Zhongsheng Shangjian Biomedical (Hangzhou) Co., Ltd.

关注并星标CPHI制药在线 8月16日，科望（苏州）生物医药科技有限公司1类新药「ES004注射液」的临床试验申请获CDE受理。据公开资料，ES004是科望医药开发的一种具有“同类最 佳”潜质的SIRPα阻断性抗体，与不同的人SIRPα变体均有纳摩尔级高亲和力。       研究发现，ES004拥有独特的抗原结合表位，可有效阻断CD47-SIRPα相互作用以及CD47 介导的SIRPα胞内段对SHP-1磷酸酶的募集。通过阻断CD47介导的“抗吞噬”信号，ES004可以大大增强巨噬细胞针对肿瘤抗原特异性抗体调理后的肿瘤细胞的吞噬。ES004和肿瘤抗原特异性抗体联合使用在小鼠肿瘤模型中显著抑制肿瘤生长。虽然ES004识别T细胞表面表达的SIRPγ，但它不会对T细胞功能活化有负面影响。食蟹猴对于高剂量ES004具有良好的耐受性。       关于SIRPα及其靶向药研究进展       信号调节蛋白（SIRP）主要表达在髓系造血细胞如巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和粒细胞表面，包括α、β、γ三类。其中SIRPα是SIRP家族的一个典型的抑制性受体，与CD47亲和力高。CD47是一种各类细胞广泛表达的类Ig膜蛋白，可以与多种细胞表面受体相互作用，在癌细胞上经常过度表达。       SIRPα与配体CD47结合产生“别吃我”信号，从而阻止巨噬细胞吞噬健康细胞，癌细胞也可以借此逃过免疫系统监视。研究发现：抑制癌细胞中CD47-SIRPα信号通路可以促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，最终限制肿瘤生长。       因此，CD47/SIRPα成为抗肿瘤药研发的新方向,且被认为是继PD-1/PD-L1后最 具前景的肿瘤免疫治疗靶点之一。然而，目前针对CD47/SIRPα靶点还未有药物获批上市。       据药渡数据库，全球CD47在研管线较SIRPα在研管线多，且进展较快。但由于CD47在正常细胞上广泛表达，尤其是红细胞，使用抗CD47抗体作为抗癌治疗存在潜在的脱靶效应，可能会误杀红细胞，导致严重的血液不良反应，CD47靶向药的进展并不顺利，Arch Oncdogy 的 Ti-061、新基的CC-90002 和 Surface Oncology 的SFR231都因发生严重溶血反应导致临床失败。       目前，全球药企针对SIRPα靶向也已研发出多款药物，详见下表。在研SIRPα靶向药适应症涉及血液肿瘤和实体瘤，而且其药物类型多样，涉及单抗、双抗、融合蛋白。       具体品种上，IBC0966是一种潜在同类首 创PD-L1/SIRPα双靶点疗法，也是全球首 个进入临床的PD-L1/SIRPα双靶点mAb-Trap抗体融合蛋白，可同时刺激先天性和适应性免疫，从而产生强大的协同效应和持久的肿瘤特异性免疫反应。       值得一提的是，IBC0966是盛禾生物于2019年10月从宜明昂科引进，拥有该药在中国内地、中国香港、中国澳门和中国台湾（“授权区域”）的所有权利和利益。       DS-1103a是第一三共开发的一种靶向SIRPα的单克隆抗体，今年3月其联合德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗晚期实体瘤的1期临床试验启动。已公布的一项体外研究显示：与T-DXd单药治疗相比，DS-1103a联合疗法明显增强了ADCP。       JMT601 (CPO107)是全球首个进入临床阶段的具有协同靶向结合效应的双特异性SIRPα融合蛋白，是一种基于已批准的抗CD20抗体奥法木单抗并透过加入CD47结合片段SIRPα而合理设计的新型双特异性融合蛋白，可有效结合肿瘤细胞表面的CD20，以诱发抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)及补体依赖的细胞毒作用(CDC)。       与传统的CD20靶向抗体相比，多项人类B细胞淋巴瘤模型显示JMT601 (CPO107)的疗效更为明显。已进行的非临床毒理学研究显示JMT601 (CPO107)对CD20阴性的细胞无明显结合，100mpk 剂量下未见红细胞、血小板等CD47强阳性细胞显著受累，安全状况理想并可支持其临床研究。2022年1月，JMT601被FDA授予快速通道资格，用于治疗成人复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤。       LM-101是一款SIRPα靶向单抗，拟开发用于治疗肾细胞癌、结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤等。2022年8月和11月，该药先后在美国和国内获批临床。       BR105是博锐生物自主开发的靶向SIRPα的人源化单克隆抗体，能够识别SIRPα的常见基因型，并阻断SIRPα与其配体CD47的相互作用，解除“别吃我”信号，激活巨噬细胞发挥肿瘤吞噬作用，实现抗肿瘤免疫治疗。2022年1月，该药在国内获批临床，用于治疗晚期肿瘤。       通过靶向SIRPα抑制CD47/SIRPα信号通路，BR105可避免靶向CD47带来的血液毒 性，具有更优的安全性。靶向SIRPα可通过激活髓系细胞激活先天免疫反应，而且可桥接先天免疫与适应性免疫。因此BR105具有与抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体等T细胞免疫检查点抑制剂联用的潜力，有望解决临床上PD-1/PD-L1抑制剂面临的耐药和不响应问题；另一方面，BR105可与靶向肿瘤相关抗原(TAA)抗体发挥协同作用，进一步增强TAA抗体介导的免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。       在临床前的研究中，BR105能与SIRPα的不同变体结合，并阻断CD47和SIRPα的相互作用，体内外药效表明BR105能有效解除CD47/SIRPα介导的吞噬抑制信号，促进抗肿瘤免疫反应。而且BR105不影响SIRPγ参与的T细胞激活信号。同时在毒理学研究中，BR105不会引起血液学毒 性，表现出优良的安全性。       BYON4228是一种针对SIRPα的抗体，可识别人类SIRPα的两种常见等位基因变体，这使其在广泛人群中的潜在临床应用很广泛。BYON4228与SIRPα的N-末端部分结合，其表位与CD47结合位点重叠。因此，BYON4228阻止CD47与SIRPα的结合，从而阻断通过CD47-SIRPα轴的抑制性信号传导。       功能研究表明，BYON4228在存在多种不同的肿瘤靶向抗体（如曲妥珠单抗、利妥昔单抗、达雷木单抗和西妥昔单克隆抗体）的情况下，在体外增强巨噬细胞和中性粒细胞介导的血液和实体癌症细胞的清除，这说明BYON428具有广泛的潜在临床效益和应用。雄性和雌性食蟹猴单次静脉输注高达100 mg/kg BYON4228耐受性良好，没有引起任何不良反应。       ADU-1805是一种单克隆抗体，针对SIRPα以阻断SIRPα-CD47检查点。ADU-1805能够阻断肿瘤微环境中重要的免疫抑制成分SIRPα，有望提高免疫系统攻击肿瘤的能力。       2022年11月，Exelixis和Sairopa B.V.就ADU-1805达成独家临床开发和选择协议。据协议，Exelixis将向Sairopa B.V.预付4000万美元，并在近期里程碑中额外支付7000万美元，以获得开发和商业化ADU-1805和其他抗SIRPα抗体的独家全球许可，以及Sairopa B.V.在选择期内进行ADU-1805的预先指定的1期临床研究所产生的某些费用。       IBI397是一款具有独特双机理的SIRPα抑制剂，其并非直接阻断SIRPα与CD47 的结合，而是通过刺激巨噬细胞上的SIRPα内吞和降解来降低CD47-SIRPα通路信号，解除免疫抑制。此外，IBI397 的Fc端可以结合激活型的 Fc gamma 受体来进一步提高肿瘤免疫反应，达到抑制肿瘤目的。       在临床前的人源化小鼠肿瘤模型中，数据显示IBI397可抑制肿瘤生长、增强M1型巨噬细胞活性。与其它靶向SIRPα的抗体相比，IBI397可以结合所有常见基因型的SIRPα蛋白，在肿瘤细胞吞噬作用方面具有同类最 佳的效能，并且在临床前研究中未出现红细胞或血小板的清除等副作用。      IBI397由Alector研发。2020年3月，信达生物与 Alector达成合作，获得IBI397在中国区（包括中国港澳台地区）的开发和商业化权益。       BI 765063是SIRPα/CD47“别吃我”信号通路中的靶向SIRPα的抑制剂。2021年ESMO大会上公布的BI 765063联合PD-1单抗BI 754091 (ezabenlimab) 治疗晚期实体瘤的1期剂量递增数据表明，BI 765063单药或联合BI 754091治疗大量预处理晚期实体肿瘤患者具有良好的耐受性和活性。       SG404是尚健生物自主开发的重组人SIRPα-Fc融合蛋白，通过亲和力及结构优化，可有效阻断CD47-SIPRα“别吃我”信号通路，且不引起红细胞凝集，临床前研究显示出显著优于同类分子的安全性和有效性。中生尚健拥有SG404项目在中国（包含台湾、香港、澳门）的开发权，尚健生物拥有除中国以外的全球开发权益。       BSI-082是同类最优、高度差异化的全人源抗SIRPα拮抗性单克隆抗体。对huSIRPα蛋白变体V1/V2/V8都具有强大的结合活性。BSI-082特异性结合SIRPα，不结合SIRPβ和SIRPγ，能有效地阻断SIRPα与CD47的相互作用。阻断SIRPα可使肿瘤相关的巨噬细胞和树突状细胞恢复吞噬活性并破坏肿瘤。博奥信拥有BSI-082的全球开发和商业化权益。       总结       鉴于CD47/SIRPα信号能够使恶性细胞逃避巨噬细胞介导的吞噬作用，抑制CD47/SIRPα信号轴是一种很有前途的癌症治疗策略。然而，目前无论是CD47靶点，还是SIRPα靶点均未有药物获批。对比来看，SIRPα靶向药进展较慢，但较CD47靶向药安全性更好。我国药企也积极布局SIRPα靶点，多款在研药企进入临床试验阶段。而且，围绕SIRPα靶向药，药企间达成数项合作。期待在药企不懈的努力下，CD47/SIRPα信号通路可以早日迎来首款药物。智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

“全球药物研发进展一周速递”精选本周新药研发领域最新动态，新药研发进展、竞争格局、前沿技术等信息一文速览。药物研发进展1.基石药业宣布阿伐替尼积极研究数据公布3月13日，基石药业宣布，其合作伙伴Blueprint Medicines公司近日在2023年美国过敏、哮喘和免疫学会（AAAAI）年会上公布了泰吉华（阿伐替尼片）治疗惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）患者的PIONEER研究详细数据。结果显示，阿伐替尼在总症状评分方面取得了统计学显著性与有临床意义的改善，并随着时间的推移而加深，所有类型的症状均有改善。此外，阿伐替尼在肥大细胞增多症生活质量问卷（MC QoL）显示出具有统计学显著性与临床意义的改善。阿伐替尼是一款强效、高选择性、口服针对KIT和PDGFRA突变的激酶抑制剂，国国家药品监督管理局（NMPA）已批准阿伐替尼以商品名泰吉华上市销售，用于治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。2.信达生物抗PCSK-9单抗III期临床研究结果发表3月13日，信达生物宣布，其自主研发的抗PCSK-9单克隆抗体托莱西单抗（研发代号：IBI306）在中国杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）受试者中的III期临床研究结果已在国际医学期刊BMC Medicine在线发表。家族性高胆固醇血症分为杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）和纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）。研究结果显示，托莱西单抗可显著降低HeFH受试者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，有望为HeFH患者带来更多的治疗选择。家族性高胆固醇血症是一种遗传性疾病，表现为血液中的高胆固醇水平，特别是极高的LDL-C水平和早期的心血管疾病。托莱西单抗是信达生物研发的一款创新IgG2全人源单克隆抗体。它能特异性结合PCSK-9分子，通过减少PCSK-9介导的LDLR内吞来增加LDLR水平，继而增加LDL-C清除并降低其水平信达生物制药集团临床开发副总裁钱镭博士表示，托莱西单抗的上市申请正在审评中，期待托莱西单抗尽快上市，为HeFH患者提供更多的治疗选择。3.齐鲁锐格 CDK2/4/6 抑制剂国内首次启动临床3 月 13 日，齐鲁锐格的 CDK2/4/6 抑制剂RGT-419B 国内首次启动临床。RGT-419B 在国内于 2022 年 2 月首次申报临床，同年 4 月获批，并于今日启动临床。RGT-419B 是新一代 CDK2/4/6 小分子抑制剂，具有优化的激酶活性谱。它有望改善目前已获批准的 CDK4/6 抑制剂的安全性，并克服对这些抑制剂的耐药性，这些抑制剂与内分泌疗法联合使用，治疗绝经前/绝经后的激素受体阳性（HR+）、人类表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）的晚期或转移性乳腺癌患者。在细胞模型实验中，RGT-419B 显示出单药活性，与 abemaciclib 和 palbociclib 相比，对 ER+肿瘤细胞生长的抑制作用更大。在对目前批准的 CDK4/6 抑制剂耐药的ER+乳腺癌细胞中，RGT-419B 显示出对癌细胞增殖的完全抑制。在这些实验中，RGT-419B 与选择性雌激素受体降解剂或 PI3K 信号通路抑制剂联合使用时，其对肿瘤细胞的抑制作用进一步增强。4.中生尚健：CD47/CLDN18.2 双抗启动临床3 月 13 日，尚健生物自主研发的靶向 CLDN18.2/CD47 创新双抗项目 SG1906注射液首次启动临床，适应症为 CLDN18.2 阳性晚期恶性实体肿瘤（登记号：CTR20230722）。SG1906 是基于尚健生物 BIMA 双抗平台研发的抗 CLDN18.2/CD47 创新双抗。SG1906 能同时特异性结合CLDN18.2/CD47 分子，介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及通过阻断 CD47 和 SIRPα 相互作用，解除对巨噬细胞的免疫抑制，增强抗体依赖性细胞介导的吞噬作用，提升巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，发挥协同抗肿瘤效应。CLDN18.2（Claudin18.2）是一种紧密连接蛋白，广泛表达于上皮和内皮细胞，维持细胞极性和屏障功能以及选择通透功能。正常情况下，Claudin18.2 蛋白仅在埋藏在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达，而恶性肿瘤的发生会破坏紧密连接，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2 分子暴露出来，成为特定靶点。SG1906 采用CLDN18.2 端高亲和力和弱化 CD47 端亲和力的差异化分子设计，以重定位 SG1906 在患者体内的靶向分布，从而在发挥联合抗肿瘤药效的同时降低 CD47 靶点的血液系统安全性风险。5.丹诺医药多靶点偶联分子在美国获批临床3月13日，丹诺医药宣布，其在研多靶点偶联分子瑞法舒坦唑（TNP-2198）治疗幽门螺杆菌感染的新药临床试验申请获得美国FDA批准。丹诺医药表示，将在前期临床试验的基础上，在美国开展临床试验。瑞法舒坦唑是由丹诺医药发现并开发的一个专门针对厌氧菌和微需氧菌（包括幽门螺杆菌）感染设计开发的多靶点偶联分子。它由利福霉素和硝基咪唑两个药效团通过稳定的共价键形成，通过抑制细菌RNA聚合酶和硝基还原酶激活的协同作用产生杀菌活性，具有克服耐药和耐药频率低的特点。研究显示，瑞法舒坦唑对微需氧菌和厌氧菌具有较好的协同作用，明显优于母体抗生素的组合，并对临床常见的耐药、耐多药菌株具有杀菌活性。2期临床试验疗效数据表明，瑞法舒坦唑联合阿莫西林和雷贝拉唑三联方案，每天2次，连续14天治疗，对幽门螺杆菌感染具有良好的治疗效果，治疗后4~6周的根除率达到95%。6.安斯泰来宣布恩扎卢胺中国III期研究达主要终点3月14日，安斯泰来宣布，在中国III期研究ARCHES中，与安慰剂联合雄激素剥夺疗法（ADT）相比，恩扎卢胺联合ADT治疗转移性激素敏感性前列腺癌男性患者取得了积极结果，研究达到了主要终点。根据安斯泰来新闻稿，中国ARCHES研究数据将被提交至中国国家药品监管管理局（NMPA），支持后续的监管申报。恩扎卢胺是一种雄激素受体信号抑制剂，它不但能够阻断雄激素与受体的结合，还能够抑制受体向细胞核内转移，以及雄激素受体与DNA的结合。因此它不仅仅是雄激素受体的拮抗剂，对雄激素信号通路也有抑制作用。在中国，恩扎卢胺此前已获批用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。本次公布的中国ARCHES研究是由安斯泰来发起的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，在中国大陆30个研究中心共入组180名中国转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者。试验数据显示，该项研究达到了主要终点，证实了至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间（TTPP）具有显著统计学改善，此外，该项研究还达到了关键次要终点，表明恩扎卢胺联合ADT疗法明显降低了影像学无进展生存期（rPFS）的风险，并且与安慰剂联合ADT相比，至PSA不可测水平患者比率增加。7.一线胃癌III期入组完成，国内双抗领头羊康方生物冲刺大适应症3月14日，康方生物宣布，公司自主研发的全球首个获批上市的肿瘤双免疫检查点双特异性抗体新药开坦尼（PD-1/CTLA-4双抗，卡度尼利单抗注射液）联合化疗一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）的关键性III期注册临床研究已完成受试者入组。开坦尼是康方生物自主研发的全球首创PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，已于2022年6月29日获得国家药品监督管理局的批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗，并已被《中国临床肿瘤学会（CSCO）宫颈癌诊疗指南（2022）》作为复发或转移性宫颈癌二线免疫治疗首位推荐方案。相关临床研究数据显示，卡度尼利与PD-1单抗联合CTLA-4单抗的联合疗法相比，毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势。卡度尼利可用于治疗宫颈癌、肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、食管鳞癌等多种恶性肿瘤。8.GSK的5合1脑膜炎球菌疫苗Ⅲ期实验达到主要终点3月14日，葛兰素史克官网发布，5合1脑膜炎疫苗（MenABCWY）达到了Ⅲ期实验的所有11个主要终点，该疫苗的耐受性良好，其安全性与已上市的脑膜炎疫苗Bexsero（B群脑膜炎球菌疫苗）和Menveo（A、C、Y、W-135血清群脑膜炎球菌疫苗）一致。MenABCWY几乎占据所有病例类型，并且疫苗注射次数更少，能很好的提高疫苗接种依从性。侵入性脑膜炎球菌病（IMD）是一种罕见疾病，通常发生在健康的儿童和青少年中，它可导致患者在24小时内死亡，并且还可能导致终身伤害，如脑损伤、听力丧失和神经系统问题。侵入性脑膜炎球菌病（IMD）的感染主要包括五种脑膜炎耐瑟球菌血清群，A、B、C、W和Y，到目前为止市场上还没有5合1联合疫苗获批，而要预防这五种脑膜炎耐瑟球菌需要注射4次疫苗，这种免疫方案，加上人们对IMD疾病认识不足，导致免疫覆盖率底，在美国Bexsero的覆盖率也只有31%。葛兰素史克首席科学官Tony Wood称：“这些具有统计学意义的Ⅲ期数据意味着能降低青少年脑膜炎的发病率，这是一个重要里程碑，非常值得欢欣鼓舞。”9.GSK美泊利珠单抗新适应症在华申报上市，治疗嗜酸性粒细胞性哮喘3月14日，GSK宣布美泊利珠单抗在华申报新适应症，用于治疗嗜酸性粒细胞性重度哮喘（SEA）。在中国III期研究（n=300）中，美泊利珠单抗可显著降低患者的哮喘发作频率。在II期DREAM研究中，75mg、250mg、750mg美泊利珠单抗均可降低患者的哮喘发作频率。在III期MENSA研究中，美泊利珠单抗（100mg，每月1次，皮下注射）可将患者的哮喘发作频率降低53%（0.83 vs1.74，P<0.001）。这也是首款在国内申报该适应症的药物。美泊利珠单抗是GSK开发一种靶向IL-5的单克隆抗体，于2015年11月首次在美国获批上市，用于作为12岁及以上SEA患者的附加维持治疗方案。目前，美泊利珠单抗已在全球获批项适应症：1）SEA；2）支气管哮喘；3）慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉；4）慢性嗜酸粒细胞白血病/嗜酸性粒细胞增多综合征；5）变应性肉芽肿性血管炎。据估计，中国有4600万成年哮喘患者，其中6%为重度哮喘。SEA患者出现需要住院治疗的恶化或经历可能致命的哮喘发作的风险更高。10.迈博药业抗EGFR单抗递交上市申请3月14日，迈博药业发布公告称，中国国家药监局（NMPA）已经受理其核心产品CMAB009注射液的上市注册申请。CMAB009为一种重组抗表皮生长因子受体（EGFR）嵌合单克隆抗体，是迈博药业基于西妥昔单抗研发的一款全新候选药物，与FOLFIRI（亚叶酸、5FU和伊立替康）联合用于转移性结直肠癌的一线治疗。公开资料显示，转移性结直肠癌（mCRC）患者通常接受多线治疗。在临床实践中，接受一线化疗的所有mCRC患者当中约50%将继续接受二线化疗，约25%的患者继续接受三线化疗。大多数mCRC患者最终将对一线和二线化疗不敏感或无应答（化疗难治性）或不耐受多个周期的化疗（化疗不耐受），而目前三线治疗选择极为有限。EGFR是KRAS/NRAS/BRAF野生型mCRC治疗的有效靶点。CMAB009利用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）表达系统，该系统不同于已上市的抗EGFR抗体所使用的小鼠骨髓瘤细胞SP2/0表达系统。CMAB009的安全性及疗效由两项已完成的临床试验结果所证实。CMAB009疗效明显，且能显著降低免疫原性并减少严重超敏反应等不良反应的发生。迈博药业公告表示，CMAB009未来预计适应症有望拓展到头颈部鳞癌等癌种。11.第一三共/阿斯利康TROP2- ADC药物DS-1062a又一项临床申请受理3月14日，据CDE官网显示，第一三共/阿斯利康TROP2- ADC药物DS-1062a又一项临床申请获得受理。DS-1062a（德达博妥单抗/Dato-DXd）是一种以滋养细胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）为靶点的抗体-药物偶联药物（ADC），也是第一三共重点推进的三大领先 ADC 项目之一。2020年7月，阿斯利康以70亿美元与第一三共达成第二次合作（第一次合作产品为DS-8201），共同开发和商业化DS-1062a。TROP2也被称为是HER2后的ADC新战场。TROP2是一种癌相关抗原。研究发现，TROP-2可通过几条信号通路调节癌症的生长、侵袭和扩散，并在干细胞生物学和其他疾病中发挥作用。尤其在作为抗体-药物结合物（ADC）或免疫治疗靶点时，在针对晚期三阴性乳腺癌、非小细胞癌以及尿路上皮癌等多种肿瘤中都显示出强大的广泛抗癌活性，被认为是泛癌治疗的潜力靶点。DS-1062a在非小细胞肺癌领域即将拿到III期临床结果。如果结果积极，DS-1062a有望尽快提交上市申报，成为全球第二款Trop2- ADC，同时也是第一款治疗非小细胞肺癌的Trop2- ADC。12.德琪医药首款ADC获批临床3月14日，德琪医药宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准Claudin 18.2靶向ADC药物ATG-022用于治疗晚期或转移性实体瘤的I期临床试验（CLINCH研究）。ATG-022是一款作用于紧密连接蛋白18.2（Claudin 18.2）的抗体偶联药物（ADC），也是德琪医药管线中首款进入临床的ADC。紧密连接蛋白是在细胞间形成紧密连接的粘附分子，它可形成调节细胞渗透性的屏障。肿瘤细胞中的细胞极性变化可在细胞表面产生紧密连接蛋白表达。在胃癌、食道癌和胰腺癌在内的多种原发性肿瘤都常见Claudin 18.2的过度表达。基于病人来源胃癌异种移植模型的临床前数据显示，ATG-022对于Claudin 18.2具有低纳摩尔级别的亲和力以及强效的体外和体内抗肿瘤活性。这就意味着ATG-022有望为具有不同Claudin 18.2表达水平的胃癌患者带来临床获益。此外，ATG-022还在药物非临床研究质量管理规范毒理研究中显示了良好的安全性。德琪医药首席科学家单波博士表示：“ATG-022是一款由德琪医药自主研发且具有“同类最佳”潜力的、可靶向作用于Claudin 18.2并具有高亲和力的抗体偶联药物。近期业界发表的相关研究已证实，Claudin 18.2是一个非常重要的肿瘤治疗靶点。“13.越康生物EGFR exon 20单靶点抑制剂启动III期临床3月14日，越康生物在clinicaltrials.gov网站上登记了一项III期临床试验，旨在评估YK-029A一线治疗晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效性和安全性。YK-029A是一种针对表皮生长因子受体外显子20插入突变（EGFR exon 20）的口服EGFR抑制剂。该研究是一项在中国进行的多中心、开放标签、阳性药物对照临床试验，拟纳入350例晚期或转移性NSCLC成人患者。试验组患者需接受YK-029A（200mg，每日1次），对照组需接受培美曲塞+卡铂或顺铂（每3周1次）。主要终点为盲法独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）等。目前，全球共15款临床在研EGFR exon 20抑制剂（包括单靶点和多靶点），其中艾力斯的伏美替尼和武田的莫博赛替尼已获批上市，迪哲医药的舒沃替尼也已于2023年1月在中国申报上市。14.潜在“first-in-class”药物达III期主要终点，治疗胶质瘤3月15日，Servier宣布，其在研疗法vorasidenib作为单药治疗残留或复发IDH突变低级别胶质瘤患者的临床3期试验展现积极结果。试验达成主要终点无进展生存期（PFS）以及关键次要终点下一次干预时间（TTNI）。同时，vorasidenib获得FDA授予快速通道资格。根据新闻稿，此试验达成具临床意义的主要与次要终点，是超过20年来在低级别胶质瘤治疗领域上的一大进步，vorasidenib具潜力成为此类癌症的潜在首个靶向疗法。胶质瘤是起源于中枢神经系统（CNS）内胶质细胞或前体细胞的肿瘤。这些弥漫性胶质瘤是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤。这些肿瘤的发病机制和预后与代谢酶异柠檬酸脱氢酶（IDH）的突变（或缺乏）紧密相关，正确诊断此类脑瘤需要进行分子检测。Vorasidenib（AG-881）是一款口服具脑渗透性与选择性的在研双重抑制剂，可抑制突变的IDH1/2蛋白，为潜在“first-in-class”药物。15.先为达生物启动GLP-1R激动剂减肥III期临床3月15日，杭州先为达生物在药物临床试验登记与信息公示平台登记了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验（SLIMMER），拟入组660例受试者，旨在评估XW003（ecnoglutide）在成年超重或肥胖受试者中的减重疗效。XW003是一种新型、有偏向性的长效胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 类似物，具有生物活性高和生产成本效益高的优点，可实现每周1次的给药频率。这也是继贝那鲁肽后，第二款启动减肥III期临床的国产GLP-1R激动剂。研究的主要终点为第40周受试者体重相对基线变化的百分比和体重相对基线下降≥5%的受试者比例。次要终点包括体重相对基线变化的百分比和绝对值、体重相对基线下降≥5%、10%、15%的受试者比例、BMI、腰围、臀围相对基线的变化等。16.恒瑞右美托咪定鼻喷雾剂获批上市3 月 16 日，据 NMPA 官网显示，恒瑞盐酸右美托咪定鼻喷雾剂获批上市（受理号：CXHS2101042），用于治疗成人术前镇静（如成人全身麻醉），为国内用于术前镇静的首款鼻喷制剂。盐酸右美托咪定鼻喷剂由恒瑞医药自主研发，属于改变给药途径且尚未在国内外上市的制剂。相比注射剂，鼻喷雾剂生物具有利用度高、给药方便等优点，尤其适用于儿童。去年 9 月，恒瑞医药发布公告称其在研产品盐酸右美托咪定鼻喷雾剂上市申请获 CDE 受理，并被 CDE 作为符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格纳入拟优先审评品种公示名单。17.拜耳达罗他胺新适应国内获批上市，治疗转移性激素敏感性前列腺癌3 月 16 日，据 NMPA 官网显示，拜耳口服雄激素受体抑制剂（ARi）「达罗他胺片」新适应国内获批上市，联合多西他赛治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成年患者（受理号：JXHS2200041）。此次 FDA 的批准基于一项 III 期 ARASENS 试验的积极结果。这是一项随机、3 期、多中心、双盲、安慰剂对照试验，旨在前瞻性地研究达罗他胺与化疗药物多西他赛和 ADT 疗法联合治疗 mHSPC 患者的安全性和有效性。前列腺癌细胞的生长具有雄激素依赖性，故转移性前列腺癌患者最初对雄激素剥夺治疗（ADT）治疗敏感，即 mHSPC。持续 ADT 治疗后仍然疾病进展的患者会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。达罗他胺是一种口服雄激素受体抑制剂，具有独特的化学结构，与雄激素受体高亲和力结合，表现出较强的拮抗活性，从而抑制受体功能和前列腺癌细胞的生长。18.云顶新耀依拉环素获批上市3月16日，国家药品监督管理局批准云顶新耀1类新药依拉环素（Xerava）上市，适应症为成人复杂性腹腔内感染。此前，依拉环素已在美国、欧盟、英国和新加坡获批上市。同时，云顶新耀正在开发依拉环素用于治疗社区获得性细菌性肺炎。依拉环素是一种新型、全合成、广谱、含氟四环素类、静脉注射抗菌药物，用于治疗包括在中国常见的革兰阴性菌、革兰阳性菌感染在内的多重耐药菌感染。复杂性腹腔感染（cIAI）是一种院内或社区获得性感染，由空腔脏器延伸到腹膜腔形成的腹膜炎或者脓肿的感染疾病。cIAI包括腹腔脓肿、胃或肠穿孔、腹膜炎、阑尾炎、胆囊炎、憩室炎等。cIAI由不同的病原体引起，包括革兰阴性菌、革兰阳性菌和厌氧菌。2018年，中国大陆约有290万cIAI患者，因耐药菌导致的感染率不断攀升，限制了现有抗菌药物使用的有效性。19.酪氨酸激酶抑制剂拟纳入突破性疗法，治疗小细胞肺癌3月16日，CDE官网显示，爱德程医药的AL8326片被拟纳入突破性治疗，适应症为至少接受二线治疗方案（包括一线含铂治疗、二线单药或其他治疗）后进展或复发的小细胞肺癌。AL8326是一种靶向VEGFR、FGFR、Aurora-B的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，能同时通过抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞有丝分裂等多种通路发挥抗肿瘤作用。在宫颈癌、卵巢癌、肝癌、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病以及原髓细胞白血病裸小鼠肿瘤模型中，AL8326已显示出良好的体内活性。20.恒瑞医药HER2 ADC拟获突破性疗法认定3月16日，据CDE官网，恒瑞医药SHR-A1811拟获突破性疗法认定，适应症为治疗既往含铂化疗失败的HER2突变的晚期非小细胞肺癌患者。SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的以HER2为靶点的抗体偶联药物（ADC），可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。临床前研究结果显示，SHR-A1811 具有良好的抗肿瘤活性、安全性、耐受性和药代动力学特征，或可进一步改善耐药、提升疗效，满足临床需求，为广大的肿瘤患者提供更多选择。据恒瑞医药此前披露，SHR-A1811已开展多项1~3期临床研究，涵盖HER2表达或突变的晚期实体瘤、NSCLC、胃癌或胃食管结合部腺癌、结直肠癌等。其中，治疗晚期HER2阳性转移性乳腺癌的临床试验已进入3期研究阶段。21.创新CSF-1R抑制剂Pimicotinib进入关键III期3月16日，和誉发布公告称，其创新CSF-1R抑制剂Pimicotinib（ABSK021）已获得美国FDA批准，进入一项针对腱鞘巨细胞瘤（TGCT）患者的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究。这是Pimicotinib去年10月获中国药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准可进入临床III期研究，及在中美两地获得突破性疗法（BTD）认证之后的又一重要里程碑。Pimicotinib是和誉医药独立自主研发的一款全新的口服、高选择性、高活性CSF-1R小分子抑制剂，同时也是在TGCT领域第一个全球III期临床研究获得FDA和CDE批准的CSF-1R抑制剂，公布的初步客观缓解率（ORR）是68%，同时显示有良好的安全性和PK/PD特征，没有明显的肝毒性。Pimicotinib是潜在Best-in-Class药物。由于CSF-1R 抑制剂的潜在适应症众多，除腱鞘巨细胞瘤适应症外，和誉医药也在积极探索Pimicotinib在多种实体瘤中的临床潜力，并获NMPA批准开展针对慢性移植物抗宿主病的II期临床试验，同时与曙方医药一起探索其在渐冻症等神经系统疾病中的应用。22.诺华BRAF/MEK组合获FDA批准治疗低级别胶质瘤儿童患者3月16日，诺华宣布，FDA已批准Tafinlar（dabrafenib，达拉非尼）联合Mekinist（trametinib，曲美替尼 ）治疗1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤（LGG）儿童患者的上市申请。同时，FDA还批准了Tafinlar+Mekinist的液体制剂。根据诺华新闻稿，这是首个且唯一一个获批用于治疗BRAF V600E LGG儿童患者的联合靶向疗法。此次批准基于Tafinlar+Mekinist的II/III期临床试验TADPOLE结果。这是一项随机开放的II/III期研究，旨在评估Tafinlar+Mekinist在BRAF V600突变LGG或复发难治性高级别胶质瘤（HGG）儿童和青少年患者中的疗效，其中共入组110名BRAF V600突变LGG患者。结果显示，与标准化疗相比，Tafinlar+Mekinist组显著改善了LGG患者的总缓解率（ORR），并降低患者疾病进展或死亡风险。Tafinlar是一款BRAF抑制剂，Mekinist是一款MEK1/2抑制剂，二者联合可以通过阻断与BRAF和MEK激酶相关的信号来减缓肿瘤生长。本次FDA批准治疗BRAF V600E LGG儿童患者是Tafinlar+Mekinist获批的第6项适应症，此前已获批用于多种BRAF V600实体瘤，包括黑色素瘤、甲状腺癌和肺癌。23.PD-1+TIGIT复方制剂 vs. 化疗治疗非小细胞肺癌II期研究未达到PFS终点3月16日，默沙东公布了PD-1+TIGIT复方制剂MK-7684A治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的II期非注册KeyVibe-002研究的最新结果。开放标签部分显示，与多西他赛治疗相比，MK-7684A单独治疗在无进展生存期（PFS）的主要终点上没有达到统计学意义的改善，且MK-7684A在数值上显示疗效不如多西他赛。MK-7684A是一种包含TIGIT靶向的vibostolimab与PD-1靶向的帕博利珠单抗的复方制剂。Vibostolimab通过阻断TIGIT受体与其配体（CD112和CD155）结合来恢复抗肿瘤活性，从而激活T淋巴细胞，帮助消灭肿瘤细胞。KeyVibe-002研究（NCT04725188）是一项随机、部分盲法的II期临床试验，旨在评估MK-7684A治疗转移性NSCLC患者的有效性与安全性，这些患者既往接受过免疫疗法和铂类双药化疗后发生疾病进展。24.荣昌生物ADC新药RC88获批I/IIa临床3月16日，荣昌生物发布公告，国家药品监督管理局已经批准注射用RC88联合特瑞普利单抗注射液(商品名：拓益)治疗晚期恶性实体瘤患者的I/IIa期新药临床研究申请。这是一项开放、多中心的Ⅰ/IIa期临床研究，由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授担任主要研究者，在晚期恶性实体肿瘤患者中评价RC88联合特瑞普利单抗注射液的安全性、耐受性、PK特征、免疫原性和初步疗效。注射用RC88是一种新型间皮素(MSLN)靶向ADC药物，用于治疗MSLN阳性实体瘤患者。MSLN是一种肿瘤相关抗原，在正常组织中较少表达，通常在一些上皮性恶性肿瘤的细胞膜上过表达，主要起到促进肿瘤细胞黏附和肿瘤转移的作用。RC88的结构包括MSLN靶向抗体、可裂解连接子以及小分子细胞毒素(MMAE)，通过靶向结合MSLN阳性的肿瘤细胞，介导抗体的内吞，从而有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现较好的肿瘤杀灭效果。25.首药控股第三代ALK激酶抑制剂将启动II期临床，治疗ALK耐药NSCLC3月17日，首药控股发布公告，已收到国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）关于第三代ALK激酶抑制剂SY-3505附条件批准上市资格的反馈意见，基于SY-3505现阶段的安全性、有效性数据和拟定的目标人群，CDE同意SY-3505开展拟定单臂设计研究。首药控股将迅速启动SY-3505针对二代ALK抑制剂耐药的非小细胞肺癌（NSCLC） 患者的关键性II期临床试验。ALK，即间变性淋巴瘤激酶，是一种受体酪氨酸激酶，与血液、间质和实体三大类型肿瘤相关。研究显示，约5%~7%的非小细胞肺癌患者体内肿瘤染色体EML4基因外显子与ALK基因外显子融合，形成EML4-ALK融合酪氨酸激酶，EML4-ALK融合变异体具有高度的致癌性，且ALK在多种肿瘤细胞中高表达。SY-3505是首个进入临床阶段、也是目前临床进展最快的完全国产第三代ALK抑制剂，主要用于治疗一、二代ALK抑制剂耐药的ALK阳性非小细胞肺癌，已于2019年7月取得临床试验通知书。SY-3505对于野生型ALK激酶和一代/二代ALK抑制剂关键耐药突变体均具有较强抑制作用，能够阻断其信号传导通路，最终实现有效抑制突变型肿瘤生长的效果。合作动态1、430亿美元！辉瑞收购Seagen3月13日，辉瑞公司发文称，公司拟以430亿美元收购ADC药物（抗体偶联药物）行业龙头Seagen。目前，两家公司董事会一致通过了此项交易。但交易完成还需包括Seagen股东的批准和监管批准，两家公司预计将在2023年底或2024年初完成相关交易。Seagen是一家美国生物技术公司，专注于开发和商业化基于单克隆抗体的创新疗法来治疗癌症。成立于1997年，总部位于西雅图郊区华盛顿州博塞尔。公司于 2001 年 3 月完成首次公开募股，并在纳斯达克股票市场上市，股票代码为 SGEN。自成立以来，Seagen 凭借开创性的专有技术在 ADC 技术领域确立了领导地位，这些技术有望在 2023 年及以后实现显着增长。Seagen 现有四种已批准的药物，它们在实体瘤和血液系统恶性肿瘤的各自适应症中处于一流或一流水平，包括三种ADC：ADCETRIS  （brentuximab vedotin）、PADCEV （enfortumab vedotin）和 TIVDAK （tisotumab vedotin）。Seagen 还准备扩大其治疗方法的影响，其广泛而深入的管道包括 11 个新分子实体，其中许多具有治疗大量患者群体的潜力，并且都拥有全球商业权利。2、29亿美元！赛诺菲收购Provention，获得已上市1型糖尿病新药3月13日，赛诺菲/Provention Bio联合宣布二者已达成一项收购协议。根据该协议，赛诺菲将以25美元/股，总金额近29亿美元的价格收购Provention Bio，从而囊获用于延缓1型糖尿病（T1D）发病的药物Teplizumab。Teplizumab是一种靶向T细胞表面CD3抗原的单克隆抗体，它的Fc区经氨基酸修饰后，减少了与补体和Fc受体的结合，降低了其潜在毒性。Teplizumab能减弱对胰岛β细胞的自身免疫攻击，从而保护β细胞不受破坏，进而预防或推迟1型糖尿病的发生。2022年11月18日，Teplizumab获FDA批准上市，用于延缓目前处于3期的T1D成人患者以及处于2期的8岁及以上T1D患者发病。值得一提的是，该药物目前是全球唯一一款获批用于延缓T1D患者发病的药物。本次交易为赛诺菲产品管线中增添了一款first-in-class的T1D疗法。赛诺菲表示将继续拓展其在糖尿病领域的能力，最大限度地发挥Teplizumab作为变革性疗法的潜力。3.先声再明与默沙东达成临床开发合作3月14日，先声药业旗下聚焦肿瘤领域的创新药公司先声再明宣布，已与默沙东（MSD）达成临床开发合作，探索先声再明的肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）单克隆抗体SIM0235与默沙东的抗PD-1抗体Keytruda（帕博利珠单抗）联用，用于治疗晚期实体瘤及皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。TNFR2是肿瘤坏死因子受体超家族成员，主要在肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中的抑制性免疫细胞上表达，而在人体正常组织细胞和外周免疫细胞上不表达或极少表达。TNFR2可造成肿瘤免疫逃逸和肿瘤增殖。先声再明首席医学官Bijoyesh Mookerjee博士表示：“SIM0235是一款具有同类最佳（BIC）潜力的免疫治疗TNFR2抗体。在临床前研究中，已观察到该分子与Keytruda联用具有良好的作用，有望为肿瘤患者带来临床获益。”根据双方协议，默沙东将提供研究用Keytruda药物，先声再明将保留SIM0235的全球商业化权益。该1期临床试验（SIM1811-03-TNFR2-102）将评价SIM0235单药以及联用Keytruda治疗晚期肿瘤的安全性、疗效、药代动力学/药效学特征，以及免疫原性。4.神秘biotech提出收购，Jounce与Redx合并生波澜3月14日，Jounce Therapeutics确认Concentra Biosciences已经提出了一项未经请求的非约束性提案，以收购Jounce的100%股权。Concentra Biosciences由投资基金Tang Capital Partners控股，目前后者拥有Jounce公司10.2%的股份。作为提案的一部分，Concentra将为每股Jounce股份支付1.8美元现金，此外还有一项或有价值权，即有权从Jounce许可和出售的任何遗留项目中获得80%的应付净收益。合并后的公司名为Redx，将在纳斯达克上市，重点开发Redx的RXC007，这是一种下一代选择性ROCK2抑制剂，目前正在进行治疗特发性肺纤维化的IIa期试验。根据交易，Redx股东将拥有合并后公司约63%的股份，Jounce投资者持有剩余的37%。5.3D打印技术加速新药研发 三迭纪与勃林格殷格翰开启合作3月18日，南京三迭纪医药科技有限公司（以下简称“三迭纪”）与勃林格殷格翰中国共同签署合作协议，此次合作旨在探索3D打印技术在加速新化学分子（NCE）药物剂型开发中的应用。本次合作由勃林格殷格翰中国药物开发部牵头，双方将围绕新药物分子进行快速制剂研发。三迭纪通过MED®3D打印技术进行药物制剂的结构设计，开发多种原型制剂，探索新化合物分子的剂量设计和释放行为，以期提升新药研发速率与成功率。据悉，此次合作是三迭纪与勃林格殷格翰公司开启的正式合作。2021年，三迭纪入选勃林格殷格翰的全球opnMe项目，将MED®技术应用于难溶药成药性研究，实现药物的体外增溶并提高动物体内的生物利用度，该项目已顺利完成。三迭纪定位为3D打印药物技术平台型公司，其首创的MED®3D打印技术是一种普适性固体制剂专利技术，不仅可用于小分子药物的开发，也可以潜在进行大分子药物的口服递送，它覆盖了数字化药物剂型设计与开发，以及连续化生产，能够为合作伙伴提供从药物研究、开发到生产的全链条技术解决方案，以及完善的产品专利保护策略。版权声明本文内容均由智慧芽生物医药小编收集于公开网络平台，版权由智慧芽所有，未经智慧芽授权不得转载。已获授权的应在授权范围内使用，并注明来源，违反上述声明者，智慧芽将追究其相关法律责任。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系我们进行删改处理。授权相关事宜请联系：phs@patsnap.com智慧芽新药情报库，以“聚焦生物医药前沿，洞察研发投资风向，跟踪全球新药进展”为宗旨，致力于打造医药行业一站式大数据服务平台。对全球海量医药相关数据进行实时自动化ETL，结合自然语言处理和机器学习等AI技术搭建从数据监测、数据挖掘到数据应用的大数据体系。我们还有一支强大的药学专家团队提供数据指导和审核，确保数据的准确性。此外，智慧芽新药情报库还将与智慧芽的Bio生物序列库、Chemical化学结构库等形成产品矩阵，为生物医药相关企业提供全面解决方案。

据 Insight 数据库统计，本周（3 月 12 日-3 月 18 日）全球共有 42 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 获批上市，1 款申报上市，11 款获批临床，13 款申报临床。下文中，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 46 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 3 款获批上市，1 款申报上市，13 款获批临床，16 款申报临床。本周国内首次启动临床的 8 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）以下图片如无特殊说明，均来自 Insight 数据库   获批上市1、拜耳 AR 抑制剂「达罗他胺」新适应症国内获批3 月 16 日，据 NMPA 官网显示，拜耳口服雄激素受体抑制剂（ARi）「达罗他胺片」新适应症国内获批上市，联合多西他赛治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成年患者（受理号：JXHS2200041）。此前，于 2021 年 2 月达罗他胺已在国内获批用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NMCRPC）成年患者。去年 8 月， 拜耳宣布，FDA 已批准其口服雄激素受体抑制剂（ARi）达罗他胺（darolutamide）联合多西他赛的补充新药申请（sNDA），用于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的治疗。此次 FDA 的批准基于一项 III 期 ARASENS 试验的积极结果。这是一项随机、3 期、多中心、双盲、安慰剂对照试验，旨在前瞻性地研究达罗他胺与化疗药物多西他赛和 ADT 疗法联合治疗 mHSPC 患者的安全性和有效性。试验共纳入 1306 例新确诊患者。结果表明，与 ADT 加多西他赛相比，达罗他胺联合 ADT 和多西他赛可显著降低 32.5% 的死亡风险。前列腺癌细胞的生长具有雄激素依赖性，故转移性前列腺癌患者最初对雄激素剥夺治疗（ADT）治疗敏感，即 mHSPC。持续 ADT 治疗后仍然疾病进展的患者会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。除了美国、中国大陆外，拜耳此前已向欧洲药品管理局（EMA）、日本厚生劳动省（MHLW）提交了申请，计划在全球范围内提交更多关于针对 mHSPC 适应症的监管申请。在前列腺癌领域，拜耳开展了 6 项 III 期临床研究，包括当前尚未开始招募的 ARASAFE 研究以及 ALADDIN 研究。来自：Insight 数据库除前列腺癌外，当前拜耳正在探索达罗他胺其他适应症，如正在日本开展唾液腺癌的 II 期临床试验（登记号：NCT05694819）。达罗他胺全球项目开发进度甘特图来自：Insight 数据库达罗他胺是一种口服雄激素受体抑制剂，具有独特的化学结构，与雄激素受体高亲和力结合，表现出较强的拮抗活性，从而抑制受体功能和前列腺癌细胞的生长。该药由拜耳和 Orion 公司联合开发，当前已经在包括美国、欧盟、日本等在内的全球 70 多个国家和地区获得批准。2、国内首款！「右美托咪定鼻喷雾剂」获批上市3 月 16 日，据 NMPA 官网显示，恒瑞盐酸右美托咪定鼻喷雾剂获批上市（受理号：CXHS2101042），用于治疗成人术前镇静（如成人全身麻醉），为国内用于术前镇静的首款鼻喷制剂。除术前镇静之外，恒瑞针对儿童群体也有布局，去年 9 月，恒瑞曾发布公告表示右美托咪定鼻喷雾剂的上市申请获 CDE 受理，并被 CDE 作为符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格纳入拟优先审评品种公示名单。盐酸右美托咪定鼻喷剂由恒瑞医药自主研发，属于改变给药途径且尚未在国内外上市的制剂。相比注射剂，鼻喷雾剂生物具有利用度高、给药方便等优点，尤其适用于儿童。截至目前，据 Insight 数据库显示，国内外暂无盐酸右美托咪定鼻喷雾剂上市。除恒瑞外，另有四川普锐特药业的同类产品已于去年 8 月在国内申报上市。此外，宜昌人福药业亦有布局，目前正在开展 I 期临床研究。右美托咪定鼻喷雾剂全球布局来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）3、云顶新耀：依拉环素在中国获批，治疗成人复杂性腹腔内感染3 月 16 日，云顶新耀宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准依嘉®（XERAVA™，依拉环素）的新药上市许可申请，用于治疗成人复杂性腹腔内感染（cIAI）。该公司计划于今年三季度在中国启动依嘉®的商业化上市。复杂性腹腔内感染（cIAI）是一种院内或社区获得性感染，由空腔脏器延伸到腹膜腔形成的腹膜炎或者脓肿的感染疾病，包括腹腔脓肿、胃或肠穿孔、腹膜炎、阑尾炎、胆囊炎、憩室炎等。cIAI 由不同的病原体引起，包括革兰阴性菌、革兰阳性菌和厌氧菌。2018 年，中国大陆约有 290 万 cIAI 患者，因耐药菌导致的感染率不断攀升，限制了现有抗菌药物使用的有效性。依嘉®（XERAVA™，依拉环素）是一种新型、全合成、广谱、含氟四环素类、静脉注射抗菌药物，用于治疗包括在中国常见的革兰阴性菌、革兰阳性菌感染在内的多重耐药（MDR）菌感染的一线经验性单药治疗。依嘉目前已在美国、欧盟、英国、新加坡和中国香港被批准用于治疗复杂性腹腔内感染（cIAI），在中国台湾地区治疗复杂性腹腔内感染的上市许可申请正在审理中。依嘉®是云顶新耀从Tetraphase制药公司（为Innoviva, Inc.的全资子公司）授权引进。依拉环素全球项目开发关键节点来自：Insight 数据库网页版   启动临床1、齐鲁锐格 CDK2/4/6 抑制剂国内首次启动临床3 月 13 日，据 Insight 数据库显示，齐鲁锐格的 CDK2/4/6 抑制剂 RGT-419B 国内首次启动临床。来自：Insight 数据库RGT-419B 在国内于 2022 年 2 月首次申报临床，同年 4 月获批，并于今日启动临床。而此前在去年 2 月已在 ClinicalTrials.gov 上登记了一项 I 期临床研究，当前正在美国开展（登记号：NCT05304962）。RGT-419B 全球项目开发关键节点来自：Insight 数据库网页版RGT-419B 是新一代 CDK2/4/6 小分子抑制剂，具有优化的激酶活性谱。它有望改善目前已获批准的 CDK4/6 抑制剂的安全性，并克服对这些抑制剂的耐药性，这些抑制剂与内分泌疗法联合使用，治疗绝经前/绝经后的激素受体阳性（HR+）、人类表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）的晚期或转移性乳腺癌患者。在细胞模型实验中，RGT-419B 显示出单药活性，与 abemaciclib 和 palbociclib 相比，对 ER+肿瘤细胞生长的抑制作用更大。在对目前批准的 CDK4/6 抑制剂耐药的 ER+乳腺癌细胞中，RGT-419B 显示出对癌细胞增殖的完全抑制。在这些实验中，RGT-419B 与选择性雌激素受体降解剂或 PI3K 信号通路抑制剂联合使用时，其对肿瘤细胞的抑制作用进一步增强。作为单药和与其他获批疗法联合使用，RGT-419B 最初将被开发用于治疗对目前获批的 CDK4/6 抑制剂有原发或获得性耐药的 HER2-、ER+乳腺癌患者。随着 CDK4/6 抑制剂在临床实践中被广泛采用，以前用 CDK4/6 抑制剂治疗的难治和复发患者正成为更大的、具有临床意义的未满足医疗需求。RGT-419B 的临床开发项目将解决这种对 CDK4/6 和其他激素受体调节疗法的耐药性，为改善晚期乳腺癌患者的生存和生活质量提供新的机会。RGT-419B 是锐格医药公司正在开发的众多创新肿瘤药物中的第一个。HER2-/HR+乳腺癌是最常见的乳腺癌类型。在全球范围内，乳腺癌是最常见的癌症之一，在 2020 年影响约 230 万妇女，是妇女因癌症死亡的主要原因。在中国，乳腺癌在实体瘤类型中排名第四，每年有超过 40 万新病例。乳腺癌给中国和全世界患者带来了巨大的医疗负担，并对患者及其家庭带来巨大负面影响。锐格医药（Regor Therapeutics）是一家处于临床阶段的生物医药高科技公司。成立三年半以来，凭借自身 AI 辅助新药研发 CARD 平台锁定制药界「久攻不下」的靶点并开发具有临床差异化优势的创新药物。公司聚焦肿瘤、免疫和代谢三大治疗领域，目前共有 3 款进入临床阶段的新药，RGT-075 是进展最快的一款，属于小分子 GLP-1R 激动剂，已经进入 II 期临床，属于全球第一梯队。2021 年 12 月 10 日，礼来以最高 15 亿美元与锐格医药达成合作，共同开发代谢领域新药，重点项目即为用于糖尿病和肥胖症的 RGT-075。锐格医药官网管线2、中生尚健：CD47/CLDN18.2 双抗启动临床3 月 13 日，据 Insight 数据库显示，尚健生物自主研发的靶向 CLDN18.2/CD47 创新双抗项目 SG1906 注射液首次启动临床，适应症为 CLDN18.2 阳性晚期恶性实体肿瘤（登记号：CTR20230722）。来自：Insight 数据库SG1906 是基于尚健生物 BIMA 双抗平台研发的抗 CLDN18.2/CD47 创新双抗。SG1906 能同时特异性结合CLDN18.2/CD47 分子，介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及通过阻断 CD47 和 SIRPα 相互作用，解除对巨噬细胞的免疫抑制，增强抗体依赖性细胞介导的吞噬作用，提升巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，发挥协同抗肿瘤效应。CLDN18.2（Claudin18.2）是一种紧密连接蛋白，广泛表达于上皮和内皮细胞，维持细胞极性和屏障功能以及选择通透功能。正常情况下 Claudin18.2 仅在胃上皮细胞中表达，具有高度的组织特异性；发生癌变时，Claudin18.2 在多种肿瘤组织中高度表达。除与胃恶性肿瘤密切相关外，在胰腺、食管、肺部等多种肿瘤中均被证实存在异常表达。正常情况下，Claudin18.2 蛋白仅在埋藏在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达，而恶性肿瘤的发生会破坏紧密连接，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2 分子暴露出来，成为特定靶点。因而Claudin18.2 被看作具有巨大潜力的抗肿瘤靶点，目前靶向Claudin18.2 的在研药物涵盖了抗体、CAR-T 和ADC 等多种类型。CD47/SIRPα 是后 PD-1/PD-L1 时代肿瘤免疫领域中最重要的靶点之一。特异性抗体等药物阻断 CD47/SIRPα 信号通路，可解除免疫抑制，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性，解除「别吃我」信号，发挥强大的肿瘤免疫治疗效应。全球针对CD47-SIRPα 通路开发处于临床阶段的药物已超过 30 个，与多种肿瘤治疗策略联合用药呈现积极进展。SG1906 采用 CLDN18.2 端高亲和力和弱化 CD47 端亲和力的差异化分子设计，以重定位 SG1906 在患者体内的靶向分布，从而在发挥联合抗肿瘤药效的同时降低 CD47 靶点的血液系统安全性风险。非临床研究显示，SG1906 抗肿瘤作用明确，可发挥「1+1>2」的协同效应，在 CLDN18.2 中低表达的 PDX 肿瘤模型中显示出积极的抑瘤效果；SG1906 安全性良好，未见明显的靶点相关不良反应。SG1906 拟用于治疗 CLDN18.2 阳性晚期恶性实体肿瘤。SG1906 此前已于 2022 年 10 月获得美国 FDA 批准临床试验。   获批临床1、乳腺癌新辅助疗法！荣昌生物 RC48 获批两项临床试验3 月 15 日，据 CDE 官网显示，荣昌生物 RC48 /维迪西妥单抗获批两项乳腺癌新临床试验，分别为：联合特瑞普利单抗或来曲唑新辅助治疗 HR 阳性、HER2 低表达乳腺癌（受理号：CXSL2200633）；与帕妥珠单抗联合或不联合特瑞普利单抗新辅助治疗 HER2 阳性乳腺癌（受理号：CXSL2200632）。来自：CDE 官网以胃癌和尿路上皮癌开路的维迪西妥单抗，目前正积极探索乳腺癌适应症的开发。在此之前，维迪西妥单抗已启动两项治疗乳腺癌的 III 期临床试验，分别针对 HER2 阳性乳腺癌肝转移（登记号：CTR20180492）以及 HER2 低表达乳腺癌（登记号：CTR20200646）。维迪西妥单抗治疗乳腺癌适应症临床试验来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）除维迪西妥单抗之外，德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201a）的乳腺癌新辅助治疗临床研究也同样在中国推进中。针对 HER2 阳性乳腺癌，T-Dxd 当前正在开展 III 期 DESTINY-Breast11 临床试验（登记号：CTR20220458/NCT05113251）。该研究已于 2021 年完成首例国外受试者的入组工作，并于去年 7 月完成国内首例入组工作。DESTINY-Breast11 试验历史时光轴来自：Insight 数据库网页版针对 HR 阳性、HER2 低表达乳腺癌新辅助疗法，第一三共/阿斯利康也有探索，此前已在 2022 SABCS 会议上首次公布了 T-DXd  II 期临床 TALENT 试验（登记号：NCT04553770）结果。该研究旨在评估 T-DXd 单药或联合内分泌疗法新辅助治疗 HR+/HER2 低表达早期乳腺癌患者的临床疗效和安全性。研究纳入既往未接受过治疗，癌灶为可手术的早期浸润性、非复发性病灶，分子亚型为 HR+/HER2 低表达 (IHC 1+或 IHC 2+/ISH-)，病灶 >2 cm 的患者。主要终点为为患者手术时的 pCR 率 (ypT0/is ypN0)。研究共纳入 58 名受试者。结果显示：在主要终点方面，T-DXd 单药治疗组中完成研究治疗并接受了手术的 17 例患者中，有 1 例患者在 8 个周期治疗后达到 pCR（即 RCB-0 级），2 例患者在 6 个周期治疗后达到 RCB-1 级 (即可见少量病灶残留)。在  ORR 方面，T-DXd 单药治疗组可评估患者的 ORR 为 75%，其中 1 例为完全缓解 (CR)、11 例为部分缓解 (PR)；T-DXd 联合内分泌治疗组可评估患者的 ORR 为  63.2%(12/19)，其中 2 例为 CR、10 例为 PR，此外 B 组有 1 例患者发生疾病进展 (PD)。在安全性方面，有 1 例患者 (1.7%) 发生 2 级间质性肺病 (ILD)，在停止治疗 11 天后消退。荣昌之外，国内企业中还有浙江医药的 HER2 ADC ARX788 也在开展乳腺癌新辅助治疗 II/III 期临床研究（登记号：NCT05426486）。该试验于去年 5 月启动，预计招募 150 名受试者，当前正在招募中，预计主要指标于 2025 年 12 月完成。NCT05426486 试验信息来自：Insight 数据库网页版2、复宏汉霖抗 OX40 抗体 HLX51 获批临床3 月 15 日，复宏汉霖宣布，公司自主开发的创新型抗 OX40四价激动型人源化单克隆抗体 HLX51 获国家药品监督管理局（NMPA）批准在中国开展 I 期临床研究，拟用于晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤的治疗。目前，全球范围内尚无靶向 OX40 的产品获批上市。近年来，免疫疗法为肿瘤治疗提供了新的途径，具有独特的优势和巨大的潜力，而肿瘤免疫检查点是免疫治疗中的重要组成部分。免疫检查点主要分为两大类，一类是以 PD-1/PD-L1、CTLA-4 为代表的免疫抑制型检查点，另一类是以 OX40（肿瘤坏死因子受体超家族成员 4）为代表的免疫激动型检查点。OX40 又称 CD134、TNFRSF4，是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员，主要表达于活化的 T 细胞表面。OX40 与其配体OX40L 结合可释放共刺激信号，抑制活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death，AICD），并促进抗原特异性记忆 T 细胞的存活。与免疫检查点抑制剂通过解除 T 细胞活化的抑制性信号、为肿瘤免疫反应「松刹车」的作用不同，靶向免疫激动型检查点的免疫检查点激动剂可通过「踩油门」增强 T 细胞的活化，目前已成为下一代免疫治疗热门靶点。HLX51 是复宏汉霖自主研发的抗 OX40 激动型人源化单克隆抗体。HLX51 通过与 OX40L 竞争性结合 OX40，可代替OX40L 刺激 OX40，而不会降低 OX40 刺激信号，从而刺激 T 细胞增殖/活化，进而诱导或增强 T 细胞的杀伤能力；此外，还可以抑制调节性T细胞（Treg）细胞增殖及激活，解除 Treg 细胞介导的免疫抑制功能，改善肿瘤微环境中的免疫抑制作用，进一步促进T 细胞释放细胞因子，从而发挥更强的抗肿瘤作用。临床前研究结果显示，HLX51 可显著抑制肿瘤生长，具有良好的耐受性和安全性。境外创新药进展境外部分，本周共有 5 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 3 款获批临床，1 款申报临床。   临床试验结果披露1、NSCLC：默沙东 PD-1+TIGIT 复方制剂 II 期研究未达到 PFS 终点3 月 16 日，默沙东宣布  PD-1+TIGIT 复方制剂 MK-7684A 治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的 II 期非注册 KeyVibe-002 研究的最新结果未达预期。KeyVibe-002 研究旨在评估 PD-1+TIGIT 复方制剂 MK-7684A 治疗转移性复发性非小细胞肺癌的疗效。开放标签部分显示，与多西他赛治疗组相比，MK-7684A 单独治疗在无进展生存期（PFS）的主要终点上未达到统计学意义的改善，且在数值上 MK-7684A 疗效不如多西他赛。默沙东决定后续的治疗全部转为标准治疗，除非医生认为MK-7684A治疗有获益的患者。该研究将继续评估 MK-7684A 联合多西他赛相较于多西他赛单药的疗效。在安全性方面，MK-7684A 的安全性与 vibostolimab 和帕博利珠单抗的安全性一致，未观察到新的安全信号。据 Insight 数据库显示，当前 MK-7684A 正在开展 5 项 III 期临床研究，除 NSCLC 外，另有针对小细胞肺癌以及黑色素瘤。2、杨森 IL-23 抑制剂长期真实世界数据积极结果公布3 月 18 日，强生宣布，根据对真实世界数据分析，其白介素（IL）-23 抑制剂 Tremfya（guselkumab，古塞奇尤单抗）在治疗生物初治（bio-naïve）和具生物经验（bio-experienced）的中重度斑块状银屑病患者时，显示较活性对照组具有更高的治疗持续性。此外，III 期临床研究 VOYAGE 2 试验事后分析也显示，古塞奇尤单抗在头皮斑块状银屑病患者中表现出持久的临床疗效、瘙痒缓解和生活质量改善。相关研究数据会于 2023 年美国皮肤病学会年会（AAD2023）当中公布。古塞奇尤单抗是杨森开发的一款特异性抗 IL-23 单克隆抗体，可通过与 IL-23 的 p19 亚基结合，阻断 IL-23 作用。2017 年，古塞奇尤单抗获得 FDA 批准，治疗中/重度斑块状银屑病成人患者，成为同适应症首款获批的选择性 IL-23 抑制剂。2019 年 12 月，该药在中国获批，用于适合全身性治疗的中重度斑块状银屑病成人患者。对 IBM MarketScan 研究数据库的真实世界数据进行分析后显示（数据期间：2017 年 7 月 13 日至 2021 年 5 月 1 日），与银屑病药物司库奇尤单抗和 ixekizumab 相比，古塞奇尤单抗具有更高的持久性（即至指数治疗中止的中位时间更长）：在未经生物治疗的患者中，古塞奇尤单抗队列的持续性是司库奇尤单抗队列的 2.20 倍（12 个月时）和 2.28 倍（18 个月时），是 ixekizumab 队列的 1.84 倍（12 个月时）和 1.86 倍（18 个月时）。在经具生物经验治疗患者中，古塞奇尤单抗队列的持续性是司库奇尤单抗队列的 2.00倍（12 个月时）和 2.04 倍（18 个月时），是 ixekizumab 队列的 1.76 倍（12 个月时）和 1.67 倍（18 个月时）。   多说一点全球首款 PD-1/CTLA-4 双抗，上市 6 个月，销售额高达 5.46 亿元3 月 15 日，康方生物发布 2022 年业绩报告，全球首款 PD-1/CTLA-4 双抗卡度尼利单抗（AK104）销售额也同时揭晓，上市仅 6 个月，销售额就已高达 5.46 亿元。欢迎关注 Insight 公众号，国内外新药重要资讯，第一时间知道！周报将提供每周盘点，助您一文掌握当周动态。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！