Anaplastic Large-Cell Lymphoma

第三代EGFR-TKI的国产替代红利正在消逝。 现如今，国内三代EGFR-TKI已达到百亿市场规模，而三代EGFR-TKI市占率在2023年达到80%，大的增量大概率只能依靠EGFR市场规模的增长来实现，而替代一二代EGFR-TKI的规模比较有限。更直观的是，作为三代EGFR-TKI龙头厂商的艾力斯，最近一个季度的业绩增速正在放缓，同时公司正在积极BD引进新品种，为公司增加新的增长曲线。 继续三代EGFR-TKI后，下一个流淌着奶与蜜的创新药商业化放量红利市场在哪里？ 答案是EGFR-TKI的好哥们——ALK-TKI，其在国内正处三代药物爆发前夜，近期有关于该领域进展的里程碑也频频传出。 今日，首药控股二代ALK抑制剂CT-707治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的NDA获得CDE受理；今年3月，公司的三代ALK抑制剂SY-3505也开始三期临床入组，是国内进度最快的三代ALK抑制剂。 另外，亚盛医药的FAK/ALK/ROS1三联酪氨酸激酶抑制剂APG2449在10月初获批三期临床，开展二代ALK-TKI耐药或不耐受的NSCLC患者、初治ALK阳性晚期或局部晚期NSCLC患者的两项注册三期临床。 01 ALK：被EGFR光芒覆盖的扛把子 ALK又名间变性淋巴瘤激酶，其突变在NSCLC中大约占3-7%，患者在使用ALK抑制剂靶向治疗后可获得长期生存率和较好的生活质量，又被称为肺癌中的“ 钻石突变”。 ALK基因的突变形式包含点突变、扩增、融合等，只要是能增强ALK基因的活性，便可能因这种突变而导致癌症的发生。同时除了NSCLC之外，ALK突变也存在于间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤和炎性乳腺癌等癌症当中，只是发生概率较低。 （图源：华创医药） 尽管ALK突变在NSCLC的突变率不计EGFR如此常见，但由于患者的生存期长需要长期用药，相关药物市场规模潜力不俗。 第三方机构数据预测，2024年全球ALK抑制剂市场将超过30亿美元大关，预计到2030年有望达到50亿美元。即便在中国，2023年国内ALK抑制剂市场也超过了43亿人民币，并有望在2030年达到138.8亿元。 如此广阔的市场注定其为诞生重磅炸弹的温床，二代ALK抑制剂阿来替尼2023年全球销售额达到了17亿美元，而其在中国的销售额也高达23亿人民币。 截至目前，国内已有超过8款ALK抑制剂类药物上市，以二代ALK抑制剂为主，其中仅有三款为国产，分别是伊鲁阿克片、贝达药业的恩沙替尼和正大天晴的依奉阿克，并且这三款在国内的合计市场份额较低。 和所有的小分子抑制剂一样，在前代药物充分使用的背景下，患者发生耐药不可避免，大约50%的患者在接受一二代ALK TKI治疗后出现耐药突变。其次，NSCLC大量患者在接受前代ALK抑制剂治疗复发后出现脑转移现象，尤其是接受第一代克唑替尼（血脑屏障通过性差）治疗后，尽管第二代分子改善了血脑屏障通过性，但患者脑转移现象仍然高发。 第三代ALK-TKI的序贯治疗不可避免，这给了后来的ALK-TKI研发者留下了大量的突围机会。 02 后浪代有才人出 近年最吸睛的ALK抑制剂，莫过于辉瑞的第三代ALK-TKI劳拉替尼，这也是全球目前唯一获批的第三代ALK-TKI。 相对于二代ALK-TKI，劳拉替尼的突变体覆盖范围更广，同时其为大环类化合物，入脑率较高，更有利于颅内疾病控制。 （图源：华创医药） 目前，劳拉替尼不仅已经获批二线、三线治疗ALK阳性NSCLC患者，并且也获批一线治疗并进入I级推荐目录。在临床使用上，大部分医生会更倾向于优先使用二代或三代TKI，即2+3或3+X的治疗模式，这样可以显著的提升患者的总生存期。 目前较为常见的序贯方案为一线治疗使用二代ALK-TKI阿来替尼（mPFS= 25.7个月）或恩沙替尼（mPFS=33.2 个月），再结合三代ALK-TKI劳拉替尼（mPFS=7.3 个月），合计mPFS在33-40.5个月。 劳拉替尼在ASCO大会上最新公布的CROWN研究数据，刷新了上述mPFS及过往序贯治疗的mPFS记录。 CROWN研究的5年随访数据显示，劳拉替尼组的五5年PFS为60%，而克唑替尼组为8%；劳拉替尼组的mPFS再创新高突破60个月，成为目前首个且唯一mPFS突破5年的 ALK-TKI，同时也是目前靶向药在晚期 NSCLC领域取得的最长生存数据。 （CROWN研究ITT人群5年随访的mPFS数据） 在次要终点颅内客观缓解率方面，劳拉替尼组5年无颅内进展率高达96%且中位颅内进展时间尚未达到，而克唑替尼组中位颅内进展时间则为16.4个月。 不过有临床医生指出，尽管劳拉替尼一线治疗的mPFS极长，但由于其毒副作用问题，尚不足以完全取代二代ALK-TKI在一线治疗的使用。二代ALK-TKI由于临床应用时间长，毒副反应管理经验丰富，所以目前仍然大多数治疗使用“二代+三代”的序贯。 劳拉替尼最具争议的副作用在于CNS部分，在CROWN研究中有35%患者出现CNS AEs（可能导致导致永久性治疗中断），尽管大部分患者都不需要干预（调整剂量）便能恢复，但仍有38%发生CNS AEs的患者在分析时未能解决。 CNS AEs是悬在劳拉替尼头上的达摩克斯利剑，其销售放量受限亦与其CNS副作用有很大原因（2023年销售额为5.39亿美元）。 03 首药控股，ALK组合大有可为 首药控股是国内在第三代ALK-TKI临床进度最快的Biotech之一，同时其也在国内是ALK-TKI组合布局最丰富的Biotech。 目前，公司的二代ALK抑制剂CT-707已经于国内报产并获得CDE受理，以及公司三代ALK抑制剂SY-3505正处于临床三期（国内收个进入临床三期的三代ALK抑制剂），组合布局优势显著。 首药控股CT-707尚未对外公布最新临床三期数据，从过往二期数据分析，其在二线治疗克唑替尼耐药的非小细胞肺癌患者中，取得ORR为52%，部分缓解率（PR）为52%，疾病控制率（DCR）为82%；可以看出在非头对头的数据对比层面，公司ORR存在一定潜力。 更亮眼的可能是安全性数据，二期临床100例受试者中共87例受试者（87%）发生药物相关不良反应，出现3-4 级不良反应占比较低，除了γ -谷氨酰转移酶升高占比10%，其余均低于5%，这与市场推崇的二代ALK-TKI安全性“王者”布格替尼有的一拼。 当然，首药控股在ALK-TKI赛道上的重头戏无疑是三代SY-3505。 SY-3505是首药控股基于CT-707分子的母核结构进一步优化支链分子结构得到的全新ALK抑制剂，其并非像劳拉替尼一样是大环类化合物（有效避免了CNS AEs），且可有效抑制野生型ALK激酶和几个关键耐药突变体的激酶活性（如G1202R突变体，大部分二代ALK-TKI无效）。 2024年初，SY-3505二线治疗ALK阳性NSCLC的I/II期数据在JTO发表：接受600mg QD的80例可评估患者的ORR为47.5%，mPFS为7.95个月；在基线伴可测量颅内病灶的32例患者中，颅内ORR为37.5%，中位DoR为9.2个月；这一数据也让投资者看到了其有望媲美劳拉替尼疗效的潜力。 安全性也同样值得关注，仅14.5%的患者发生≥3级TRAE且无CNS AEs，最常见的≥3级TRAE为腹泻 (4.5%)、γ-谷氨酰转移酶升高 (2.3%)、高血糖症 (1.1%)、贫血 (1.1%) 和天冬氨酸转移酶升高 (1.1%)；相比劳拉替尼，其安全性潜力更为出色。 除了ALK-TKI组合之外，首药控股临近商业化阶段的分子还有RET抑制剂SY-5007，其为国内临床进度最快的国产选择性RET抑制剂之一，正在进行非小细胞肺癌不同适应症的关键二期和三期临床，甲状腺癌适应症也正处于临床二期。 基于ALK-TKI快速增长的市场潜力，及首药控股构建的有竞争力肺癌组合，不考虑其他管线保守估计未来公司有望取得25亿以上的销售收入，其市值未来或许有巨大延展空间。 结语：三代国产EGFR抑制剂放量红利造就了市值攻势凌厉的艾力斯，而三代ALK抑制剂同样具备这样的赛道机会。参考劳拉替尼在国内定价远超一代和二代ALK抑制剂，国产疗效媲美、安全性更优、价格更有竞争力的三代ALK抑制剂出现，势必将走出一波凌冽的商业化放量机会，显然首药控股在其中有望占得先机。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

转自：蒲公英Ouryao 整理：无忧 2024年有多家药企研发项目叫停：   跨国药企： 强生：10月15日，强生更新了Q3的研发管线，强生终止了三个神经科学领域的临床研究项目，包括：seltorexant治疗阿尔兹海默病的II期临床研究、P2X7拮抗剂治疗双相障碍（Bipolar Depression）的II期临床研究，以及另一项JNJ-0376治疗帕金森病的I期临床研究。 吉利德：2月15日，吉利德宣布已暂停在研CD47抗体药物magrolimab部分实体瘤研究的患者招募，FDA也对这些试验进行了部分临床搁置。此前，magrolimab已停止所有CD47血液瘤适应症项目，该药物在2023年7月21日宣告骨髓增生异常综合征的III期临床试验失败。   辉瑞：2024年，辉瑞公司宣布自愿从全球市场撤回其治疗镰状细胞病的药物Oxbryta，并停止所有正在进行的关于Oxbryta的临床试验和全球扩展访问计划。原因是现有临床试验数据显示Oxbryta在SCD患者群体中的临床获益不再超过风险，存在血管闭塞危象和致命事件的不平衡，需要进一步评估。   国内药企：   上海医药，12个  5月1日终止的3个项目：   i010项目：是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，拟用于非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗，处于I期临床试验阶段，研发投入累计约为若干亿元。   b002项目：新型人用重组单克隆抗体制品，拟用于HER2阳性的转移性乳腺癌以及新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的治疗，处于I期临床试验阶段，已投入1.3亿元左右。   b003项目：人用重组单克隆抗体与小分子药物偶联制品，拟用于HER2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌的治疗，处于II期临床试验阶段，已投入1.4亿元左右。   6月8日终止的4个项目：   b001项目：新型人用重组单克隆抗体制品，用于CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗，处于I期临床试验结束阶段，累计研发投入约6466.68万元。   b001-a项目：与b001完全相同，拟用于多发性硬化症的治疗，获得了临床试验批准通知书，但未开展临床，累计研发投入约593.46万元。   i022项目：化药1类小分子创新药，处于II期临床试验结束阶段。本次终止其针对乳腺癌一线治疗适应症的临床开发，针对其他适应症的临床试验及后续开发仍正常进行，涉及的研发投入约699.37万元。   i022-k项目：化药1类小分子创新药，拟用于晚期实体瘤的治疗，处于I期临床试验结束阶段，累计研发投入约3699.9万元。   10月终止的5个管线：   i020项目：是选择性抑制剂，具有抗肿瘤作用，拟用于非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗，处于I期临床试验阶段，累计研发投入约人民币4145.07万元。   b006项目：新型人用重组单克隆抗体制品，拟用于间变性大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤的治疗，处于I期临床试验阶段，累计研发投入约人民币4422.53万元。   b007项目（非霍奇金淋巴瘤适应症）：新型人用重组单克隆抗体制品，原本拟用于CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤、天疱疮以及重症肌无力的治疗，本次终止非霍奇金淋巴瘤适应症的临床试验及后续开发，该适应症累计研发投入约人民币5040.03万元。   i008项目：由中药雷公藤主要活性成分雷公藤甲素通过提纯、加工、化学结构修饰改造而获得的化合物，拟用于类风湿关节炎的治疗，处于II期临床试验阶段，累计研发投入约人民币6218.75万元。   bcd-100项目（宫颈癌适应症）：重组人抗PD-1单克隆抗体，拟用于宫颈癌、非小细胞肺癌的治疗，处于III期临床试验阶段，宫颈癌适应症累计研发投入约人民币5900.80万元。   百济神州：2月26日，百济神州宣布终止与shorelinebiosciences公司一项关于异体NK细胞疗法项目的合作，于2024年第一季度生效。百济神州发言人表示，经过内部战略投资组合审查，公司决定与shorelinebiosciences终止合作关系，此次决策是百济神州内部优先事项调整的结果，并不意味着shoreline平台技术有任何不足。 华东医药：8月15日，华东医药宣布终止口服小分子GLP-1药物TTP273项目的后续研发。 亚虹医药：2月4日，亚虹医药宣布APL1202与化疗灌注联合使用治疗化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌的关键性临床试验已完成，但未达到主要研究终点，公司决定终止该适应证的进一步开发。截至2023年12月31日，此临床试验累计投入约1.3亿元。不过，亚虹医药仍在推进APL1202其他适应症的临床试验。   天坛生物：1月31日，天坛生物决定终止控股子公司蓉生药业的“静注巨细胞病毒人免疫球蛋白(ph4)”III期临床试验研究及后续研发。原因是根据中国异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒感染的预防和治疗现状，基于市场情况全面、谨慎分析，并结合公司战略规划。该公司在这个药物研发上已投入7069.09万元人民币。   亚宝药业：1月3日，亚宝药业发布公告称，经审慎考量SY-004项目继续开发的投入风险和未来市场价值，为合理配置研发资源，聚焦研发管线中的优势项目，决定暂停SY-004项目的临床研究开发工作。SY-004即盐酸亚格拉汀胶囊及原料药研发项目，适用于II型糖尿病，但临床研究未达良好预期。 再鼎医药：2023年第4季度开始，再鼎医药对部分管线进行了调整。其在2023年财报中显示，margetuximab、odronextamab和blu-945这3款药物已不在候选药物名单中。2023年第四季度，再鼎医药决定停止margetuximab和odronextamab的开发，并发出通知终止与相关公司的合作分别于2024年5月14日和2024年12月20日生效。对于终止开发的原因，再鼎医药表明是基于竞争格局的考量。   舒泰神：3月25日，舒泰神公告称，基于当前新冠疫情形势，结合年度审计工作开展，对公司研发项目进行了梳理，经审慎判断，决定终止BDB-001注射液、STSA-1002注射液、STSA-1005注射液、STSA-1002和STSA-1005联合用药项目在COVID-19适应症方向的研究工作。截至公告日，上述项目在该适应症方向研发投入共计3.83亿元。     药物研发叫停的原因，包括临床试验结果不佳、缺乏市场竞争力；资金短缺和资源分配调整；技术难题难以突破；市场因素变化导致竞争激烈，药品需求下降；监管要求提高和政策调整影响等。 参考：企业公告

一家研发投入（2024上半年14亿元）等同于信达生物的医药巨头，在2005年之后已经没有创新药获批上市了。 2005年太模糊，一代人都老去了。如果想起那年夏天万人空巷看超级女声决赛，记忆还会稍许激活。 2024H1，上海医药以1394亿元营收登顶A股医药之巅，对其考古发现，在新药研发上的失误是触目惊心的， 今年5月以来，上海医药连续终止12个新药研发项目，创下中国药企砍管线之最，近7亿元研发投入打水漂。再往前回溯，上海医药迄今仅有安柯瑞（重组人5型腺病毒）、凯力康（尤瑞克林）、培菲康（双歧杆菌三联活菌）3款创新药上市，上市时间分别为2005年、2005年、1995年。 近20年（2006年至2024年）累计研发投入超200亿元，却没有一款创新药获批上市，这是何其严重的低效和浪费。 海正药业、长春高新也有类似问题，医药国企是否有必要直接参与创新药竞争市场？依靠现金流优势和商业渠道优势，通过产业基地、产业投资基金、外部合作参与研发资源配置，是否更有效率？ 上海医药2020年财报披露的创新药管线，最终获批上市的有多少？ 01  砍了又砍 上一篇文章《两千亿大厂大砍管线》（2024年6月），表达过对从俄罗斯BIOCAD公司引进的PD-1单抗命运的担心，现在，大刀终于落下。 上海医药砍管线迄今共有3批。5月1日公告终止I010 (EGFR-TKI)、B002（HER2单抗）、B003（HER2 ADC）临床开发；6月8日公告终止B001（CD20单抗）、B001-A（CD20单抗）、I022（CDK4/6抑制剂）乳腺癌一线、I022-K （CDK4/6抑制剂）临床开发；10月1日公告终止5个新药研发项目。其中，最离谱的是B001-A（CD20单抗），2021年6月获批开展临床试验，之后未开展临床。 I020（MET抑制剂）：拟用于NSCLC治疗，2018年5月获批开展临床试验，目前处于I期临床试验结束阶段，累计研发投入4145.07万元。 B006（CD30单抗）：拟用于间变性大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤的治疗，2018年7月获批开展临床试验，目前处于I期临床试验结束阶段，累计研发投入4422.53 万元。 B007（CD20单抗）：拟用于 B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗，2021年1月获批开展临床试验，目前处于I期临床试验结束阶段，累计研发投入5040.03万元。其他适应症的临床试验及后续开发仍正常进行中。 I008：由中药雷公藤主要活性成分雷公藤甲素通过提纯、加工、化学结构修饰改造而获得的专利化合物，拟用于类风湿关节炎的治疗，2019年5月获批开展进一步的探索性临床试验，目前处于II期临床试验结束阶段，累计研发投入6218.75万元。I008-A项目艾滋慢性异常免疫激活适应症的临床试验及后续开发仍正常进行中。 BCD-100（PD-1单抗）：拟用于宫颈癌的治疗，2021年2月获批在国内开展III期临床试验，目前处于 III 期临床试验收尾阶段，累计研发投入5900.80万元。NSCLC临床试验及后续开发仍在正常进行中。 如果上海医药这位国企老大哥有感情，对I008（雷腾舒）类风湿关节炎适应症开发终止，可能会满怀伤感吧，毕竟有15年的牵绊。2009年，上海医药首次强调研发与技术创新，自主研发新品数量位居国内医药行业领先水平，全年研发投入2.6亿元，把抗类风湿性关节炎原创药、国家1.1类化学药I008（雷腾舒）作为首批重磅推出，进入I期临床阶段，然后每有临床进展，都会在财报中披露，直到成为弃儿。 上海医药对CD20单抗有蜜汁执念，共开3条管线，自己把自己卷死。其中，B001、B007适应症均为B细胞非霍奇金淋巴瘤，前者于2016年8月获批开展临床试验，然后一直停止在I期临床阶段，估计失败但不甘心，又于2021年1月启动后者的临床试验，然后又失败了。这个靶点成药难度很大吗？迄今已有4款国产CD20靶点药物获批上市。 02  错了又错 上药老大哥竟然是国内BD鼻祖，早已开启Bigpharma与Biotech合作的先河。2011年2月，上海医药与复旦张江签订重大新药创制研发的战略合作协议，在未来6年内出资1.8亿元与复旦张江共同进行4个药物品种的研究开发和产业化全面合作，包括多替泊芬、重组高亲和力TNF受体、硫酸长春新碱脂质体（LVCR）和重组人淋巴毒素α衍生物（LT）。当时的自我评价“此次合作是上药研发转型的标志性举措，从原先以内部为主的研发组织转向开放的多渠道合作的研发模式”，放在现在也不过时。 但是这却翻出上海医药砍管线的旧账。2019年2月，上海医药终止与复旦张江合作研发的多替泊芬（累计投入5760.36万元）、重组人肿瘤坏死因子受体突变体-Fc融合蛋白注射液（累计投入6973.55万元）的临床试验。 轻车熟路。 上海医药自研的I001片（SPH3127，化学药品1类）是新一代口服非肽类小分子肾素抑制剂，针对高血压适应症的NDA上市申请根据CDE的要求于2024年4月重新提交资料后收到CDE受理通知并恢复审评，有望打破长期没有创新药上市的僵局。 但走通自研逻辑还有漫漫长路。 存量管线仍有被砍的可能。从俄罗斯引进3个生物类似药和3个创新生物药，其中创新生物药包括PD-1单抗已被砍掉，IL-17抗体产品、GITR抗体产品进度不明。 上海医药对细胞疗法也饶有兴趣，2020年已有3个项目处于临床前阶段，直到203年底仅有B019（靶向CD19和CD22的自体CAR-T）正式启动I期临床试验，累计投入研发费用约5905.17万元。前景如何，拭目以待。 2016年，47岁周军出任上海医药董事长，感叹“岁月静好的小时代结束了，沧海横流的大时代开始了”。研发投入从2015年6.18亿元，增至2020年19.72亿元，5年翻了三倍多。周军在2020年董事长致辞中充满激情：“创新，既是穿越时代的主旋律，也是引领每行乐句的最强音……预计到2021年底，我们的管线数量将进入3字头时代，并有多个项目进入临床III期。” 拼数量从来没有输过，在周军落马后，上海医药最新管线数量已进入5字头时代，2024H1研发投入14.04亿元，同比增长15.26%，占工业销售比重11.03%，临床申请获得受理及进入后续临床研究阶段的创新药管线50项（含美国临床II期3项）。 但周军拼数量的政绩观早已过时，我们都知道创新药应该立足于未满足的临床需求，差异化+国际化成为主流逻辑。 大面积砍管线，研发效率极低，这是浪费国有资源，也是对政府补贴的辜负。2011年上海医药承担的10个国家“重大新药创制”科技重大专项“十一五”计划第一、二批项目已完成技术验收，获得的国家新药创制专项产学研联盟基金、上药专项等市级科研基金到帐超过5500万元。 我们以前分析过，迄今没有任何一家国企搞创新药是成功的，国资药企的优势在于资源禀赋，包括商业流通、品牌中药，却不能很好解决创新药研发的效率、风险和激励问题。 上海医药作为医药基础设施运营商，掌控国家医药供应链的血脉，2017年成为中国最大的进口药品代理商，2018年拿下15个新药（包括K药、O药）进口总代资格，2023年引入进口总代品种29个，2024H1引入进口总代品种8个。上海医药拥有9个中药核心品牌中药板块，2023年收入98.17亿元，同比增长10.30%，生脉饮、胃复春、六神丸等品种销售收入平均增速超40%，2024H1收入51.92亿元，同比增长1.41%，而同期整个医药工业端都是下滑的。 上药生物医药产业基地作为上海生物医药创新孵化基地，在9月正式开业运营，成功吸引国家级生命健康研究院、国投产业投资母基金、上海生物医药基金等机构以及德国拜耳、循曜生物等十多家创新企业入驻。 做自己擅长的事。