EGFR C797S x EGFR T790M

作者｜Bio-three前文笔者已经提及的非小细胞肺癌（EGFR突变非小细胞肺癌进入排列“组合时代”），以及小细胞肺癌（小议小细胞肺癌三大热门靶点：B7H3、DLL3、TROP2），共同组成的肺癌领域是全球癌症中最大的健康挑战，也是全球肿瘤药物最大的市场，各家药企兵家必争之地。肺癌领域是中国乃至全球癌症中最大的健康挑战作为首个国产的EGFR-TKI抑制剂，翰森制药开发的阿美替尼目前已经收获三项适应症，2023年销售额为37.38亿元，虽然2024年并未公布具体销售值，但外界预测其销售额峰值未来有望突破80亿元，成为国产非小细胞肺癌领域的第一大超级单品，同时还在和多款药物进行联用及迭代药物开发。小细胞肺癌领域近年来才逐步取得突破，超级单品仍在酝酿开发中。2023年，GSK葛兰素史克以1.85亿美元首付款，及最多15.25亿美元的成功里程碑付款，引进了翰森制药的B7-H3 ADC药物HS-20093海外权益。HS-20093几乎同一时间和第一三共的B7H3 ADC药物，启动了小细胞肺癌的关键三期临床，未来同样具有全球超级单品的潜力。翰森制药肺癌相关创新药物的开发矩阵此外加上翰森制药从普米斯引进的EGFR/c-Met双抗，以及多款小分子和ADC药物的开发，翰森制药基于超级单品的支撑，目前已经在非小细胞肺癌和小细胞肺癌领域建立12条管线，组成了广泛的创新产品研发矩阵，未来有望奠定国内肺癌领域的霸主地位。  01  非小细胞肺癌：依托超级单品，强势布局迭代及协同药物2015年，阿斯利康开发的奥希替尼，作为全球首个第三代EGFR-TKI靶向治疗药物获批上市，2024年全球销售额达到65.80亿美元，是非小细胞肺癌领域当之无愧的王者。翰森制药开发的阿美替尼在奥希替尼的基础上，通过环丙基取代甲基进行了结构改进，一方面避免了非选择性代谢物的产生，同时也更易突破血脑屏障，对脑转移患者仍然有效。 奥希替尼和阿美替尼结构对比（J Thorac Oncol. 2021 May;16(5):740-763.）2020年3月，阿美替尼首次获批用于既往经EGFR-TKI治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者；2021年12月，获批用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。2025年3月，阿美替尼再次获批用于含铂根治性放化疗后未出现疾病进展的不可切除的局部晚期EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的NSCLC患者的治疗。三期临床POLESTAR研究数据显示，阿美替尼组的中位无进展生存期（PFS）达到30.4个月，安慰剂组则为3.8个月（风险比HR=0.200），显著改善了这一患者人群的生存状态。阿美替尼的POLESTAR三期临床结果（2024 WCLC）目前阿美替尼的前两项适应症已成功续约纳入最新版国家医保目录，未来进一步显著放量。然而目前已经有六款本土EGFR-TKIs抑制剂已经获批上市，未来竞争将进一步升级，但翰森已经做好了多款下一代药物开发的应对策略。EGFR-TKIs使用后大约15%-19%的非小细胞肺癌患者，会出现c-MET扩增的耐药，其成为EGFR-TKIs耐药最大的障碍。翰森开发的c-MET抑制剂HS-10241，对于c-MET靶点的高度选择性和抑制性。目前HS-10241正在和阿美替尼开展一项三期联合治疗试验，未来有望进一步拓展阿美替尼的应用。除了小分子布局c-Met，翰森还对EGFR和c-Met进行了大分子布局。2022年，翰森以总价14.68亿元从普米斯生物，引进了一款EGFR/c-MET双特异性抗体HS-20117/PM1080，其是一款去岩藻糖非对称1+1结构IgG-like的全人源抗体。EGFR/c-MET双特异性抗体HS-20117/PM1080（2023 AACR）通过对于EGFR，c-MET两端亲和力的优化和选择，HS-20117/PM1080在体外表现出对于EGFR/c-MET双阳性肿瘤细胞的偏向性结合，从而可能减少潜在的针对EGFR单阳性细胞的毒性，强生的同款双抗药物Amivantamab已经获批三项EGFR突变的非小细胞肺癌适应症。更值得关注的是，近期公布的PCT专利（WO2025067492）中，通过阿美替尼和EGFR/c-MET双抗HS-20117的联用，在含有EGFR19外显子缺失突变的非小细胞肺癌 PC-9细胞系来源裸小鼠皮下异种移植瘤模型中，两者表现出良好的协同抗肿瘤作用，目前两者正在进行一项1b期联合治疗试验，未来值得期待。阿美替尼和EGFR/c-MET双抗HS-20117的协同作用（WO2025067492）近期召开的2025年ELCC欧洲肺癌大会上，强生也更新了其EGFR/c-Met双抗药物Amivantamab，联合第三代ERFR TKI药物lazertinib，对比奥希替尼一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌临床MARIPOSA中的长期临床数据。数据显示，Amivantamab+lazertinib组的中位OS仍未达到，而奥希替尼的中位OS为36.7个月，当前的HR值为0.75，未来有望在对照组的基础上延长12个月的生存期，有望创造全球最长的突变的非小细胞肺癌OS数据，显著改变EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗格局，这也为翰森的阿美替尼和EGFR/c-MET双抗联用树立了标杆。刚刚公布2025第一季度财报，强生预测Amivantamab+lazertinib两者总计的销售峰值，有望在2028年达到近50亿美元。强生Amivantamab+lazertinib联用三期临床MARIPOSA（2025 ELCC）此外翰森制药也对EGFR/c-Met双抗进行了升级，2024年3月14日，翰森制药宣布，在2022年首次合作的基础上，进一步扩大同普米斯战略合作关系。普米斯将许可翰森制药使用普米斯自主研发的抗EGFR/cMet双特异抗体HS-20117/PM1080用于开发ADC产品。2025年4月2日，翰森医药在CDE药物临床试验登记与信息公示平台网站上，登记了一项或为EGFR/c-Met双抗ADC药物HS-20122，在包括非小细胞肺癌的多种晚期实体瘤患者中，启动一项I期临床研究CTR20251230，其也成为再一款进入临床阶段的EGFR/c-Met双抗ADC（EGFR突变非小细胞肺癌进入排列“组合时代”），未来有望和内部多款产品产生协同作用。HS-20122临床试验信息登记信息（CDE）立足于阿美替尼的开发经验，翰森也了选择深耕迭代EGFR-TKI。两款针对EGFR C797S突变的第四代抑制剂HS-10375和HS-10504已先后进入临床阶段，有望进一步解决三代EGFR-TKI耐药难题。另一款针对EGFR外显子20插入（ex20ins）突变的HS-10376向公认难治的肺癌亚型发起挑战，传统EGFR-TKI、化疗和免疫疗法对携带此类突变的NSCLC疗效都较有限。此外，RET抑制剂HS-10365和KRAS G12C抑制剂HS-10370分别瞄准肺癌的不同突变亚型。初步的疗效数据显露了这两款小分子抑制剂的锋芒。在30例RET融合阳性晚期NSCLC患者中，HS-10365的客观缓解率（ORR）为70.0%。在41例KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，HS-10370的ORR为51.2%。此外，KRAS G12D抑制剂HS-10529刚刚获批临床。  02  小细胞肺癌：B7H3突破在即，BD催化全球化布局除了非小细胞肺癌中的强势布局，翰森在小细胞肺癌中也进行了广泛布局。B7-H3 ADC的ADC药物HS-20093和第一三共的药物DS-7300a（ifinatamab deruxtecan，I-DXd）的结构较为相似，HS-20093采用相同的连接子GGFG，毒素方面依托于恒瑞开发的拓扑异构酶抑制剂毒素SHR-9265，在DXd酰胺基α位同样引入环丙基形成自主毒素，两者DAR值为4。第一三共DXd和翰森SHR-9265结构比较（Mol Cancer Ther 2024;23:606–18）2024年世界肺癌大会WCLC会议期间，翰森更新了HS-20093在小细胞肺癌患者中的初步临床数据。52例可评估患者中，8.0 mg/kg和10 mg/kg两个剂量下的响应率分别为61.3%和50.0%。中位PFS分别为5.9个月和7.3个月（未成熟）。HS-20093小细胞肺癌临床数据更新（2024 WCLC，GSK官网）安全性特征与既往报告一致，最常见的3级（≥10%）治疗相关不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和贫血。根据以上有效性和安全性的结果，翰森几乎和第一三共在同一时间启动了B7-H3 ADC，在小细胞肺癌中的三期临床，并选择了差异化的8 mg/kg Q3W剂量进行试验，相关临床结果值得期待，同时基于BD交易将催化其全球化进程加快，有望进一步开拓海外市场。除了HS-20093，近期翰森制药又一款代号为HS-20108的药物，获得小细胞肺癌及神经内分泌肿瘤等在内的多种晚期实体瘤的临床试验默许，根据其药物形式，推测为一款SEZ6的ADC药物，其也可能是国内首款进入临床的SEZ6 ADC药物。翰森制药HS-20108获得临床试验默许2024年ASCO会议上，艾伯维公布了其SEZ6 ADC药物ABBV-706的早期临床数据，在小细胞肺癌亚组中客观缓解率达到60.9%。翰森的SEZ6 ADC药物同样在小细胞肺癌H69模型中，表现出良好的抗肿瘤效果，有望为小细胞肺癌患者带来差异性的治疗方案。翰森制药SEZ6 ADC小细胞肺癌临床前数据（WO2024230742）  小结  显然翰森制药基于大小分子的结合的方式，多种药物构成了肺癌领域的产品矩阵，并且多款药物基于研发进度的先后秩序，形成了良好的产品开发梯队，相关产品有望连续进入商业化阶段，不断扩展该领域的优势。然而当前百花齐发的创新药开发阶段，谁也没法将超级单品进行一一布局，随着更多创新产品的强势崛起，对于其肺癌版图的完整性，翰森显然还需要进一步布局。例如翰森在没有PD-1/L1产品的情况下，基于PD-1（L1）/VEGF双抗的强势崛起，目前在PD-L1高表达的一线非小细胞肺癌，以及三代EGFR耐药的二线治疗中均表现出显著疗效，同时在小细胞肺癌中的化疗联合一\二线治疗中也有惊艳表现，翰森或有必要通过BD交易的方式进行相关布局。此外，虽然翰森管线中有一款TROP2 ADC药物HS-20105，2023年就开始了临床，但是一直显示的状态为尚未招募。考虑到科伦的TROP-2 ADC药物SKB264目前已经在EGFR突变的三线非小细胞肺癌中已经获批，同时在二线及一线治疗中也有布局，在PD-L1表达的非小细胞肺癌中也有布局，甚至还扩展到了辅助治疗阶段，未来也有望成为非小肺癌领域的重磅药物，翰森有必要采用联用或其它方式加速开发。科伦TROP-2 ADC药物SKB264开发状态（科伦官网）同样在小细胞肺癌领域，虽然目前的格局还不甚明朗，翰森可借助恒瑞PD-L1抗体阿得贝利进行联用配合，但是考虑到多个下一代药物的冲击，翰森也有必要布局一款安进已经获批上市的DLL-3/CD3双抗，进行差异化的靶点布局，同时未来有望在一二线取得突破。综上所述，基于超级大单品的快速放量，以及重磅创新的产品的快速推进，翰森未来有望在肺癌领域形成超百亿的产品矩阵，同时也期待其进一步加速创新，完善产品拼图，造福更多的患者。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

近日，成都地奥制药集团有限公司在国际顶级药物化学期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“能够克服EGFR耐药突变C797S和EGFR/ALK共突变的候选药物DA-0157的发现和临床前评价”的研究论文。该研究报道了一种新型小分子药物候选物DA-0157（DAJH-1050766），它能够有效克服非小细胞肺癌（NSCLC）中表皮生长因子受体（EGFR）耐药突变C797S以及EGFR/间变性淋巴瘤激酶（ALK）共突变的挑战。这一成果不仅为解决当前EGFR耐药突变C797S这一临床难题提供了新的思路，也为针对EGFR/ALK共突变患者的治疗提供了潜在的新选择，有望为非小细胞肺癌患者带来新的希望。 图片来源：EJMC 01 Background 研究背景 EGFR突变及其治疗现状 EGFR基因突变在非小细胞肺癌患者中较为常见，主要发生在EGFR基因的18-21号外显子，其中19号外显子缺失（19del）和21号外显子L858R点突变最为普遍。目前已有多款EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获批用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌，根据其研发顺序和作用机制分为三代： 第一代：如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，是可逆抑制剂，但患者常因EGFR靶向突变（如T790M）而产生耐药性。 第二代：如阿法替尼和达可替尼，是不可逆抑制剂，通过与ATP结合位点的Cys797残基共价结合来克服第一代抑制剂的耐药性，但由于对野生型EGFR的选择性较差，导致毒性较大。 第三代：如奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，是不可逆抑制剂，具有高选择性，能够有效抑制EGFR突变并保留野生型EGFR，从而减少潜在毒性问题。 然而，第三代EGFR-TKI在治疗9-14个月后，部分患者会出现新的耐药性，其中EGFR C797S突变是最常见的耐药突变之一，发生率超过20%，且目前尚无获批的EGFR抑制剂能够有效针对C797S突变。 ALK突变及其治疗现状 ALK基因突变（如EML4-ALK融合基因）是非小细胞肺癌中的另一种常见基因突变，能够导致ALK下游信号通路的异常激活，进而促进细胞周期调控、增殖和凋亡。目前已有多种ALK-TKI获批用于治疗EML4-ALK阳性非小细胞肺癌，如克唑替尼和布加替尼。然而，随着临床应用的推进，耐药性问题逐渐显现，需要持续研发新的治疗策略。此外，早期研究表明EGFR突变和ALK重排通常是互斥的，但随着下一代测序技术的发展，越来越多的患者被发现同时存在EGFR/ALK共突变。研究表明，EGFR激活是小分子ALK抑制剂耐药的补偿机制之一，但传统的两种抑制剂联合治疗会增加非靶向毒性的风险，且难以实现对目标的平衡和完全抑制。 图片来源：EJMC 02 Drug Design 药物设计与评价 ①靶向EGFRC797S和ALK的双重抑制剂的发现 作者基于布加替尼（Brigatinib）的结构设计了一种新型双重抑制剂DA-0157，旨在同时抑制EGFR C797S耐药突变和ALK活性。研究团队通过分子对接分析了Brigatinib与EGFRC797S和ALK的结合模式，发现其在两者活性口袋中均能形成良好相互作用，但存在优化空间。因此，他们决定保留Brigatinib的整体结构，仅对三个位置（R1、R2和R3）的取代基进行微调，选择了小的疏水性取代基（如-CH₃、-Br、-Cl和-F）进行优化。通过在这些位置引入不同的取代基，合成了7个化合物（18a-18g），并利用Ba/F3工程细胞系评估其抑制活性。结果显示，18d（即DA-0157）表现最佳，对EGFR Del19/T790M/C797S的抑制活性显著增强（IC₅₀ = 0.0069 μM），同时对ALK的活性保持良好（IC₅₀ = 0.0055 μM），且对野生型EGFR的活性较弱，具有较好的治疗窗口。因此，DA-0157被选为候选化合物，进一步进行了详细的体外和体内评估。。 图片来源：EJMC ②DA-0157与EGFRT790M/C797S和ALK的结合模式 为了深入理解DA-0157对EGFRT790M/C797S和ALK的高活性，研究团队采用了诱导拟合对接方法（induced fit docking）预测了DA-0157与这两种靶标的结合模式。结果显示，DA-0157能够很好地嵌入EGFRT790M/C797S和ALK的ATP结合口袋中，并与关键残基形成多种非共价相互作用。在与EGFRT790M/C797S的结合中，DA-0157的嘧啶环氮原子和相邻氨基与Met793的主链氨基和羰基形成两个氢键，DMPO的氧原子与Lys745的氨基形成氢键，哌啶上的质子化三级胺与Asp800形成静电相互作用，哌嗪上的质子化三级胺与Glu804形成静电相互作用。此外，DA-0157在R1、R2和R3位置的取代基（甲基和溴）与周围残基形成良好的范德华力相互作用。与Brigatinib相比，DA-0157与EGFR T790M/C797S的结合更加紧密，例如，DMPO与Lys745之间的距离从Brigatinib的4.5 Å缩短到2.9 Å，哌嗪与Glu804之间的距离从5.3 Å缩短到3.3 Å，哌啶与Asp800之间的距离从4.5 Å缩短到3.8 Å，这些更紧密的相互作用使得DA-0157对EGFR T790M/C797S的抑制活性更强。在与ALK的结合中，DA-0157的嘧啶环氮原子和一个氨基与Met1199的主链氨基和羰基形成氢键，哌嗪上的质子化三级胺与Glu1210形成静电相互作用。DA-0157在R1、R3位置的甲基和R2位置的溴与周围残基形成良好的范德华力相互作用。与Brigatinib相比，DA-0157与ALK的结合模式非常相似，没有明显的构象变化，仅哌嗪尾部暴露在溶剂区域，对结合亲和力影响不大。因此，DA-0157与ALK的结合亲和力与Brigatinib相当。 综上所述，DA-0157通过与EGFRT790M/C797S和ALK形成多种紧密的非共价相互作用，展现出对这两种靶标的高活性。特别是对EGFRT790M/C797S，DA-0157通过优化的取代基与关键残基形成更强的相互作用，从而显著增强了其抑制活性。而对于ALK，DA-0157保持了与Brigatinib相似的结合模式和亲和力。这些结合模式的研究为DA-0157作为双重抑制剂的进一步开发提供了重要的结构基础。 图片来源：EJMC 03 In vitro 体外评价 ①DA-0157对野生型和突变的mRNA抑制活性 研究团队首先评估了DA-0157对野生型EGFR及对奥希替尼耐药的EGFR突变体的激酶抑制活性。结果显示，DA-0157对所有测试的EGFR突变体（包括EGFRDel19/T790M/C797S、EGFR T790M/C797S/L858R等）的IC50值在0.10 nM到1.69 nM之间，表现出极高的抑制活性。而对野生型EGFR的IC50值为63.7 ± 42.1 nM，较突变体弱1到2个数量级，表明DA-0157具有较好的安全性窗口。接下来，研究团队评估了DA-0157对野生型ALK及其点突变和融合突变的抑制活性。结果显示，DA-0157对所有测试的ALK激酶（包括ALK WT、ALK C1156Y、ALK F1174L、ALK G1269A、ALK L1196M、ALK R1275Q、EML4-ALK和NPM1-ALK）的IC50值在0.77 nM到1.52 nM之间，表现出显著的抑制活性。 综上所述，DA-0157对多种EGFR突变体和ALK激酶均表现出极高的抑制活性，且对野生型EGFR的抑制活性较弱，具有较好的选择性和安全性。这些结果表明DA-0157在克服EGFR和ALK相关耐药突变方面具有很大的潜力。 图片来源：EJMC ②DA-0157在多种含有EGFRC797S突变和ALK重排的细胞系中的抗增殖活性 研究团队对DA-0157在多种含有EGFRC797S突变和ALK重排的细胞系中的抗增殖活性进行了评估，并与市售药物厄洛替尼、奥希替尼、克唑替尼和布加替尼进行了比较。结果显示，DA-0157在表达EGFRC797S突变的人肺癌细胞PC-9和NCI-H1975中表现出显著的抑制活性，而厄洛替尼和奥希替尼对EGFRC797S突变无抑制作用。此外，DA-0157对表达野生型EGFR的人皮肤鳞状细胞癌细胞A431的IC50约为0.9 μM，高于厄洛替尼和奥希替尼，表明其对野生型EGFR的选择性较好，潜在的副作用较小。在ALK重排方面，DA-0157在表达EML4-ALK融合的工程细胞系Ba/F3、NCI-H2228和NCI-H3122中表现出显著的抗肿瘤活性，并且对多种Ba/F3工程细胞系（包括EML4-ALK-L1196M和EML4-ALK-C1156Y突变）也表现出良好的抑制活性。在NCI-H2228细胞系中，DA-0157的抑制活性优于布加替尼，而在其他细胞系中，其抑制效果与布加替尼相当，显著优于克唑替尼。这些结果表明，DA-0157在克服EGFRC797S耐药突变和ALK重排方面具有显著的潜力，并且对野生型EGFR具有较好的选择性，有望成为一种新型的双重抑制剂。 图片来源：EJMC ③DA-0157的体外ADME特性 Caco-2细胞渗透性： 使用Caco-2细胞模型评估DA-0157的细胞膜渗透性。结果显示，DA-0157在10 μM浓度下的表观渗透系数（Papp）为13.2 × 10⁻⁶ cm/s（从AP到BL方向）和20.8 × 10⁻⁶ cm/s（从BL到AP方向），且其外排比（ER）为1.58，表明DA-0157具有良好的细胞膜渗透性，且不是P-糖蛋白（P-gp）外排转运体的底物。在加入P-gp抑制剂GF120918后，DA-0157的ER值为1.24，进一步证实其不是P-gp的底物。 血浆蛋白结合率： 采用平衡透析法评估DA-0157在人、食蟹猴、比格犬、SD大鼠和ICR小鼠血浆中的蛋白结合率。结果表明，DA-0157在所有五种物种的血浆中均表现出高蛋白结合率，结合率在85.9%到100.0%之间，且在0.5–50 μM浓度范围内表现出轻微的浓度依赖性。 代谢稳定性： 通过将DA-0157与五种物种（小鼠、SD大鼠、比格犬、食蟹猴和人）的血浆和肝细胞共孵育，评估其代谢稳定性。在血浆中，DA-0157的半衰期（t1/2）均超过120分钟，表现出良好的稳定性。 在肝细胞中，DA-0157的代谢速率适中，表明其在体内的代谢过程较为稳定。 CYP450酶抑制作用： 评估DA-0157对主要CYP450酶亚型（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）的抑制作用。结果显示，DA-0157对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4（睾酮）均无显著抑制作用，但对CYP2D6表现出中等抑制作用（IC50 = 5.26 μM）。这表明DA-0157通过CYP450酶介导的药物相互作用（DDI）的风险较低。 DA-0157在体外ADME研究中表现出良好的细胞膜渗透性、高血浆蛋白结合率、稳定的代谢特性和较低的CYP450酶抑制作用。这些特性表明DA-0157具有良好的药代动力学特性和安全性，为其进一步的临床研究提供了有力支持。 图片来源：EJMC 04 In Vivo 体内活性评价 ①针对EGFRC797S突变的药效学研究 研究团队通过体内外实验评估了DA-0157对EGFR C797S突变的药效学特性。在体外实验中，DA-0157在Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S细胞系中表现出显著的抗增殖活性，其IC50值为0.0069 μM，显示出对耐药突变的高效抑制能力。此外，DA-0157对野生型EGFR的活性较弱，IC50值为0.83 μM，表明其具有较好的选择性和安全性。 在体内实验中，研究团队使用Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S细胞系构建的裸鼠皮下异种移植模型（CDX模型）来评估DA-0157的抗肿瘤效果。实验结果显示，DA-0157在30 mg/kg和45 mg/kg的剂量下均能显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）分别达到102.9%和109.3%，且在治疗期间未观察到明显的毒性反应。此外，通过Western blot实验检测DA-0157对肿瘤组织中p-EGFR蛋白表达的影响，结果表明DA-0157能显著降低p-EGFR蛋白的表达水平，进一步证实了其对EGFR信号通路的抑制作用。 图片来源：EJMC 此外，研究团队还评估了DA-0157在其他表达EGFR Del19/T790M/C797S的NSCLC细胞系（如NCI-H1975和PC-9）构建的皮下异种移植模型中的抗肿瘤效果。在NCI-H1975模型中，DA-0157在40 mg/kg和50 mg/kg剂量下的TGI分别为96.4%和96.9%；在PC-9模型中，TGI分别为103.8%和105.5%。这些结果进一步证实了DA-0157对EGFRC797S突变的高效抑制能力。 在患者来源的异种移植模型（PDX模型）中，DA-0157同样表现出显著的抗肿瘤效果。在LD1-0025-200717 EGFRDel19/T790M/C797S PDX模型中，DA-0157在40 mg/kg剂量下的TGI为98.3%，且与奥希替尼联合使用时，TGI进一步提高至113.7%。这表明DA-0157不仅能够有效抑制EGFR C797S突变，还具有与现有药物联合治疗的潜力。 图片来源：EJMC ②针对ALK重排的药效学研究 研究团队通过体内外实验评估了DA-0157对ALK重排及其耐药突变的药效学特性。在体外实验中，DA-0157在Ba/F3-EML4-ALK-L1196M细胞系中表现出显著的抗增殖活性，其IC50值为0.0055 μM，显示出对ALK耐药突变的高效抑制能力。此外，DA-0157对野生型ALK的活性较弱，IC50值为1.02 μM，表明其具有较好的选择性和安全性。 在体内实验中，研究团队使用Ba/F3-EML4-ALK-L1196M细胞系构建的裸鼠皮下异种移植模型（CDX模型）来评估DA-0157的抗肿瘤效果。实验结果显示，DA-0157在30 mg/kg和40 mg/kg的剂量下均能显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为132.4%和125.2%，且在治疗期间未观察到明显的毒性反应。此外，DA-0157在其他表达EML4-ALK的NSCLC细胞系（如NCI-H2228和NCI-H3122）构建的皮下异种移植模型中也表现出显著的抗肿瘤效果。在NCI-H2228模型中，DA-0157在40 mg/kg和50 mg/kg剂量下的TGI分别为124.8%和125.5%；在NCI-H3122模型中，TGI分别为105.3%和105.3%。这些结果进一步证实了DA-0157对ALK重排的高效抑制能力。 在患者来源的异种移植模型（PDX模型）中，DA-0157同样表现出显著的抗肿瘤效果。在LU2445 EML4-ALK PDX模型中，DA-0157在30 mg/kg和45 mg/kg剂量下的TGI分别为65.4%和78.4%，而市售药物克唑替尼未显示出显著的抗肿瘤效果（TGI为18.0%）。这表明DA-0157不仅能够有效抑制ALK重排，还具有克服ALK耐药突变的潜力。 图片来源：EJMC ③针对EGFR/ALK共突变的药效学研究 研究团队通过体内外实验评估了DA-0157对EGFR/ALK共突变的药效学特性。由于目前缺乏同时携带EGFR突变和ALK阳性的肿瘤细胞系和PDX模型，研究者选择了表达EGFR Del19/T790M/C797S的NCI-H1975细胞和表达EML4-ALK的NCI-H3122细胞，通过混合接种或分别接种到裸鼠两侧的方式，构建了共突变模型，以探索DA-0157对这两种肿瘤的抑制效果。在体内实验中，DA-0157在40 mg/kg剂量下对NCI-H1975（右侧）的TGI为89.5%（p < 0.001），对NCI-H3122（左侧）的TGI为113.9%（p < 0.001），显示出对两种肿瘤的显著抑制效果。此外，在混合接种的模型中，DA-0157在40 mg/kg剂量下对肿瘤的TGI为82.2%（p = 0.003），进一步证实了其对EGFR/ALK共突变的高效抑制能力。在这些实验中，接受DA-0157治疗的动物均表现出良好的耐受性，未观察到明显的体重下降或其他不良反应，进一步验证了DA-0157的安全性。 图片来源：EJMC ④化合物DA-0157对SD大鼠的单剂量和多剂量毒性试验 研究团队对DA-0157在SD大鼠中的单剂量和多剂量毒性进行了系统评估。在单剂量毒性测试中，DA-0157的最大耐受剂量（MTD）超过200 mg/kg，而布加替尼（Brigatinib）的MTD小于75 mg/kg。这表明DA-0157在SD大鼠中的单剂量毒性远低于布加替尼，显示出更好的安全性。 在多剂量毒性测试中，研究团队对DA-0157和布加替尼进行了为期7天的重复剂量毒性研究。结果显示，在20 mg/kg和25 mg/kg的剂量下，DA-0157对大鼠的肝肾功能、心肌酶、血清蛋白、血糖、血脂和电解质等生化指标的影响较小，表现出良好的安全性。相比之下，布加替尼在17.5 mg/kg的剂量下对大鼠的多个生化指标产生了显著的不良影响，进一步证实了DA-0157在重复剂量给药时的毒性较低，具有更好的安全性。 ⑤化合物DA-0157的药代动力学性质 SD大鼠中的药代动力学研究： DA-0157以10 mg/kg的剂量口服给药后，其最大血浆浓度（Cmax）为2250 ng/mL，显著高于布加替尼的1930 ng/mL，表明DA-0157具有更高的吸收效率。DA-0157的AUC为46442 h·ng/mL，也显著高于布加替尼的21638 h·ng/mL，反映了DA-0157在体内的整体暴露量更大。DA-0157的半衰期（t1/2）为12.6小时，较布加替尼的18.6小时短，但其Cmax和AUC的优势使其在药物暴露方面表现更优。 食蟹猴中的药代动力学研究： 在食蟹猴中，DA-0157通过静脉注射（IV）和口服给药（PO）的方式进行了药代动力学评估。静脉注射3 mg/kg剂量时，DA-0157的半衰期为12.2小时，AUC为9869 h·ng/mL。口服相同剂量时，DA-0157的达峰时间（Tmax）为3.67小时，AUC为6868 h·ng/mL，计算得到的口服生物利用度约为53.7%。 这些结果表明DA-0157在食蟹猴中具有良好的药代动力学特性和较高的口服生物利用度，适合口服给药。 DA-0157在SD大鼠和食蟹猴中的药代动力学研究显示，该化合物具有良好的吸收效率、较高的体内暴露量和适中的半衰期。特别是在食蟹猴中，DA-0157展现出较高的口服生物利用度（约53.7%），这为其临床应用中的口服给药提供了有力支持。这些药代动力学特性表明DA-0157具有成为有效治疗药物的潜力，为后续的临床研究奠定了坚实基础。 ⑥DA-0157的初步临床研究结果 DA-0157（DAJH-1050766）的I/II期临床研究是一项剂量递增、开放标签的研究，目前在中国进行，注册号为CTR20221031。研究的主要目标是评估DA-0157在携带EGFRC797S突变、ALK阳性以及EGFR/ALK共突变的晚期NSCLC患者中的安全性和疗效。 初步研究结果显示，在20 mg至250 mg的剂量范围内，DA-0157表现出良好的安全性和耐受性。大多数治疗相关不良事件（TRAEs）的严重程度为1-2级，表明DA-0157在该剂量范围内具有较高的安全性。此外，DA-0157还显示出令人鼓舞的疗效，尤其是在携带EGFR C797S突变和ALK阳性突变的患者中。 DA-0157的初步临床研究结果表明，该药物在晚期NSCLC患者中具有良好的安全性和耐受性，并且在克服EGFRC797S耐药突变和ALK重排方面显示出显著的疗效。这些初步结果为DA-0157的进一步临床开发提供了有力支持，后续的I期扩展研究和II期研究将为DA-0157的临床应用提供更全面的评估。 总结 本研究报道了一种新型小分子药物候选物DA-0157的发现和临床前评估。DA-0157是一种双重抑制剂，能够有效克服EGFR C797S耐药突变和EGFR/ALK共突变。通过研究Brigatinib的化学结构及其与EGFR和ALK的相互作用，并结合分子对接计算和实验验证，研究团队成功识别出DA-0157这一有潜力的化合物。DA-0157在体外和体内实验中均表现出对EGFR C797S突变、ALK融合突变以及EGFR/ALK共突变的显著抑制活性。此外，DA-0157还展现出良好的安全性和高生物利用度，其在食蟹猴中的口服生物利用度约为53.7%。这些特性为DA-0157克服EGFR C797S耐药突变提供了有力的科学依据，并为治疗携带EGFR和ALK双重突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了一种新的治疗途径。初步临床研究结果表明，DA-0157在20 mg至250 mg的剂量范围内具有良好的安全性和耐受性，并且显示出令人鼓舞的疗效。目前，DA-0157正在进行I期扩展研究和II期临床试验，以进一步评估其在携带EGFR C797S突变、ALK阳性以及EGFR/ALK共突变的晚期NSCLC患者中的应用潜力。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

点击蓝字 关注我们 国际视角微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 文章要点 1 奥希替尼是EGFR外显子19缺失突变(19del)或外显子21 L858R晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的首选治疗药物，但获得性耐药性不可避免。 2 具有某些临床/基因组特征被证实可缩减一线奥希替尼的缓解深度和持久性，包括存在EGFR L858R、基线中枢神经系统(CNS)转移、其他基因变异（MET扩增、TP53和RB1变异）以及疾病处于广泛期。 3 目前的研究重点是识别临床和分子生物标志物，在前线治疗时对患者进行风险分层，并制定可以预防/延缓获得性耐药发生的联合治疗策略。 奥希替尼是EGFR 19del或EGFR 21 L858R晚期NSCLC患者的首选治疗药物。[1]尽管奥希替尼（每日一次口服）方案很有吸引力，但获得性耐药的发生不可避免。针对一线治疗和疾病进展后的治疗，新联合治疗方案不断出现，以延缓耐药发生和癌症进展。本文盘点这一领域的最新数据，着眼于为晚期EGFR突变(EGFRm)NSCLC患者选择生物学合理(biologically rational)且风险相适应(risk-adapted)的治疗模式。 基于EGFR-TKI的强化一线治疗方案 奥希替尼单药治疗已成为晚期EGFRm NSCLC初始治疗的标准治疗方案。然而，并非所有患者都能获得同等获益，研究一致证明具有某些临床特征和基因组特征可缩减患者对奥希替尼的缓解深度和持久性，包括EGFR L858R、基线时CNS转移、同时发生的变异（MET扩增、TP53和RB1变异）以及疾病处于广泛期。[1-4]然而，利用具有高度选择性的预测性生物标志物来指导一线治疗选择为时尚早——特别是随着多个联合方案成为奥希替尼的竞争方案，识别最有可能从强化治疗中受益患者的标志物仍然缺乏。 本文作者 Andrew J. Piper-Vallillo Lahey医院和医疗中心和塔夫茨大学医学院 Hollis Viray 贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛医学院 Deepa Rangachari 贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛医学院 FLAURA-2试验表明，在奥希替尼基础上添加铂类双药化疗作为初始治疗后，基线CNS转移患者的中位无进展生存期(PFS)几乎翻倍（24.9个月 vs. 13.8个月；HR=0.47，95%CI: 0.33-0.66）。[5]相比之下，基线时无CNS转移的患者亚组仅获得无统计学意义的PFS改善趋势（27.6个月 vs. 21个月；HR=0.75，95%CI: 0.55-1.03）。对于携带不同EGFRm类型的患者，奥希替尼+化疗相比奥希替尼的PFS获益在EGFR L858R（HR=0.6,95%CI: 0.44-0.83）与EGFR 19 del组（HR=0.63,95%CI: 0.44-0.90）的差异也不太显著。FLAURA-2的最新OS数据显示OS有改善趋势，数据成熟度为41%时风险比（HR）为0.75（95%CI: 0.57-0.97）。[7] 在MARIPOSA试验中，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)拉泽替尼（lazertinib）与EGFR-MET双特异性抗体埃万妥单抗（amivantamab）联合使用，在几个高风险患者亚组（包括TP53变异、未清除循环肿瘤DNA和肝转移患者），中位PFS比单独使用奥希替尼有所改善。[8]然而，在“较低”风险亚组中，拉泽替尼+埃万妥单抗与单用奥希替尼的获益程度相似。以上风险因素都无法独立鉴别哪些患者更需要强化治疗，哪些患者不需要强化治疗。2024年8月，埃万妥单抗/拉泽替尼方案获得美国FDA批准，为EGFRm晚期NSCLC一线治疗提供了另一种选择。 在已有两种一线联合治疗策略可用的情况下（奥希替尼+化疗；拉泽替尼+埃万妥单抗），鉴别哪些患者亚组在联合治疗中有更大的生存优势至关重要。[6]高风险亚组的患者是否从强化方案中获益最多？患者、护理人员和护理团队现在都必须更加谨慎地协作，以平衡治疗方案的获益与耗费的时间、毒性和成本。[9] 其他一线强化方案旨在防止获得性耐药或耐药克隆。正在进行的I/II期研究正在评估奥希替尼+吉非替尼的效果，依据是EGFR双重抑制可预防两种最常见的EGFR-TKI在靶耐药突变发生：C797S和T790M。[10] 携带TP53和RB1共突变的晚期EGFRm NSCLC患者发生小细胞肺癌(SCLC)转化的相对风险高出2.9~3.5倍，并且对EGFR-TKI单药治疗的缓解持续时间缩短，平均为9.5个月。[3]鉴于这些患者发生SCLC转化后加用化疗的获益有限，研究人员目前正在探索是否可以通过在初次确诊时使用铂类双药+奥希替尼来预防SCLC转化。一项正在进行的试验的中期数据显示，新诊断的EGFRm NSCLC患者接受铂类双药+奥希替尼治疗的中位PFS为15.6个月，尽管46%的人仍然发生了SCLC转化。[11] 奥希替尼耐药后，以生物标志物指导患者管理 一线奥希替尼耐药的最常见耐药机制包括(1)EGFR C797S在靶耐药、(2)旁路通路上调（例如MET扩增）和(3)组织学转化（图）。[12-17]对于发生获得性EGFR C797S的患者，添加第一代EGFR-TKI可以带来一些获益；通常第一代EGFR-TKI与奥希替尼联合使用以防止发生获得EGFR T790M。[18]数据还支持对获得性MET变异的患者使用联合EGFR-TKI和MET-TKI。[19]MARIPOSA-2研究的数据已获得美国FDA批准，支持奥希替尼治疗进展后使用埃万妥单抗+铂类双药化疗，EGFRm伴随MET扩增的患者最有可能受益。[20,21]其他不太常见的变异包括新型致癌融合、BRAFV600E和HER2变异(文献已报道超说明书使用相应的靶向药物的成功率和耐受性数据）。[17,22,23] 图. 一线姑息性奥希替尼治疗的耐药机制发生率——已发表的分析汇总（由于某些研究中存在多种耐药机制，总百分比超过100%）[12-16] 对于没有可治疗或可识别耐药机制的患者，多种新治疗策略正在出现（均以铂类双药化疗为骨干）。其中，铂类双药化疗±奥希替尼方案最成熟，其数据尚待COMPEL试验(NCT04765059)公布。在化疗中添加埃万妥单抗是否对奥希替尼治疗进展后EGFR/MET非依赖性耐药患者有益仍是一个未解问题，但CHRYSALIS研究(队列E)的数据令人失望。[21]尽管免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗或ICI+化疗在多项试验中一直产生令人失望的结果，但ATTLAS和HARMONi-A试验的最新数据表明，对于接受TKI治疗进展的患者，与单独化疗相比，同时靶向PD-(L)1和VEGF可显著改善PFS。[24,25] 表. 奥希替尼与其他最近获批的替代一线方案的临床疗效 缩写：CNS，中枢神经系统；DI，数据不成熟；mPFS，中位无进展生存期；mOS，中位总生存期；TKI，酪氨酸激酶抑制剂。 a报告为中位缓解持续时间。 b报告为停药时间。 选择增多，凸显个性化和合作决策的重要性 尽管更有效、耐受性更好的靶向疗法不断研发，但获得性耐药性仍然是不可避免的现实。研究人员探索了多种治疗策略，旨在优化一线和后线奥希替尼治疗的缓解深度和持久性，这些方案的治疗结果和患者体验存在广泛差异（表格）。[1,3,5,8,11,26]为了最大限度地利用这些治疗方案，未来需探索精确的临床/分子生物标志物，以预测使用强化联合方案能否带来获益。随着治疗选择越来越多，在各种方案的获益存在势均力敌的情况下，我们必须考虑新的方式来参与合作决策（collaborative decision-making）。为了最大程度地利用这些新疗法，我们应该继续坚持“生物学合理性”以及“少即是多”的策略。 参考文献 （上下滑动可查看） 1.Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al; FLAURA Investigators. 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