相关（HPV序列分析）[13]。 4.VB10.16是以HPV16E6/E7蛋白为抗原靶点的DNA疫苗。一项对CIN2/3的临床Ⅰ/Ⅱa期试验（NCT02529930）结果显示：共有34例女性入组，16例在两个剂量组中，18例在扩展组（4剂次），有79％报告轻度至中度注射部位反应不良事件，未观察到严重不良事件或剂量限制性毒性。在大多数受试者接种VB10.16疫苗后观察到HPV16特异性T细胞反应。扩展组有17例可评估受试者，有47％（8/17）观察到HPV16清除；94％（16/17）病灶变小，59％（10/17）病变消退至CIN1或正常[14]。 5.pBI-11又称pNGVL4a-Sig/E7(Detox)/HSP70，是以HPV16和HPV18的E6和E7蛋白为抗原靶点的DNA疫苗，针对治疗CIN2/3或者HPV16或18阳性口咽癌，pBI-11采用无针装置PharmajetTropis接种，是目前唯一成功上市的DNA疫苗注射装置。一项临床Ⅱ期试验（NCT05799144）结果显示：通过Tropis生物喷射器可以增加pBI-11疫苗的递送效果，增强HPV抗原特异性CD8+T细胞反应[15]。 6.另外两款治疗性HPV疫苗，NWRD08是以HPV16和HPV18的E6和E7蛋白为抗原靶点的DNA疫苗；pNGVL4aCRTE6E7L2是一款以HPV16E6/E7/L2为抗原靶点的DNA疫苗。目前均处于临床早期研究阶段。 四、 候选治疗性HPVDNA疫苗的特点 1. DNA疫苗的优缺点：优点是安全、易于生产；缺点是DNA疫苗转染效率低，导致免疫原性差。 2. 关于DNA疫苗适应证：由于目前尚无被批准的治疗性HPV疫苗上市，从临床试验中看到，参加临床试验的人群包括了HPV持续性感染、CIN1、CIN2/3、宫颈癌、外阴癌、头颈部癌及鼻咽癌等。最终接种治疗性疫苗的适宜人群，还有待临床试验结束后的最终评估得出结论。 3. DNA疫苗的给药方式的选择：目前DNA疫苗采用两种方式接种：①采用无针注射系统接种（pBI-11和VB10.16两种疫苗），通过产生细小的高压液体流，使药物进入皮下组织，由于皮下组织富含免疫细胞，可以快速产生免疫应答；②采用电穿孔递送系统，通过电场使细胞膜产生暂时的小孔使DNA疫苗进入细胞内（VGX-3100、INO-3112、GX-188E、NWRD08、pNGVL4aCRTE6E7L2五种疫苗）。这两种接种方式都可以提高治疗性HPVDNA疫苗的转染效率，来提高DNA疫苗的免疫原性，缺点是都需依赖于专门的递送设备，给疫苗的广泛应用带来不便。我国自主研发的治疗性HPV疫苗，采用脂质纳米颗粒（Lipid nanoparticles,LNPs）传送技术，临床前研究试验结果表明，与电穿孔（电击）递送相比，以脂质纳米颗粒（LNP）方式递送HPV治疗性DNA疫苗使小鼠体内免疫原性显著增强，未来有望成为一种有前景的候选治疗性HPV疫苗[16]。 4. 候选DNA疫苗与其他种类治疗性HPV疫苗的联合接种。一项Ⅰ期临床研究将DNA疫苗pNGVL4aCRTE6E7L2和蛋白疫苗TA-CIN联合接种（NCT03913117），策略是先接种DNA疫苗，再接种蛋白疫苗加强针，以期达到治疗目的。 5. 候选DNA疫苗与免疫抑制剂联合治疗HPV相关肿瘤。治疗性HPV疫苗接种后可以增强HPV抗原特异性CD8+T细胞免疫反应，但实体瘤存在免疫抑制微环境阻碍抗原特异性T细胞杀伤肿瘤的能力，因此治疗性HPV疫苗与其他肿瘤治疗手段相结合，可以延长肿瘤患者的生存期。多项临床研究将治疗性HPV疫苗与PD1/PD-L1抑制剂联合治疗，如：INO-3112与PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Imfinzi）联合治疗HPV阳性的头颈癌[12]；GX-188E与PD1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda）联合治疗宫颈癌[17]等。 五、 治疗性HPV疫苗的研发方向和开发策略 为了加快和推进治疗性HPV疫苗的研发速度，2024年WHO制定了《治疗性HPV疫苗的优选产品特性》，该文件旨在为疫苗开发者、决策者和规划实施者提供关于治疗性疫苗的产品特征，为下一次实施方案提供指导。该草案描述了两种治疗性疫苗的优选产品特性（preferred productchara cteristics,PPCs），分别是用于清除HPV感染的PPC和用于治疗宫颈癌前病变的PPC。这两种特性分别以清除感染和治疗宫颈癌前病变为目标，提供了清晰的开发方向，都可以在宫颈癌预防策略中发挥作用[18]。 根据WHO提出治疗性疫苗优选产品特性原则,治疗性HPV疫苗的目标是治疗HPV感染、CIN1、CIN2/3，阻断向宫颈癌的进展。WHO建议了两种条件下的接种策略：一种接种策略无需检测HPV，对成年女性进行以人群为基础的广泛接种，适用于筛查和治疗能力有限的地区；另一种接种策略是在具有HPV检测能力区域，对阳性检测患者进行有目的接种，高危HPV感染和/或癌前病变女性可得到有效治疗。两种接种策略均有其优势，可以分别满足不同条件下HPV感染和癌前病变人群，从而降低癌症的发病率[18]。 综上所述，治疗性HPV疫苗的临床试验表明了其具有一定的有效性和安全性，期待治疗性HPV疫苗早日问世，造福于人类。 参考文献略 文章来源：中国妇产科临床杂志 2024 年 7 月 第 25 卷 第 4期，转载请标注来源。