靶向NRG1融合的肿瘤治疗策略

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NRG1基因负责编码神经调节蛋白1（Neu Re Gulin 1, NRG1），这是一种能够与HER3和HER4结合、并激活ErbB信号通路的神经调节生长因子。作为表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，NRG1基因的内部融合可能会激活并保留NRG1蛋白的EGF样结构域，从而与ERBB3结合。尽管ERBB3缺乏激酶域，但它可以与ERBB2形成异二聚体，进而激活下游信号通路（如MAPK和PI3K通路），导致细胞增殖或分化，最终可能引发癌症。

 

在临床病理特征方面，NRG1被认为是一种罕见的靶点，其发生率较低。例如，在肺癌中，NRG1的发生频率约为0.3%。此类融合常见于非吸烟女性及腺癌（特别是粘液亚型）患者中。目前，RNA-seq NGS被认为是检测NRG1融合的最佳方法。

 

针对NRG1融合的靶向治疗已经在研究中。Zenocutuzumab-zbco，在后线治疗中的客观缓解率（ORR）为33%，中位缓解持续时间（DOR）为7.4个月。此外，阿法替尼、吡咯替尼和Seribantumab等药物正在进行晚期泛癌种的NRG1融合试验。目前，临床报道中，阿法替尼的疗效被较为广泛认可。

 

NRG1融合的情况曾在多种实体瘤中被发现。根据2019年发表在《Clin Cancer Res》上的数据，在21858例实体瘤中，NRG1融合的发生率为0.19%，其中非小细胞肺癌（NSCLC）中25例的融合伙伴包括CD74（15例）、SLC3A2等。另外，在卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、胆囊癌、结直肠癌、肾细胞癌等不同癌种中也检测到与NRG1融合相关的伙伴基因。

 

对于NRG1融合的检测，RNA-seq NGS被视为优选方法，因为它可以更有效地捕获复杂的融合结构和大内含子区域，这些区域可能在使用NGS DNA测序时被漏检。

 

在治疗研究方面，Zenocutuzumab作为一种双特异性抗体，可以与HER2和HER3的细胞外结构域结合，通过干扰NRG1/HER3结合及HER2/HER3二聚化来阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。

 

eNRGy研究（NCT02912949）是一项关键性临床试验，评估Zenocutuzumab对NRG1融合阳性肿瘤的疗效。研究结果显示，该药在NSCLC患者中达到33%的ORR，中位DOR为7.4个月。试验结果也提示，尽管治疗相关的不良反应普遍存在，但大多可管理。

 

对于NRG1融合致癌机制的研究揭示了抑制其的潜在药物，主要包括EGFR/HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂（如阿法替尼）和针对HER2或HER3的大分子单克隆抗体（如Seribantumab、Zenocutuzumab等）。

 

最后，多篇研究报道了与NRG1融合相关的不同基因及其治疗反应。例如，在2014-2017年间，个案研究中CD74-NRG1、SLC3A2-NRG1、VAMP2-NRG1等多种融合基因在非小细胞肺癌中被发现，并研究了阿法替尼等药物的治疗效果。研究表明，这些融合基因与浸润性黏液腺癌有显著关联，而阿法替尼在部分NRG1融合患者中，表现出较好的治疗效果。

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