Opioid receptors x COXs

IND2025主会场授课已被预定，大会第一天下午茶歇前授课时间段预定开始，咨询热线：177 0186 0390。点击图片，查看IND2024会后报告 疼痛药物拥有巨大的市场潜力，对于疼痛的治疗需要根据其病因选择合适的治疗方法。根据疼痛的发病机制可以将其分为四类：伤害性、炎症性、神经性和功能失调性疼痛。   伤害性疼痛是由外周伤害感受器检测到有害的组织损伤刺激后被激活而引起的，刺激的持续存在可导致骨关节炎等病理状态。伤害性疼痛的治疗包括阻断伤害感受器感受外界刺激，如TRPV1和TRPA1；阻断感受器的动作电位传输，如Nav1.7和Nav1.8；用N型钙通道阻滞剂或神经递质受体拮抗剂阻断伤害感受器向大脑和脊髓的刺激传递；用阿片类药物阻断皮层区域激活。 炎症性疼痛是一种由组织损伤引起的疼痛，它引起免疫细胞和受损细胞的伤害感受器的激活。因此，通过非甾体抗炎药(NSAIDs)和环氧化酶2 (COX-2)抑制剂可以减少前列腺素E2的产生，免疫反应的降低可以减轻炎症性疼痛。 神经性疼痛不是病理的症状，而是神经系统损伤引起的周围和中枢神经系统病理改变的结果，并且疼痛通常在病理治疗后仍然存在。神经性疼痛可由糖尿病、化疗、脊髓损伤、神经创伤和中风等引起。治疗策略包括通过加巴喷丁类药物减少兴奋，增加双胺摄取抑制剂的抑制，或拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。 功能失调性疼痛是由除以上三种因素引起的疼痛，主要是由于机体的功能失调而引起的，如纤维肌痛、肠易激综合征和颞下颌关节紊乱等。 止痛药发现的努力是针对每种类型的疼痛量身定制的。除了关注促进有效镇痛外，疼痛药物发现工作还应关注提高治疗率和避免耐受性和强化效应。疼痛也可以分为急性和慢性。急性疼痛是由损伤或疾病引起的，与骨骼肌痉挛和交感神经系统激活有关。急性疼痛具有有用的生物学目的，一旦疾病或损伤得到治疗，疼痛就会消失。另一方面，慢性疼痛比疾病或损伤持续的时间更长，被认为是一种独立的疾病状态。慢性疼痛可能源于心理状态，没有生物学目的，没有可识别的终点，治疗需要多学科的方法。 尽管努力开发新的更安全的镇痛药，但是阿片类药物和阿司匹林等非甾体抗炎药(NSAIDs)仍然是治疗疼痛的主要药物，其他用于治疗疼痛的药物包括三环抗抑郁药(TCA)、抗惊厥药(加巴喷丁类)、NMDA受体拮抗剂和曲坦类药物。在过去的一个世纪里，对疼痛机制的理解增加了，导致了一些靶点的确定，包括受体，如α2-肾上腺素能，大麻素，γ-氨基丁酸(GABA)，5-羟色胺(5-HT)1B/D,NMDA，阿片，TRPV1和降钙素基因相关肽(CGRP)受体等；酶，如COX-2和sepiapterin还原酶和离子通道，如电压门控钠通道。目前，阿片类药物仍然是治疗急性疼痛的主要药物，因此，应继续努力开发更安全的阿片类药物。 一、 开发更安全的阿片类止疼药 阿片样受体属于7次跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)的超家族，分为mu、kappa和delta阿片样受体(分别为MOR、KOR和DOR) 。阿片类药物是唯一被证明对治疗大多数人群疼痛有效的药物类别。然而，阿片类药物在治疗神经性疼痛方面效果较差，并且会产生诸如耐受性、成瘾性、呼吸抑制、便秘、恶心和嗜睡等不良反应。由于与阿片类药物相关的这些问题，药物的发现工作已被用于开发副作用较小的阿片类药物疗法。这些方法包括开发偏向性阿片受体激动剂，多功能阿片受体，阿片受体的变张调节剂，以及使内源性阿片肽药物化。 1.1 阿片受体变构调节剂 变构调节剂结合在受体的变构位点，可以调节正构配体与受体的亲和力以及生物学效应。变构调节剂根据其对正构位点活性的影响可以分为正变构调节剂，负变构调节剂和静默变构调节剂。正变构调节剂增强了正位位点配体的结合亲和力和/或功效，而负变构调节剂降低了正构位点配体的结合亲和力和/或功效。静默变构调节剂不对正构位点活性产生任何影响，但是它可以竞争性拮抗正负变构调节剂。 MOR的正变构调节剂可用于增强阿片激动剂如吗啡和内源性阿片的效力，并降低产生镇痛所需的剂量，因此MOR的正变构调节剂被开发用于提高疗效降低副作用。BMS-986121 ，BMS-986122和BMS-986187已报道的MOR正变构调节剂。  1.2 偏向激动剂       通常，GPCR与一个或多个异源三聚体G蛋白功能偶联，然而，现在已经证明GPCR可以介导多种信号通路，如β-抑制素信号通路。能够选择性地通过一个途径而不是另一个途径发出信号的化合物被称为“功能性选择性”或“偏倚性”激动剂。阿片样物质通过G蛋白级联和β-抑制素途径发出信号。偏向性激动剂可以优先通过G蛋白信号传导，增强镇痛，减少呼吸抑制、耐受和依赖等不良反应。MOR的偏向激动剂Oliceridine 已被批准上市，与吗啡相比，拥有更好的治疗指数。进一步增加G蛋白信号传导对β-arrestin2信号传导的偏好可能会导致新型阿片类药物治疗疼痛的发展并显著减少不良反应。 1.3 双位/二价阿片受体的配体 二价配体是含有两个药团的化合物，两个药团由大小/长度不同的连接体分开，连接体可以是刚性的或柔性的。这两种药效团可以是相同的(同二价)或不同的(异二价)。代表性分子有MDAN-21,CYM51010,NNTA和INTA等。 1.4 阿片肽类似物       阿片肽类似物主要是模拟内源性的阿片肽，其代表性结构有以下两个化合物： 二、NMDR受体拮抗剂 NMDA受体是一种配体和电压调节离子通道，位于突触后膜，几乎在所有脊椎动物突触中表达，调节Na+和Ca2+离子的通透性。NMDA受体属于嗜离子性谷氨酸受体家族(iGLuR)，在神经元发育、可塑性、和存活中起重要作用。NMDA受体的过度刺激引起高Ca2+内流，从而促进兴奋性毒性，发条现象和中枢致敏，这可能导致急性和慢性疼痛状况的发展。4因此，NMDA受体拮抗剂可用于减轻痛觉。       氯胺酮（Ketamine ）是已知的NMDA受体拮抗剂，用于治疗急性和慢性疼痛。美沙酮（Methadone），金刚烷胺（amantadine）和美金刚（memantine）也能拮抗NMDA受体，产生止痛作用。右美沙芬（Dextromethorphan）可拮抗NMDA受体并在几种慢性疼痛情况下产生镇痛作用。新型的NMDR受体拮抗剂NYX-2925 和RL-208 也被报道。 三、非甾体抗炎药       非甾体抗炎药是世界范围内使用最广泛的非处方药(OTC)和处方药。非甾体抗炎药是治疗许多炎症性疾病的首选药物，如关节炎、肌肉和关节损伤。这些药物也用于治疗一系列急性和慢性疼痛，包括轻微疼痛、月经痉挛、术后疼痛和偏头痛。非甾体抗炎药通过阻断参与前列腺素合成COX-1和COX-2的活性来产生抗疼痛作用。包括非选择性COX抑制剂，如阿司匹林，双氯芬酸，布洛芬和萘普生等。选择性COX-2抑制剂，如塞来昔布，罗非昔布和伐地昔布等。一些包含非甾体抗炎药和碳酸酐酶活性的化合物也被报道，如29和30。 四、去甲肾上腺素转运蛋白（NET）抑制剂      NET属于Na+/Cl -依赖转运蛋白家族，可以转运血清素、多巴胺、甘氨酸和GABA等。它是一种位于交感神经元上的突触前转运蛋白，参与去甲肾上腺素信号的失活，这对于防止去甲肾上腺素的不成比例的升高至关重要。因此，NET可以调节大脑中的肾上腺素能神经传递以及周围器官。NET抑制剂在多种精神疾病中发挥重要作用，包括焦虑、抑郁、精神分裂症、肥胖和慢性疼痛。    度洛西汀（Duloxetine）和米那普仑（milnacipran）是血清素（SET）转运体和NET转运体的双重抑制剂，被批准用于治疗重度抑郁症，有效缓解慢性疼痛，如纤维肌痛、骨关节炎和糖尿病性神经病变。最近，一种新的选择性NET抑制剂TAS-303和双重NET和SET抑制剂ZY-1408分别对疾病如抑郁症和压力性尿失禁有效。因此，应该继续努力筛选新型NET抑制剂治疗慢性疼痛。        除了上述四类经典的靶标外，还有一些较新的靶标处于开发状态，包括一些受体，离子通道和酶。 血管紧张素Ⅱ受体      血管紧张素II因其在肾素-血管紧张素系统(RAS)中的作用而闻名，RAS与脉管系统、心脏、肾脏和大脑有关。在多种细胞和组织类型中，血管紧张素Ⅱ以相似的亲和力结合GPCR亚型血管紧张素II 1型和2型受体(分别为AT1R和AT2R)。除了控制血压外，血管紧张素Ⅱ在神经性疼痛中起重要作用，AT1R拮抗剂和AT2R配体均产生镇痛作用，AT2R配体产生的不良效应比AT1R拮抗剂少。AT1R拮抗剂坎地沙坦(candesartan)和氯沙坦(losartan)减轻了神经性疼痛模型中的异位性疼痛和痛觉过敏。两项多中心、随机、双盲、2b期研究证实了AT2R拮抗剂EMA401对减轻疼痛性糖尿病神经病变患者疼痛强度的临床疗效。AT2R拮抗剂EMA 200和激动剂C21均可产生抗疼痛作用。目前正在研究血管紧张素 II受体的选择性激动剂和拮抗剂，以开发新型镇痛药。 降钙素基因相关肽(CGRP)受体     CGRP是一种中枢和外周作用的神经肽，具有强大的血管扩张作用的神经递质，涉及几种疼痛途径，特别是偏头痛。Erenumab(一种单克隆抗体)，由Amgen和Novartis开发，是FDA批准治疗偏头痛的首个CGRP拮抗剂(2018年)。虽然olcegepant是第一个开发的小分子高亲和CGRP受体拮抗剂，但的Ⅰ期临床试验已停止。其他小分子CGRP受体拮抗剂，如ubrogepant和rimegepant，分别于2019年和2020年获得FDA批准用于治疗偏头痛。另一种小分子CGRP受体拮抗剂BI 44370 TA。目前正在美国和欧洲进行临床试验。 溶血磷脂酸（LPA）受体       LPA是一种小溶血磷脂，含有一个磷酸甘油头基团和一个单一的脂肪酸片段，在中枢神经系统的发育和生理中起重要的作用。LPA具有高亲和力结合并激活被称为LPA受体的GPCR。LPA受体分为六个亚型(LPA1 - 6)。LPA的产生和信号传导通过作用于神经元和免疫细胞，在诱导神经性疼痛中起重要作用。因此，针对LPA受体或产生LPA的酶，可能用于神经性疼痛的治疗。事实上，据报道，LPA1和LPA3受体介导小鼠糖尿病神经性痛觉过敏和痛觉减退的发生。已确定的LPA受体拮抗剂包括Ki-16425(非选择性)和ONO-9780307 (LPA1受体选择性)。Ki-16425能阻断LPA诱导和部分坐骨神经结扎神经性疼痛模型的异动行为。使用强效LPA1受体拮抗剂BMS-986020进行的2期临床试验表明，LPA1受体拮抗剂有效治疗特发性肺纤维化;然而，研究因肝毒性而终止。化合物如49和UCM-05194是LPA1激动剂也已被在小鼠免于神经损伤(SNI)神经性疼痛模型中，显示出显著的减轻神经性疼痛的疗效。因此，阻断LPA1受体的LPA1拮抗剂和导致受体脱敏的LPA1激动剂都可以用于神经性疼痛的新型治疗。 Nav1.7 and Nav1.8 编码Nav1.7的SCN9A 基因发生沉默突变时，病人感觉不到疼痛，但具有触觉和压力敏感性，嗅觉丧失，并且对组胺引起的瘙痒没有反应，而该基因发生功能获得性突变时，患者会发生极度疼痛障碍如阵发性极度疼痛障碍和外周性红斑性肢痛症。非选择性Nav抑制剂，包括利多卡因、美西汀、和卡马西平，对慢性疼痛有临床疗效。然而，由于部分不参与疼痛信号传导Nav亚型介导的不良效应，这些药物的临床应用受到限制。例如，抑制中枢神经系统表达的Nav1.1会导致中枢神经系统相关的不良反应;抑制心肌细胞中Nav1.5可诱导不良的心血管效应。目前为止，已报到了9个亚型，即Nav1.1~1.9。选择性Nav1.7抑制剂DS1971a在小鼠中对神经结扎引起的热和机械超敏反应具有镇痛作用，其他报道的选择性Nav1.7抑制剂有PF-05089771，PF- 05150122 ，PF-05186462 和XEN402 。但是在疼痛性糖尿病周围神经病变患者的临床试验中，PF-05089771 不能减轻疼痛，但能减轻灼烧感觉。XEN402能减轻遗传性红斑性肢痛症患者的疼痛。此外，选择性Nav1.7拮抗剂GX-201的研究显示，其体内停留时间较长，对炎症性和神经性疼痛的疗效有所改善，这表明Nav1.7抑制剂在临床研究中的失败可能是由于高血浆蛋白结合或高血浆清除率等药物特性差，导致靶点占用不足。对Nav1.7抑制剂的开发应该追求部分抑制剂，因为完全消除病人对疼痛的正常反应。 由SCN10A基因编码的Nav1.8似乎在疼痛的病理生理中发挥作用，且可能会消除中枢神经系统的不良反应，因为它位于中枢神经系统外的背根神经节。Nav1.8选择性阻断剂A-803467能够削弱大鼠的神经疼痛和炎症疼痛。因此，共同靶向参与伤害性传递的Nav通道，如Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9，或开发高选择性Nav抑制剂仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 神经紧张素（Neurotensin ） 神经紧张素结合三种受体:神经紧张素1、2和3 (NTSR1、NTSR2和NTSR3)。神经紧张素通过NTSR1/2s介导伤害性反应，例如，非选择性NTSR1/NTSR2激动剂ABS212， JMV2007， JMV2009和NT69L在啮齿动物急性疼痛模型中产生抗伤害性反应，该作用NTSR1/2拮抗剂SR48692逆转。NTSR1激动剂PD149163和NTSR1 PAM PP-001均在大鼠急性和慢性疼痛模型中产生镇痛作用。如前所述，NTSR1和NTSR2激动剂均可产生镇痛作用，然而，神经紧张素的不良反应如低温和低血压是通过NTSR1激活介导的。最近有报道选择性NTSR2激动剂JMV431在大鼠的甩尾、福尔马林和CFA试验中产生抗痛感而不诱导低温。CGX-1160是一种神经紧张素a类似物，在脊髓损伤后中枢性神经性疼痛患者的Ⅰ期临床试验中产生抗痛觉作用。因此，高度选择性神经紧张素受体激动剂仍然是开发具有低滥用潜力的新型镇痛药的可行途径。 P2X3和P2X7嘌呤受体拮抗剂       除了作为细胞代谢的主要能量来源外，三磷酸腺苷(ATP)还通过激活P2X3和P2X7嘌呤能受体调节神经传递。ATP是一种伤害性调节剂，它作用于外周和中枢增强过程，导致超敏反应。选择性P2X3受体拮抗剂A-317491，其选择性比其他P2受体高100倍以上，在炎性疼痛的CFA模型和神经损伤的CCI模型中产生抗疼痛感觉。另一方面，A-317491在有害刺激的急性伤害感觉模型中不产生抗伤害感觉，这表明P2X3受体仅在组织受伤或致敏时有反应。P2X7受体拮抗剂A-438079在类似于P2X3受体拮抗剂的致敏条件下产生抗伤性。除了P2X3和P2X7拮抗剂外，P2Y14受体拮抗剂66和67在CCI诱导的神经损伤小鼠模型中逆转了慢性神经性疼痛。P2X3、P2X7和P2Y14受体可能是开发新型非阿片类镇痛药的理想靶点。 电压门控钾Kv7通道 电压抑制的K+通道在控制神经元兴奋性中起重要作用，打开神经元Kv7通道的化合物对动作电位启动有抑制作用，因此它们在神经性疼痛中具有应用潜力。氟吡汀(Flupirtine)是Kv7钾通道的开启剂，用于治疗对非甾体抗炎药或阿片类药物难治的患者的疼痛。Kv7.2负性突变的小鼠对疼痛的敏感性强于野生型。Kv7.2抑制剂XE991会增强小鼠痛感，这种增加作用可被Kv7离子通道开启剂retigabine所挽救。其他Kv7.2离子通道开启剂如71、ICA-27243和SCR2682在啮齿动物急性伤害性疼痛模型中产生抗痛觉性。此外，在使用福尔马林试验的等密度分析研究中，观察到Flupirtine和吗啡之间的协同作用。 GPR18,35,55      与GPR18相关的信号传导机制尚未完全建立，该受体介导的生理功能尚未完全了解。已经提出了许多GPR18的激动剂，包括Abn-CBD，Δ9-tetrahydrocannabinol，O-1918，N-arachidonoyl glycine , resolvin D1 和resolvinD2。这些化合物与大麻素相关，表明GPR18可能与CB1和CB2一起被归类为大麻素受体。。PSB-CB5是通过分子建模和计算研究发现的首个有效的GPR18拮抗剂。PSB-KK-1415被发现是一种有效的、选择性的GPR18激动剂，据报道在炎症性疼痛的动物模型中发挥抗炎和抗伤害性作用。选择性GPR18配体仍然是目前项目的重点，旨在发现安全有效的镇痛药。 GPR35参与了许多疾病，如疼痛、高血压和癌症。虽然GPR35的内源性配体尚不清楚，但色氨酸代谢物kynurenic acid、2-acyl lysophosphatidic acid和趋化因子CXCL17被认为是GPR35的内源性配体。GPR35激动剂，包括bufrolin、cromolyn、lodoxamide和zaprinast。在小鼠坐骨神经损伤实验中，化合物kynurenic acid和zaprinast降低热和触觉超敏反应，增强吗啡治疗神经性疼痛的疗效。已报道的GPR35拮抗剂包括ML-145和CID2745687。鉴定GPR35的激动剂和拮抗剂不仅有助于了解GPR35的生理学，而且有助于开发新型镇痛药。 GPR55与嘌呤受体和趋化因子受体家族有关，可能是一个非典型的大麻素受体，因为它的氨基酸与两种大麻素受体CB1和CB2序列同源性较低。GPR55的第一个假定的内源性配体是磷脂溶磷脂酰肌醇，激动剂包括Abn-CBD, Δ9-tetrahydrocannabinol，2-AG，N-arachidonoylethanolamine和O-1602，拮抗剂有CID16020046 和SR141716A 。GPR55刺激产生炎症性疼痛，因此暗示GPR55是疼痛的治疗靶点。 HMGB1 HMGB1是一种没有特异性配体的炎症生物标志物，其在抗疼痛感受中的作用仍有待阐明。然而，现有证据表明，HMGB1的抑制导致异位性疼痛的减少。HMGB1抑制剂glycyrrhizin在小鼠炎症性疼痛模型中产生减轻机械异常性痛和热痛觉过敏。另一种HMGB1释放抑制剂丙酮酸乙酯，减轻了小鼠急性胰腺炎伴随的胰腺痛感过敏。目前已经开发的针对HMBG1的化合物有限，因此，药物化学应继续努力追求高选择性HMBG1抑制剂，因为这些化合物可能导致新型镇痛药的开发。 神经营养生长因子(NGF)和原溶酶受体激酶A（TrkA） NGF通过诱导痛觉过敏在疼痛信号的传递中起作用，以高亲和力与TrkA的细胞外结构域结合，并以低亲和力与75 kDa的神经营养因子受体p75结合，导致一系列事件，这些事件负责NGF的生理效应，包括其促疼痛特性。人源化抗NGF抗体RN624的 3期临床试验目前正在进行中，用于治疗骨关节炎、慢性腰痛和癌症疼痛。NGF-TrkA途径的小分子药物发现工作主要集中在开发结合NGF、拮抗TrkA受体或抑制TrkA激酶活性的化合物。化合物ALE-0540、PD90780和Ro 08-2750与NGF结合，阻止NGF与TrkA和p75的结合。第一批开发的TrkA激酶抑制剂主要是泛Trk抑制剂，具有显著的脱靶激酶活性和不良反应。pan-Trk抑制剂的例子包括103和PF-06273340(104)。这些化合物在CFA诱导的疼痛模型中显示出剂量依赖性的抗痛觉性，其疗效高于非甾体抗炎药。三个Trk亚型的x射线晶体结构从2012年开始被解决，这导致使用基于结构的药物设计开发对TrkA选择性优于TrkB和C.的化合物。Array BioPharma使用诱导拟合方法和基于结构的药物发现开发了选择性TrkA抑制剂AR786。默克公司还报道了一种选择性TrkA激酶抑制剂106，其选择性分别比TrkB和TrkC高230倍和190倍。其他尚未披露结构的TrkA选择性抑制剂包括CT340、GZ389988、vm902a和Ono-4474。抗NGF疗法在临床试验中的成功，刺激了靶向NGF-TrkA通路的发展。虽然NGF/TrkA通路产生抗痛觉的机制尚未完全阐明，但已经提出TRPV1通道、AT2R和鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体可能参与其中因此，靶向NGF/TrkA通路和上述受体仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 Sepiapterin还原酶（SPR）抑制剂 SPR是参与合成(6R)-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (BH4)的末端酶，BH4是芳香族氨基酸羟化酶、烷基甘油单加氧酶和一氧化氮合酶等酶的重要辅因子。在啮齿动物模型中，BH4水平升高与更大的疼痛和过敏有关。因此，抑制SPR可能是开发新型镇痛药的可行途径。SPR的x射线晶体结构揭示了其抑制剂Nacetylserotonin（NAS）的结合袋，这有助于SPR抑制剂的药物设计。SPRi3在神经性疼痛SNI模型小鼠中产生剂量依赖性抗触觉异动效应，并在神经性疼痛慢性CCI模型小鼠中降低机械异动。化合物108显著减轻了由板内CFA引起的热痛感过敏，并降低了炎症足部的BH4水平。其他SPR抑制剂包括109、110、QM385和被批准用于支气管哮喘的曲尼拉斯特。磺胺吡啶(Sulfasalazine)，一种FDA批准的抗炎药物，被发现通过其代谢物磺胺吡啶(113)抑制SPR活性。通过抑制SPR活性降低BH4水平是缓解神经性和炎症性疼痛超敏反应的可行方法。有趣的是，完全抑制SPR不会导致BH的过度减少，因为BH4可以通过替代途径产生。缺乏BH4会导致严重的认知迟缓、肌张力障碍、震颤和高苯丙氨酸血症。因此，靶向SPR可能导致较少的不良反应，因为没有完全阻断BH4的合成。 可溶性环氧化物水解酶(sEH)抑制剂 sEH是一种主要存在于肝脏和其他组织(如肾、肠、脑和脉管系统)中的酶，其作用是代谢或水解环氧脂肪酸(EpFAs)。EpFA是由花生四烯酸通过COX、脂氧合酶(LOX)和细胞色素P450 (CYP450)酶生成的类二十烷类前列腺素和白三烯。CYP450酶作用于长链多不饱和脂肪酸，如二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，通过双键的环氧化作用形成EpFA。EpFA包括环氧二十碳三烯酸、环氧二十碳四烯酸、和环氧二十碳五烯酸。与COX和LOX代谢物主要是促炎不同，EpFAs主要是抗炎和促溶解。 sEH将EpFA水解为二醇，而二醇缺乏环氧化前体的活性，二醇具有高极性，易于偶联，并且快速排出。因此，sEH抑制剂阻止EpFAs的降解，从而延长其抗炎作用。其他EpFA降解途径如β-氧化，链延伸和CYP450氧化已被报道。因此，抑制sEH不会导致EpFA的积累，这将导致脱靶效应的减少。早期的sEH抑制剂(AUDA, 和AEPU)被设计为模拟sEH的天然底物，这些化合物被设计为模拟开放环氧环的假设过渡态。这些化合物具有高度亲脂性，熔点高，生物利用度差，并迅速代谢成无活性的化合物。这些先导化合物导致了新一代化合物的发展，如GSK2256294， TPPU和t-TUCB，它们更稳定，具有类似药物的性质，具有高效力，并且改善了药代动力学谱。基于TPPU结构的一系列新化合物被设计，用来寻找更多的低熔点和高水溶性化合物。其中，EC5026的效价、水溶性、熔点和半衰期得到了改善，目前正在进行治疗神经性疼痛的临床试验。 克服阿片类药物不良反应同时保持其镇痛活性的一种策略，是将低剂量高效阿片类药物与通过非阿片类受体类型发挥镇痛作用的化合物结合。这种联合疗法假定所产生的镇痛将是相加的或协同的，而副作用是降低的。理想情况下，非阿片类药物的副作用与阿片类药物不同，因此这种组合不会增加单个化合物产生的任何给定的副作用。一种非阿片类药物与阿片类药物产生协同镇痛，同时伴有较小程度的不良反应，有时被称为“阿片类药物节约”效应。这样的组合将比单独使用化合物获得更大的治疗指数。以下是一些靶点/化合物与阿片类药物联合产生协同作用：α2-肾上腺素能受体激动剂，AMPA受体，CB2受体激动剂，GABAB，加巴戊二烯类，糖皮质激素，咪唑啉I2, MAGL/FAAH抑制剂，NMDA受体拮抗剂，非甾体抗炎药，孤儿受体GPR119，P2X3和P2X7嘌呤受体拮抗剂，过氧化物酶体增殖激活受体(ppar)，代谢性谷氨酸受体(mGluR)，血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，sigma受体，S1P受体1和TRPV1。 α 2肾上腺素能受体激动剂 α2肾上腺素能受体激动剂具有良好的镇痛作用，并广泛应用于围手术期，特别是作为麻醉药和镇痛药的辅助药物。α2肾上腺素能受体有三种类型，分别是在中枢神经系统中发现的α2A和α2C，它们负责镇静、镇痛、和交感神经溶解作用，而在血管平滑肌中发现的α2B负责血管加压作用。MOR和α2肾上腺素能受体激动剂之间的协同作用是由斯波尔丁首次报道的，他观察到吗啡和可卡因定皮下注射可以相互增强。右美托咪定像其他α2肾上腺素能受体激动剂一样，减少麻醉和阿片需求，产生镇静和镇痛，并减少阿片诱导的痛感过敏。开发更具选择性的α2A或α2C肾上腺素能受体激动剂，与阿片类药物产生强大的镇痛协同作用，可进一步提高治疗指标。 大麻素CB2受体激动剂和MAGL/FAAH抑制剂 2-AG和anandamide是内源性亲脂性配体，可激活大麻素CB1和CB2受体。CB1激动剂的临床使用受到限制，因为CB1介导的不良反应(精神活性、戒断、和运动障碍)，而CB2激动剂缺乏这些与大麻素相关的不良反应。CB2激动剂LY2828360与吗啡共给药，在抑制紫杉醇诱导的机械异痛感和阻断吗啡诱导的野生型小鼠奖励中产生协同抗异痛感作用，而不产生奖励或厌恶。2-AG和anandamide分别由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)和单酰基甘油脂肪酶(MAGL)代谢。因此，抑制这些酶可能会增强大麻素活性。URB937是一种不透脑的FAAH抑制剂，通过激活CB1减少紫杉醇诱导的异位性疼痛，并与吗啡产生协同镇痛作用，但不增强吗啡的不良反应。BIA-10−2474是一种可透脑的FAAH抑制剂，在一项I期临床试验中，出乎意料地在5名健康志愿者中产生了严重的神经系统不良反应，导致1名受试者死亡。因此需要开发不透脑的FAAH 和MAGL抑制剂。GABA受体激动剂 GABA是中枢神经系统中一种抑制性神经递质，参与许多生理过程的调节。巴氯芬(Baclofen)是一种选择性GABAB受体激动剂，临床上用于治疗偏头痛、肌肉骨骼疼痛和三叉神经痛。巴氯芬与吗啡共给药产生协同抗疼痛作用，并拮抗吗啡的奖励效应。GABAB受体的阳性变构调节剂ASP8062 可产生镇痛作用，但不良反应少于巴氯芬。因此，应进一步研究GABAB阳性变构调节剂与阿片类药物的联合使用。此外，α1 GABAA受体已被证明与苯二氮卓类药物相关的不良反应有关，而α2、α3和α5 GABAA亚型介导脊髓镇痛。PF-06372865是一种不含α1 GABAA活性的GABAA受体激动剂，可逆转啮齿动物神经性、炎症性和术后疼痛模型的病理性痛觉过敏，目前正在进行临床Ⅱ期试验。 Gabapentinoids Gabapentinoids是电压依赖性钙(Ca2+)通道辅助α2δ (α2δ−1和α2δ−2)亚基的配体，并作为该通道的阻滞剂。尽管加巴喷丁类药物在临床上用于治疗癫痫、神经性疼痛和一些超说明书用途，但关于加巴喷丁类药物急性抗痛觉的研究相对较少。关于加巴喷丁类药物与MOR的相互作用，加巴喷丁的急性抗痛觉性作用似乎是通过阿片受体介导的，因为在小鼠中使用弹尾、夹尾和热板试验，加巴喷丁的抗痛觉性作用被纳洛酮拮抗。此外，通过甩尾实验，加巴喷丁和普瑞巴林增强了吗啡和羟考酮在大鼠中的抗伤害感受作用。在一项随机对照临床试验中证实了普瑞巴林在小鼠中可减少了阿片类药物的消耗。非竞争性NMDA受体拮抗剂 阿片类药物治疗后NMDA受体的激活，可能会降低阿片类药物的镇痛作用，而NMDA拮抗剂治疗可能会增强阿片类药物诱导的抗镇痛作用。也有研究表明，阿片类药物与NMDA受体拮抗剂的联合使用增加了在神经性疼痛状态下对阿片类药物的敏感性。高选择性NMDA拮抗剂(+)-MK-801当与吗啡共给药时，可减少神经性疼痛，可减少耐受性的发展，并逆转阿片类药物耐受性。然而，使用NMDA拮抗剂与阿片类药物的治疗指标非常狭窄，不良效应如严重的拟精神效应是常见的。EU1622-1，偏向的NMDA 正变构调节剂，降低Ca2+的通透性，同时增加激动剂的效力。Sigma-1 受体拮抗剂    sigma-1受体是一种配体调节的伴侣蛋白，它调节与其相互作用的蛋白质(受体、酶)的信号传导。Sigma-1受体拮抗剂单独产生抗痛觉作用，特别是在致敏条件下，如炎症、缺血性和由神经创伤或化学损伤引的神经性疼痛。然而，与阿片类药物不同，sigma-1受体拮抗剂在没有致敏刺激的情况下不会产生抗痛觉，而只在超敏条件下产生，并将伤害性阈值恢复到正常。S1RA，一种选择性sigma-1受体拮抗剂在尾弹试验中没有作用，但增强了抗疼痛感受作用，但没有增强丁丙诺啡、可待因、芬太尼、吗啡、羟考酮和曲马多的不良反应。与S1RA联合给药阻止了吗啡耐受性和奖励效应的发展。CM304是一种sigma-1受体拮抗剂，对sigma-1受体的选择性高于sigma-2受体，比S1RA剂量依赖性地减少了CCI和顺铂神经性疼痛模型中的异位性疼痛。因此，选择性sigma-1受体拮抗剂联合阿片类药物有可能作为神经性疼痛、炎性疼痛和术后疼痛的联合疗法。 5-羟色胺(5-HT) 去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和5-HT1A激动剂 神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺在抑制脊髓伤害性刺激中起重要作用。milnacipran是一种SNRI，剂量依赖性地减少了大鼠术后疼痛模型中的超敏反应，并与吗啡具有协同相互作用。此外，阈下浓度的DAMGO(阿片激动剂)和5-HT显著降低GABA能微型抑制性突触后电流频率，提示联合治疗的镇痛效果.最近，compound 133，一种强效和选择性5-HT1A激动剂，在福尔马林和热平板试验中产生镇痛作用。因此，应该进一步研究MOR和选择性5-HT1A激动剂的联合治疗，因为这些联合治疗可能会降低MOR激动剂产生的奖励效应，耐受性和呼吸抑制。 靶向参与阿片信号传导的细胞内蛋白 G蛋白信号(RGS)调控因子蛋白与G蛋白的活化G-α亚基结合，增强其GTPase活性，加速其返回至无活性G-α- GDP状态，导致信号终止。有超过30种RGS蛋白，包括RGS9-2和RGS4，已被证明以激动剂依赖的方式调节阿片样物质的作用。此外，下调RGS蛋白RGSz1导致镇痛效果增强，并降低阿片类药物的奖励作用。噻二唑烷酮(TDZDs)通过共价修饰RGS蛋白中半胱氨酸残基来抑制RGS- g -α相互作用，其中CCG-203769和CCG-50014是对RGS4最有效的抑制剂。RGS同工异构体的瞬时半胱氨酸暴露机制不同，这可能对下一代RGS抑制剂的合理设计有潜在的帮助。因此，开发RGS蛋白的小分子抑制剂可能是发现减少阿片类药物不良作用的新疗法的可行途径。热休克蛋白90(Hsp90)是多种蛋白质的激活和稳定所必需的伴侣蛋白，抑制热休克蛋白90已被证明可以减少阿片类药物依赖和戒断的躯体体征。应进一步研究Hsp90调节剂用于阿片类药物协同治疗，以减少阿片类药物的不良反应。此外，信号激酶如ERK1/2、JNK MAPKs和p38 MAPK的激活可能在阿片类药物诱导的耐受、依赖、痛觉过敏/异常性疼痛和便秘以及KOR相关的厌恶和烦躁不安的不良反应中发挥作用。MOR或KOR激动剂与RK、JNK或p38抑制剂联合治疗可提高阿片类药物的治疗指数。然而，由于这些信号激酶广泛表达并参与许多生物过程，它们的抑制可能会增加非阿片类药物不良反应的风险。专注于阿片样物质细胞内信号蛋白调节剂的药物发现工作应该考虑筛选化合物的毒性。 双作用或多功能阿片配体 利用联合治疗的一种有效方法是设计对MOR和其他非阿片类疼痛靶点具有双重或多功能活性的化合物。Tapentadol是美国FDA批准的第一种同时具有MOR激动剂和SNRI活性的中枢作用镇痛药,由于具有双重作用模式，它被用于治疗中度至重度急性和慢性非癌性疼痛和神经性疼痛。Cebranopadol和compound 138是痛感肽/孤儿蛋白FQ肽(NOP)和MOR受体激动剂，在啮齿动物急性和神经性疼痛模型中显示出治疗急性和慢性疼痛的疗效。另一种化合物EST73502是一种MOR激动剂和sigma-1受体拮抗剂，在急性和慢性疼痛动物模型中具有与羟可酮同等的镇痛活性。与羟考酮相比，化合物139产生更少的阿片类戒断症状和肠道转运抑制化合物140，一种TRPV1拮抗剂和MOR激动剂双配体在小鼠福尔马林实验中产生抗伤害感受作用。Mitragynine，已被证明与阿片肾上腺素能和血清素能受体结合,通过甩尾试验在小鼠中产生抗疼痛感觉。因此，除了已知介导疼痛信号的受体靶点外，靶向MOR的双重或多功能配体仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 阿片类药物是用于治疗疼痛的主要药物类别，过度使用阿片类药物治疗疼痛已导致阿片类药物过量危机。因此，需要新的镇痛药或治疗策略来遏制持续的阿片类药物流行。疼痛药物发现的一个主要挑战是缺乏适当的人类疾病的临床前替代模型。例如，像甩尾试验这样的急性抗触感试验测量的是啮齿类动物的反射行为，而不一定是抗疼痛感。此外，神经性疼痛模型的损伤后时间(约14天)不能恰当地反映人类的神经性疼痛。如果没有合适的疼痛模型，药物研发工作将受到阻碍，因为大多数候选药物通常在临床前阶段表现出良好的镇痛效果，副作用较少，但在临床试验中产生的效果与安慰剂相似。因此，非常需要适当的临床前疼痛模型。 目前正在进行临床疼痛试验的非阿片类候选药物包括：χ-conopeptide，一种选择性变抗NET抑制剂;CGX-1160，一种神经紧张素a类似物;BI44370 TA, CGRP受体拮抗剂;EC5026，一种sEH抑制剂。许多化合物和联合疗法仍处于临床前阶段。以非阿片类药物为目标将有助于克服与阿片类药物相关的滥用倾向、耐受性和呼吸抑制。与MOR激动剂相比，作用于非阿片类靶点的化合物的主要挑战是获得的镇痛效果较差。因此，针对导致特定疼痛的多种机制类型可能有助于提高镇痛效果。 综上所述，镇痛药物开发的重点是开发具有低滥用潜力的化合物。为了克服这一挑战，必须努力开发更安全的阿片类药物，减少滥用风险，或采用联合疗法等治疗策略，允许使用较低剂量阿片类药物，从而减少阿片类药物的相关不良反应。最后，努力已经并将继续关注开发具有与阿片类药物相似或更有效的非阿片类药物作用机制的新型镇痛药，这将在急性和慢性疼痛的治疗中是无价的。参考文献：Novel Approaches, Drug Candidates, and Targets in Pain Drug Discovery END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

从抗击各种疾病的新药问世，到对罕见病治疗方法的不断探索，药品研发不仅为人类的健康带来了福音，也极大地丰富了生命科学的研究领域。全球范围内，药品研发的热度不断升温，而中国作为世界第二大经济体，在药品研发领域也展现出强大的实力和潜力，一份专注于药物研发分析的《全球及中国药品研发热度地图》（下文简称《药品研发地图》）应运而生。 本文将基于《药品研发地图》及米内网全球药物研发库的统计数据，聚焦全球及中国药品研发的最新动态和趋势，帮助读者深入了解药品研发的热点领域、关键技术、重要企业......更多精彩内容和核心数据将在2024米思会上以展板形式呈现，干货满满，敬请期待！ 新药研发TOP20“大比拼”，企业、适应症、靶点...... 米内网全球药物研发数据库显示，新药TOP20适应症方面，全球竞争格局中以炎症性疾病、疼痛、阿尔茨海默病、乳腺癌等疾病为主，其相关药物均超过2000个（统计范围自药物发现阶段至已上市阶段，下同）。目前已上市品种数最多的适应症为非胰岛素依赖型糖尿病，有164个；提交上市申请品种数最多的适应症为疼痛，有32个。 而国内竞争格局中，转移性非小细胞肺癌、非胰岛素依赖型糖尿病、非小细胞肺癌、乳腺癌、转移性乳腺癌等位居前五，相关药物均超过300个。目前已上市品种数最多的适应症为非胰岛素依赖型糖尿病和乙型肝炎病毒感染，均有62个；提交上市申请品种数超过10个的适应症有4个，包括转移性非小细胞肺癌、非胰岛素依赖型糖尿病、转移性乳腺癌以及类风湿性关节炎。 全球新药TOP20适应症/品种格局（单位：个） 中国新药TOP20适应症/品种格局（单位：个） 新药TOP20企业方面，在全球竞争格局中，辉瑞、GSK、默沙东、赛诺菲、罗氏等外资厂商遥遥领先，涉及相关药物的数量（含重复计算）均在1000个及以上；而在国内竞争格局中，恒瑞医药、正大制药、国药集团、复星医药和石药集团力压一众外资药企，问鼎榜单前五名，此外，挺进榜单TOP20的国内药企还有先声药业、信达生物、上海医药和百济神州等。 全球新药TOP20企业/项目格局（单位：个） 中国新药TOP20企业/项目格局（单位：个） 新药TOP20靶点格局中，EGFR和HER2是“热门选手”，在全球和中国范围内，涉及的相关药物数量均高居第一位和第二位。此外，PD-L1、CD19、PD-1、GLP-1、CD3、TNF等热门靶点均凭借过百个相关药物踏入榜单前十之列。 阿兹海默症、疼痛、NASH......全球热点适应症“全剖析” 有效选择少、市场潜力大、关注度高等关键指标，是划分全球热点适应症的重要参考依据。对此，米内网将根据上述三大指标，挑选出部分业内高度关注的适应症进行多维度透视和全方位剖析。 比如，阿兹海默症目前有超过2000款药物在研，其中超过1600款药物处于临床前或药物发现阶段，已获批上市的药物约有37款，但疗效大多不太理想。作为“新晋”明星产品，卫材的仑卡奈单抗于2023年1月获FDA咨询委员会全票支持通过、批准上市，并于2023年9月、2024年1月先后登陆日本和中国市场。 阿兹海默症各研发阶段品种格局（单位：个） 疼痛目前有超过2000款药物在研，其中有156款药物获批上市，已提交上市申请的药物有32款，处于Ⅲ期临床的药物有98款。从TOP20靶点上看，OPRM1、OPR、COX、COX2涉及相关药物均超过100个，已上市的药品分别达50个、21个、37个和20个，其合计上市药品数占疼痛适应症已上市药品总数的八成以上。 疼痛TOP20靶点/品种格局（单位：个） 代谢相关脂肪性肝炎(NASH)目前以临床前及药物发现的药物居多，合计超过400款，而已上市的药物及已提交上市申请的药物仅有2款和1款。TOP20企业方面，阿斯利康、勃林格殷格翰、诺华、辉瑞等外资厂商涉及在研药物较多，而众生药业、无锡药明康德药业、上海拓臻生物科技、先为达生物等国内药企也纷纷迈进TOP20之列。 NASH适应症TOP20企业/项目格局（单位：个） 此外，结直肠肿瘤（不含转移性结直肠肿瘤）、年龄相关性黄斑变性、衰老等热门适应症，已获批上市的药物均少于20款，而处于研发阶段的药物均超过百款；从TOP20地区分布情况看，美国、中国、英国、日本、韩国、德国等为在研药物较多、较集中的地区。 “新”、“快”、“缺”等中国“特色”药物靶点“全透视” “中国新”靶点，指的是全球已上市，中国暂未上市，但已有在研发的靶点。据米内网统计，目前国内共有270多个“中国新”靶点，其中处于Ⅲ期临床的“中国新”靶点最多，有74个，占比约为27%。 “中国新”靶点最高研发阶段格局 在“中国新”靶点中，CLDN18.2是最为突出的靶点之一，目前国内该类靶点在研药物有75个，是“中国新”靶点中涉及在研药物最多的靶点。安斯泰来制药的佐妥昔单抗是目前全球唯一获批上市的CLDN18.2靶向药，在国内正处于申报上市在审阶段。 “中国快”靶点指的是：全球未有上市，国内有处于临床研发阶段及以上的靶点，且该靶点在国内药物最高研发阶段全球最先。据米内网统计，国内该类靶点合计223个，其中处于Ⅱ期临床的数量最多，占比达44%。 此外，处于提交上市申请阶段的“中国快”靶点有8个，包括：GNEF、ITGA5/B3、ITGA2B/B3、NRG1、ACAT、Oxyntomodulin ligand、PTEN、Ubiquitin ligase。其中，巴替非班由百奥泰研发，是一款靶向ITGA5/B3的1类新药，用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞治疗，目前在国内处于报产在审阶段，上市可期。 巴替非班全球研发进度 “中国缺”靶点是指：全球已有研发上市，但中国未有企业布局的靶点。米内网数据显示，目前共有3000余个“中国缺”靶点，其中处于临床前或其更早阶段的合计占比超过五成，处于临床及以上阶段的约有1321个。 值得一提的是，“中国缺”靶点在全球已有布局，是创新药物的摇篮。该类靶点在中国的空窗期可能是创新药企实现“快人一步”的关键时期，研究价值大。 “中国缺”靶点TOP20分布（单位：个） 国产1类新药获批靶点解析，PD-(L)1、EGFR......成热门选手 2023年是国产创新药收获颇丰的一年。伴随兆科药业的索卡佐利单抗、恒瑞医药的阿得贝利单抗、正大天晴药业的派安普利单抗、信达生物的托莱西单抗等1类新药获批上市，PD-1/PD-L1、EGFR、c-Met、ATP4A、PCSK9等相关靶点的表现亦十分亮眼。 米内网数据显示，上述热门靶点目前均涉及不少在研药物，其中，EGFR在全球的在研药物最多，有729个；PD-1/PD-L1在国内在研药物最多，有315个。 部分热门靶点在全球及中国的在研药物数量（单位：个） PD-1/PD-L1为最热门的靶点之一，2023年在国内有3款1类新药获批上市，包括索卡佐利单抗、阿得贝利单抗和派安普利单抗。截至目前，全球已有17款PD-1药物和8款PD-L1药物获批，其中在中国上市的分别有11款和6款。 值得关注的是，目前中国在研的PD-1/PD-L1药物合计超过300个，靶点研发拥挤程度高，其中超过半数的药物仍处于临床前或药物发现阶段，入局的企业需谨慎。 中国在研PD-1/PD-L1药物情况 EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，它可促进许多细胞的生长和分化，包括胚胎发育、成年组织的维持和修复、以及癌症细胞的增殖和转移，疗效优势十分突出。 与此同时，EGFR也是一个相当热门的靶点，全球已有36个该靶点相关药物获批上市；在中国开展研究的药物超过200个，其中已上市的有24个（约占9%），提交上市申请的有10个（约占4%），处于Ⅲ期临床的有18个（约占7%），处于Ⅱ期临床的有35个（约占14%），处于Ⅰ期临床的有42个（约占16%）。 全球在研EGFR药物分布（单位：个） c-Met又名肝细胞生长因子受体(HGFR)，能促进细胞增殖、细胞生长、血管生成等。目前，全球已获批上市的c-Met药物有9个，其中4个已在中国获批，分别为克唑替尼、赛沃替尼、伯瑞替尼和谷美替尼。在研c-Met药物中，处于临床前或药物发现早期阶段的占比合计超过五成，提交上市申请的有4个（约占5%），处于Ⅲ期临床的有5个（约占6%）。 ATP4A是一种细胞膜转运蛋白，也是消化系统的一个重要靶点。2023年在国内获批上市的ATP4A靶向1类新药包括安奈拉唑钠肠溶片、盐酸凯普拉生片等，适应症为十二指肠溃疡和反流性食管炎。米内网数据显示，ATP4A靶点在全球有140余个药物处于研发阶段，39个药物已获批上市；在中国有35个开展研究的药物，其中13个已获批上市，4个已提交上市申请在审。 PCSK9是一种由肝脏合成分泌的丝氨酸蛋白酶，可与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合，促进细胞内降解以防止其再循环。目前已有4个PCSK9靶向药获批上市，包括安进的依洛尤单抗、赛诺菲的阿利西尤单抗、诺华的英克司兰、信达生物的托莱西单抗；在研新品方面，康方生物的伊努西单抗、君实生物的昂戈瑞西单抗、恒瑞医药的瑞卡西单抗等1类新药均处于申报上市阶段。 结语 通过《全球及中国药品研发热度地图》，米内网希望能为读者提供一个更全面、更深入的药品研发视角。让我们共同期待，在不久的未来，更多颇具临床价值、差异化的创新药面世，为人类的健康事业做出更大的贡献！ 数据来源：CDE官网、米内网数据库等注：数据统计截至2024年4月底 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

本文由医药地理和FT生物联合撰写。创新药不仅要开拓新靶点，也需要在老靶点上“玩出新花样”。中国创新药起步更晚，管线规模更大，相比海外集中度更高，正如媒体时常提及的“靶点内卷”，中国创新药市场同质性更高，更拥挤……国内创新药市场到底都在哪些靶点开“卷”？又与全球市场存在哪些异同？用数据说话，近日笔者利用Pharma one智能药物大数据分析平台（one.pharmadl.com），分析对比了中国及全球研发靶点数据的TOP10，以真实生动的数据图表，为大家展示靶点层级、靶点适应症、研发阶段等核心信息上的异同。数据引用声明数据来源为Pharma one智能药物大数据分析平台，该数据库共收录4,2986家集团公司名称和8,3338类药物，其中包括1292个中国药物涉及靶点与2915个全球药物涉及靶点。本文主要分别检索了中国&全球药物研发排行前10的靶点，并重点分析了靶点占比前五的药物类型，在一定程度上能一窥全球生物医药研发全局。‍下文为精华导读分析，详细全表见文末图1: 全球药物研发热度TOP10靶点海内外对比来源：Pharma One智能药物大数据分析平台 中国医药工业信息中心首先，从海内外研发热度TOP10榜单来看，其中有8个靶点重合。分别是EGFR、PD-L1、HER2、COX-2、PD-1、CD3E、CD19、PTGS1，在海外热度居第二位的gag-pol与居第六位的OPRM1，并未出现在中国TOP10热门靶点的排名中，取而代之的是糖尿病明星靶点GLP1R与老牌抗肿瘤靶点VEGFR2。在管线规模上，中国创新药临床前研究占比相对较低，1期和3期临床药物占比较高，在一定程度上说明中国药物研发在早期原始创新上投入较弱，更关注相对成熟的药物。下文笔者重点分析了其中的五个具有代表性的靶点及其主要药物，探索哪些靶点在未来更具有潜力，能焕发商业潜力，成为生物医药未来道路上的领航灯塔。01不谋而合的TOP1 – EGFR/HER2“黄金”靶点 历久弥香强大的生命力，永不终结的黄金时代，是EGFR/HER2靶点给人最鲜明的印象。EGFR抑制剂仍是在海内外拥有压倒性优势的研发热度TOP1，无论是传统的小分子抑制剂还是新兴的抗体药物都是备受欢迎的研发线路。在中国EGFR靶点的研发热度TOP5中，我们能看到吉非替尼（第一代可逆性EGFR-TKIs）、厄洛替尼（第一代可逆性EGFR-TKIs）、阿法替尼（第二代可逆性EGFR-TKIs）三款小分子抑制剂药物，其中吉非替尼的国内项目数已达海外半数，仅在上市申请阶段便有23款，足以见竞争压力之大。图2: EGFR靶点海内外在研项目数对比来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心图3: EGFR靶点药物中国市场研发进展分图来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心值得一提的是，上表内未呈现的三代EGFR-TKIs（代表药为奥希替尼）在国内的研发热度也居高不下，共有17款药物处于研发进程中。另一方面，EGFR抗体研发则体现出海内外的温差，国内药企仍以研发生物类似药为主，其中曲妥珠单抗的基础研究相对更多，有两款药物处于临床前研发阶段。针对EGFR/HER2靶点的药物研发早在2002年就开始，凭借良好的临床效果与获得性耐药性带来的创新机遇，EGFR-TKI从一代升级到二代再到三代，我们也在此见证了一代代药王的诞生与陨落，相信未来与PROTAC等新兴技术的结合，能为这一“黄金靶点”点亮新的活力。02“内卷”代名词 – PD-L1/PD-1挤满对手 亟待“质变”我们或许不需要那么多PD-1/PD-L1单抗。摆在面前的是客观且严峻的销售数据，PD-1/PD-L1单抗药物的价格已被压至极低，内有占据国产PD-1半壁江山的四小龙，出海道路上同样阻碍重重，PD-1/PD-L1单抗研发已经来到了重要的转折点。图4: PD-1靶点海内外在研项目数对比来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心图5: PD-1靶点药物中国市场研发进展细分图来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心图6: PD-L1靶点海内外在研项目数对比来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心图7: PD-L1靶点药物中国市场研发进展细分图来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心从研发数据上能直观看到，仅PD-1中帕博利珠单抗一项，全球便有541项在研，其中卡瑞利珠单抗与信迪利单抗的国产占比都超过了70%，摩肩接踵地拥堵在临床试验阶段。PD-L1的情况也不容乐观，数百款药物在研发赛道上齐头并进，未能形成差异化的项目出局已是可以预见的未来。值得注意的是，国内目前未有获批的avelumab，在海外已有104款药物在研，6款药物获批，研发热度居PD-L1首位，而国内布局者寥寥。或许正如FDA权威官员所言：是时候停止这场PD-(L)1淘金热了，对于局中人而言，或许只有争夺更多适应症，布局更宏大的联用矩阵才是出路。03CD3家族的“豪门大户” – CD3E双抗时代 基础“元素”中国创新药在单抗中汲取的营养，正在双抗赛道上开花结果。以PD-1为代表的单抗赛道已经卷到极致，相比之下，在技术层面具有更高要求的双特异性抗体则显得潜力无限。2022年首个国产双抗康方生物的卡度尼利取得了上市半年狂卖5亿元的骄人成绩，吹响了国产双抗时代的号角。在现有的双抗药物靶点中，CD3家族极具代表性。在临床阶段的双特异抗体中，有接近一半的双抗涵盖CD3抗原，其中的明星亚型CD3E则在榜单中拿下TOP6的好成绩。图8: CD3E靶点海内外在研项目数对比来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心图9: CD3E靶点药物中国市场研发进展细分图来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心从数据上来看，中国CD3E靶点研发进展水平基本与国际持平，整体成熟度较高，多已推进到临床二期。在已上市品种中，安进/百济神州的贝林妥欧单抗和康方生物的卡度尼利单抗销售额也很可观。无论是国际市场，还是在研发进展上，都能看到以CD3E为代表的CD3家族双抗药物，已成为中国创新药以技术颠覆格局的绝佳范本。04“减肥神药”的爆发 – GLP-1R风头无二 巨头“抢滩”布局较晚、对手凶猛，GLP-1R会否重蹈覆辙？优异的降糖效果、明确的心血管获益以及减肥市场预期，让GLP-1R成为当下市场上风头无二的靶点，能拿到高活性的候选产品已是重大突破，如果临床试验再有漂亮的数据，高额回报不在话下。然而令人意外的是，在国内热度居高不下的GLP-1R靶点却跌出了海外热度排行的TOP10，在诺和诺德与礼来的正面交锋下，以辉瑞为代表的诸多药企选择了撤出规避，或埋头在临床前期寻找更优解。图10: GLP-1R靶点海内外在研项目数对比来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心图11: GLP-1R靶点药物中国市场研发进展细分图来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心在具体的靶点选择上，国内更看重已成熟的利拉鲁肤与艾塞那肽品种。在目前风头正盛的司美格鲁肽领域，也投入了不少力量用于临床前阶段研发。值得一提的是海内外涌现了一批将胰岛素与GLP-1R联用的研究，例如“德古胰岛素+利拉鲁肽”与“甘精胰岛素+利斯那肽”，这或许将成为未来GLP-1R赛道的重要角逐方向。05细胞治疗的“功勋” – CD19“利剑”双刃 喜忧参半已得到验证、研发失败率低的靶点，能让中国创新药赢得先机吗？CD19作为B淋巴细胞表达的一种CD分子，是一个同时涉及单抗、双抗、CAR-T、ADC四大技术路线的重要靶点，目前全球已有超过300个针对CD19靶点的项目在研，其中又以CAR-T类型居多。图12: CD19靶点海内外在研项目数对比来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心图13: CD19靶点药物中国市场研法进展细分图来源：Pharma One智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心数据残酷而直观，在CD19靶点上，CAR-T产品的在研数已达70%以上，接近其他抗体药物的总和， “扎堆”现象突出，能否创造 “差异化”将是未来的竞争关键。而在抗体药物方面，靶向CD19/CD3的双抗药物贝林妥欧单抗相对热度靠前，国内授权在百济神州手中。目前部分CD19 CAR-T产品已出现了靶点逃逸，双靶点CAR-T疗法研发成为必然。相信在临床需求的驱使下，我们很快就能看到CAR-T产品百花齐放、百家争鸣的那天。中国药物靶点研发TOP10榜（附海内外趋势对比）年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）《2023年专利到期药品概述》医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001