第一三共/阿斯利康TROP2 ADC德达博妥单抗一项III期研究未达OS主要终点

9月23日，第一三共/阿斯利康共同宣布TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）二/三线治疗HER2低表达或阴性乳腺癌患者的III期TROPION-Breast01研究未达到总生存期（OS）的主要终点。

Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一种由人源化、靶向Trop2的单克隆抗体与创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）连接的ADC。DXd具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康（irinotecan）相比，活性提高10倍。而且此药物具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”（bystandereffect）。目前该药物多个适应症处于临床三期，用于治疗肺癌、三阴性乳腺癌和乳腺癌等。2024年2月19日，第一三共/阿斯利康联合宣布，TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）的生物制品许可申请（BLA）获FDA受理，适应症为既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。PDUFA日期为2024年第四季度。如果获得批准，Dato-DXd将成为全球首个治疗肺癌的TROP ADC。

该研究是一项全球性、多中心、随机、开放标签临床试验，共纳入了700例既往接受内分泌治疗后疾病进展或不适合内分泌治疗的和接受过至少一种系统治疗的无法手术或转移性HR阳性、HER2低表达或HER2阴性（IHC 0，IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者，评估了德达博妥单抗对比研究者选择的单药化疗方案（艾日布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨）的安全性和有效性。研究的主要终点为OS和无进展生存期（PFS）。该研究的PFS主要终点已于2023年9月达到，结果显示，德达博妥单抗组患者的PFS相比单药化疗组显著延长（6.9 vs. 4.9个月，HR=0.63，P<0.0001），数据具有统计学意义和临床意义。阿斯利康基于此向FDA递交了德达博妥单抗的第2项BLA。然而今日公布的结果显示OS数据仍不具备统计学意义，为该药增添一重不确定性。不过阿斯利康表示，多款ADC产品在TROPION-Breast01研究开展期间获批上市，可能对受试者的后续治疗产生影响，进而成为OS的影响因素之一。

根据智慧芽新药情报库所披露的信息(点击下方图片直达Trop2靶点注册登录后可免费获得该靶点下的在研药物、适应症、研发机构、临床试验等详细信息)，截止到2024年9月24日，Trop2靶点共有在研药物91个，包含的适应症有80种，在研机构98家，涉及相关的临床试验217件，专利多达4361件……TROP2在很多实体瘤中呈高表达，且TROP2的过表达往往与不良预后和转移风险增加相关。在基因水平上，TROP2在尿路上皮癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌等均呈高表达。Dato-DXd在非小细胞肺癌中临床数据优秀，市场潜力不俗。此次乳腺癌临床试验未达到OS终点，给该药的商业化前景增加了一些不确定性。