突破蛋白降解新领域！双特异性抗癌小分子进入临床阶段
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Halda Therapeutics公司近日宣布，其在研的调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）药物HLD-0915已成功在首位患者身上实施了首个临床试验，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。这是一种具双功能的分子，能够通过将两种不同蛋白结合在一起形成复合体，进而特异性地抑制肿瘤细胞中的蛋白功能。根据《Nature Reviews Drug Discovery》的评论，HLD-0915成为首个进入临床阶段的RIPTAC分子，代表着在靶向蛋白降解以外的研究突破。
在研发RIPTAC技术的过程中，Halda Therapeutics公司由Yale大学的蛋白降解领域先驱Craig M. Crews教授所创立。他早期与合作者发表的研究中，开发了一种双功能分子，即蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），可以将E3泛素连接酶与靶点蛋白结合，借此通过泛素介导机制引导蛋白降解，而无需直接抑制其活性，进而清除致病蛋白。
PROTAC技术已发展成为新药研发的热点领域，不仅Arvinas公司开发的雌激素受体靶向降解剂正在3期临床试验中评估，其与Novartis达成的雄激素受体靶向降解合作也受到关注。
相比之下，Halda的HLD-0915使用RIPTAC技术，通过靶向癌细胞中特异蛋白和关键蛋白的结合，造成癌细胞死亡。这种机制不需要抑制蛋白活性，只需肿瘤细胞中蛋白的高表达，与抗体偶联药物（ADC）类似，但RIPTAC具有靶向细胞内蛋白的优势，显著拓展了可靶向的范围。通过将雄激素受体与关键蛋白结合，HLD-0915展示了消灭癌细胞的潜力。
在概念验证研究中，科学家通过设计双功能分子，一方面结合高度表达的HaloTag-FKBP蛋白，另一方面结合维持细胞生存的蛋白，成功验证了RIPTAC对癌细胞特异性杀伤的机制。
同时，药明康德作为支持蛋白降解研究的重要平台，助力了Arvinas和Halda的成长和发展。药明康德早在2016年即搭建起相关研究能力，并深度参与了这两家公司的新药开发历程。
除了Halda外，其他企业也在探索诱导接近机制在蛋白降解之外的应用。例如，Magnet Biomedicine公司正在研发TrueGlues分子胶药物，以期实现组织特异性靶点抑制。该公司已与礼来达成合作，共同推进分子胶疗法的发展。
未来，诱导接近机制有望在临床研究中展现更多应用潜力，为患者带来创新的治疗药物。期待这些前沿研究能在生物医药领域继续激发灵感与突破。
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