辉瑞赢得FIX AAV基因疗法专利诉讼，挑战者无效

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2025年5月，美国联邦巡回上诉法院（CAFC）作出裁决，支持专利审判和上诉委员会（PTAB）早先对于uniQure公司两项涉及FIX AAV基因疗法的美国专利无效的判决，上诉被驳回。辉瑞公司作为挑战方，在此次专利诉讼中获胜。这一裁决对开发FIX AAV基因疗法的公司来说是一个积极的信号，表明辉瑞在专利领域扫清了潜在障碍。

 

值得一提的是，辉瑞已于今年停止了其针对B型血友病的基因疗法Beqvez的全球商业化工作，转而专注于针对血友病的抗体药物。这一案件中，关于治疗方法专利非显而易见性的讨论，也给行业提供了诸多启示。

 

血友病B由于凝血因子IX（FIX）缺乏而导致，传统疗法主要通过高频输注重组FIX蛋白的方式进行替代治疗。然而，新的基因疗法采用腺相关病毒（AAV）载体，将携带FIX蛋白基因的病毒载体引入患者体内，以期实现持续合成FIX蛋白的效果，降低对传统蛋白替代疗法的依赖。需注意的是，AAV可能引发免疫反应，且所需AAV剂量可能导致严重不良反应。针对这一问题，uniQure通过修饰FIX蛋白，在338位的精氨酸（R）替换成亮氨酸（L），形成了一种名为FIX-R338L的高活性突变体，该突变体活性是野生型的8到9倍，从而降低病毒载体的用量，减少免疫激活风险。uniQure开发的HEMGENIX®已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。

 

在案件中涉及的两项专利分别为US9,982,248（’248专利）和US10,465,180（’180专利），这两项专利通过掺入FIX基因的突变版本，试图解决凝血病的治疗难题。其中关于’248专利的治疗方法类权利要求的非显而易见性值得进一步探讨。

 

在美国专利法的框架下，对非显而易见性的判断有两个关键要素：本领域技术人员（POSA）是否存在结合现有技术的动机，以及结合后是否具备合理的成功预期。在本案中，uniQure承认POSA具备结合动机，争议焦点在于使用AAV-FIX-R338L基因疗法治疗血友病B是否具有合理的成功预期。

 

PTAB指出，基于Stafford的实验结果，FIX-R338A与野生型相比凝血活性提高，预期FIX-R338L同样有效。而Manno和Schuettrumpf也已证明AAV递送可成功治疗血友病B。此外，uniQure专利本身也指出精氨酸替换为亮氨酸在结构和功能上为保守替换。

 

CAFC的最终意见中强调，在治疗方法权利要求中确立合理成功预期无需依赖临床数据，并无需在每个实例中都成功。该案中，辉瑞的专家证明FIX水平与临床症状高相关性，支持合理的成功预期。此外，对于氨基酸的保守替换，CAFC指出，此类替换能够在功能上预期相似效果，uniQure在其专利文本中也作了类似说明。

 

通过此次事件，行业专业人士需谨慎对待专利文本的撰写以及其对自身创造性的影响，尤其是在描述已知机理时，避免在授权或确权阶段产生困难。对于治疗方法类专利，尤其是在涉及明确机理和已知效果的技术时，确立创造性的主张或许需要进一步的实证支持。与此同时，未公开的临床效果如更低的副作用等，也可能成为争辩非显而易见性的有力支持点。

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