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世界肝炎日特别活动：动物实验能否被取代？| 药效与安全性-肝病新药研发非临床评价的关键要素       国内创新药获批1、三生制药：盐酸纳呋拉啡口腔崩解片作用机制：阿片κ受体激动剂适应症：改善慢性肝病患者的瘙痒症7月4日，三生制药的盐酸纳呋拉啡口腔崩解片获NMPA批准上市，用于改善血液透析患者现有治疗疗效不理想的瘙痒症。盐酸纳呋拉啡是由东丽株式会社自主研发的选择性阿片κ受体激动剂，通过与现有的抗组胺药或抗过敏药完全不同的新的作用机制发挥止痒作用。2009年盐酸纳呋拉啡软胶囊剂在日本获批用于改善血液透析患者的瘙痒症（仅限现有治疗疗效不理想的情况），随后，改善慢性肝病患者以及腹膜透析患者的瘙痒症（仅限现有治疗疗效不理想的情况）等适应症也陆续获批。口腔崩解片剂型也于2017年在日本获批上市，适合吞咽功能受损的患者或饮水量受到限制的患者。2017年12月，东丽株式会社授予三生制药在中华人民共和国除香港、澳门及台湾以外的地区开发及商业化TRK-820口腔崩解片制剂配方的独家权利。此次批准是基于一项在中国完成的随机、双盲、安慰剂平行对照的多中心桥接临床研究结果，该试验旨在评估盐酸纳呋拉啡口崩片治疗维持性血液透析慢性肾功能衰竭患者难治性瘙痒症的有效性和安全性，结果显示：该试验达到临床研究终点，与日本验证性试验结论相一致，且药物安全性良好。2、琅铧医药：盐酸替洛利生片作用机制：H3受体反向激动剂适应症：发作性睡病7月4日，琅铧医药的盐酸替洛利生片获NMPA正式批准用于治疗发作性睡病(Narcolepsy)成人患者的日间过度嗜睡(EDS)或猝倒。发作性睡病(Narcolepsy)是全球公认的罕见病，是一种罕见的睡眠/觉醒障碍疾病，通常被认为是终身性疾病，临床上以日间过度嗜睡(excessive daytime sleepiness，EDS)、猝倒(cataplexy)、入睡前幻觉、睡眠瘫痪和夜间睡眠紊乱为主要特征，对患者的生活质量、工作或学习能力、以及身心健康往往造成严重的影响。目前在我国上市的常用药物均无发作性睡病适应症，且多数为一类精神管控药品，处方管理严格，患者用药极其不方便，极大降低了药物可及性。作为唯一在中国获批发作性睡病适应症的创新药、也是唯一的非精神管控药品，替洛利生将为我国发作性睡病患者提供安全、有效和便捷的治疗新选择。公司开展的第一项关键性研究（Harmony I）纳入了94例患者，结果提示替洛利生相较于安慰剂组对日间过度嗜睡（EDS）的疗效显著优于安慰剂；同时，替洛利生组猝倒发作频率与安慰剂组相比显著降低（分别为-65%和-10%；p=0.034）。第二项关键性研究(Harmony CTP)纳入了 105例患者，结果提示替洛利生组针对猝倒症状的疗效结果显著优于安慰剂组(p<0.0001)，从基线到治疗结束，降低了64%。长期开放标签III期研究(Harmony III)评估了替洛利生在发作性睡病患者(伴或不伴猝倒)中治疗12个月并延长至5年的长期安全性，在最长至5年随访期中，替洛利生均未发现重大安全性问题，论证了药物的长期安全性。       国内创新药NDA1、艾伯维：利生奇珠单抗注射液作用机制：IL-23p19抗体适应症：免疫介导疾病7月6日，艾伯维的利生奇珠单抗的上市申请（NDA）获CDE受理。利生奇珠单抗（risankizumab）是一款一款白介素-23(IL-23)抑制剂，用于治疗多种炎症性疾病，包括银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、特应性皮炎和银屑病关节炎。2022年6月，利生奇珠单抗用于治疗克罗恩病的适应症获FDA批准，首个获批治疗这一患者群体的专一靶向IL-23抑制剂。近日，艾伯维在2023年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会上，公布了risankizumab在对传统合成DMARDs或生物制剂DMARDs应答不佳的银屑病关节炎（PsA）患者中的最新研究数据。结果显示：多数接受risankizumab治疗的PsA患者在第24周达到最小临床重要差异值（MCIDs），并且维持应答至第100周。2、信立泰：沙库巴曲阿利沙坦钙片作用机制：血管紧张素II受体-脑啡肽酶双重抑制剂适应症：降压7月7日，信立泰的沙库巴曲阿利沙坦钙片的NDA获CDE受理。沙库巴曲阿利沙坦钙（S086）是一种血管紧张素II受体-脑啡肽酶双重抑制剂，拟开发适应症为原发性高血压以及慢性心衰。目前，全球仅获批一款ARNI类药物，即诺华的Entresto；S086治疗心衰的原理跟诺华的Entresto是完全相同的，由于信立泰拥有阿利沙坦酯的专利，得以避开诺华LCZ696的所有核心专利开展新药研制。ARNI 不仅具有抑制肾素血管紧张素和交感神经活性的作用，还具备扩张血管、利尿利钠作用。2023年1月，公司公告显示S086在治疗轻、中度原发性高血压适应症Ⅲ期临床试验已经完成揭盲和统计分析，初步结果显示达到主要终点目标。       国内创新药IND1、中山康方生物：AK132注射液作用机制：靶向CLDN18.2/CD47双抗适应症：肿瘤7月4日，中山康方生物的AK132注射液的的临床申请（IND）获CDE受理。CLDN18.2是一种四次跨膜蛋白，结构复杂。正常情况下，CLDN18.2仅在胃黏膜分化的上皮细胞表面表达。恶性肿瘤发生后，紧密连接蛋白遭到破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来。研究表明，50%-80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的肿瘤细胞中发现CLDN18.2呈高表达。CD47高表达于多种肿瘤细胞，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合释放“别吃我”信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用。靶向CD47药物单药和联合治疗在血液肿瘤和实体瘤中均显示出良好的抗肿瘤疗效，是下一代肿瘤免疫治疗的热门靶点。目前，全球共有4款CLDN18.2/CD47双抗在研，分别是宝船生物的BC007（I期）、凡恩世公司的PT886（1期），以及尚健生物的SG1906（1期）和AK132。2、信达生物：IBI334作用机制：靶向EGFR/B7H3双抗适应症：实体瘤7月4日，信达生物的IBI334的IND获CDE受理。IBI334是一款EGFR/B7H3双抗，EGFR为表皮生长因子受体家族成员之一，在细胞生长、发育和分化过程中发挥重要作用。作为重要的激酶靶点，针对EGFR的研发，特别是新型抗体药物包括双抗与ADC，成为新一代EGFR靶向药物研发的重要工具。B7H3（又称为CD276）是免疫调节蛋白B7家族的膜蛋白成员，在免疫系统中具有双重作用。B7H3在正常组织中很少表达，而在大多数恶性肿瘤中异常表达，且与许多肿瘤的不良预后相关。肿瘤组织和正常组织中表达水平的差异，使得靶向B7H3成为肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。该药物已于今年3月在Clinicaltrials.gov网站上登记注册了一项Ⅰ期临床试验，计划入组128例晚期实体瘤患者，评估IBI334用于治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性和药代动力学特征，以及初步疗效。该项试验预计从今年7月份启动，2025年10月初步完成。3、诺洁贝生物：NGGT001注射液作用机制：——适应症：结晶样视网膜变性7月5日，诺洁贝生物的NGGT001注射液的IND获CDE受理。NGGT001是一款基于rAAV2的基因疗法，通过表达密码子优化的人CYP4V2，用于治疗结晶样视网膜变性(BCD)。研究显示，在BCD相关细胞模型中，由NGGT001介导的CYP4V2表达有效地挽救了由CYP4V2突变引起的表型缺陷，表现出恢复自噬流活性，减少脂质积累和保持细胞活力，提供了通过CYP4V2基因增强恢复功能的治疗理念。此外，在野生型小鼠和Cyp4v3敲除小鼠模型中，视网膜下单次注射NGGT001，在眼室内实现了CYP4V2蛋白的稳定载体转导和长期表达；在成年食蟹猴视网膜下注射单剂量NGGT001，视网膜和脉络膜组织中观察到稳健的载体分布和持续的CYP4V2 mRNA表达，且在13周的毒理学研究中，显示这一疗法通过视网膜下给药耐受性良好。4、圣因生物：SGB-3403注射液作用机制：靶向PCSK9 的 siRNA适应症：高胆固醇血症7月6日，圣因生物的SGB-3403注射液的IND获CDE受理。SGB-3403是一种靶向肝细胞 PCSK9 的 siRNA-GalNAc 结合物，采用了圣因生物独特创新的新一代GalNAc偶联技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏PCSK9的合成。GalNAc递送药物的安全性、有效性、稳定性也已得到大量数据验证。临床前试验数据显示，SGB-3403具有良好的安全性、耐受性，在多个临床前动物疾病模型中（包括高血脂的食蟹猴模型）均显示出优于对标产品的疗效，通过更低的给药剂量和给药频次，起到持续降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的作用，降低LDL-C可达40%-70%，有望成为同类最优。2023年5月，SGB-3403获得澳大利亚人类研究伦理委员会签发的批准其开展1期临床试验的伦理许可。该I期临床研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次给药递增剂量和多次给药剂量递增的研究，主要目的是评估SGB-3403在健康受试者及LDL-C升高受试者中皮下给药的安全性、耐受性、药代动力学特征和药效学特征。5、维亚臻生物：VSA006注射液作用机制：——适应症：家族性乳糜微粒血症综合征7月6日，维亚臻生物的VSA006注射液的IND获CDE受理。VSA001是一款治疗脂质代谢紊乱的肝脏靶向siRNA药物，可通过有效且持久地沉默载脂蛋白C3的信使RNA（APOC3 mRNA）来降低APOC3蛋白水平表达。基于脂蛋白脂酶（LPL）依赖途径和非依赖途径，该药可起到显著降低血清甘油三酯（TG）和富含甘油三酯脂蛋白（TRL）及其降解残留物水平的作用。维亚臻由Arrowhead与维梧资本于2022年4月联合成立，与Arrowhead 建立长期战略合作关系。公司拥有3款处于临床研发阶段的siRNA药物，针对心血管及代谢疾病领域。6、友搏药业：注射用咔喏霉素作用机制：环脂肽类抗生素适应症：细菌感染7月7日，友搏药业的注射用咔喏霉素的IND获CDE受理。咔喏霉素是在超级抗生素达托霉素的基础上进行结构改造，获得的全新结构抗生素，通过前期的药效学及毒理评价，显示其比达托霉素药效更优、副作用更小。全球III期临床汇总封面图来源：123rf精彩推荐创新引领，高效务实 | 时安生物创始人杨志伟博士访谈世界肝炎日特别活动：动物实验能否被取代？| 药效与安全性-肝病新药研发非临床评价的关键要素一个月完成4笔交易，买了3家公司，礼来淘到金了吗？认识「百年老店」的新面孔：诺和诺德，不只会降糖......点击阅读原文，与药时代一起快乐学习！

点击蓝字关注我们本周，审评审批方面，多个重磅药新适应症获批，最值得关注的有两点，信立泰1类化药沙库巴曲阿利沙坦钙片申报上市以及阿尔茨海默病新药获FDA完全批准；研发方面，重要进展不多，但Dato-DXd用于NSCLC患者的首个Ⅲ期研究达到无进展生存期主要研究终点；交易及投融资方面，中国生物制药旗下F-star公司与武田订立许可协议，总交易额高达10亿美元。本期盘点包括审评审批、研发和交易及投融资3大板块，统计时间为7.3-7.7，包含27条信息。 审评审批NMPA上市批准       1、7月4日，NMPA官网显示，华东医药3.2类治疗用生物制品利拉鲁肽注射液新适应症获批，用于肥胖或超重患者。利拉鲁肽原研由诺和诺德开发，是每日皮下注射一次的一种人胰高血糖素样肽-1（GLP-1)受体激动剂，2023年3月，利拉鲁肽注射液获批上市，用于治疗成人2型糖尿病患者。2、7月4日，NMPA官网显示，誉衡生物1类治疗用生物制品赛帕利单抗注射液新适应症获批，用于治疗宫颈癌。这是国内首款获批用于治疗宫颈癌的PD-1抗体药物，宫颈癌为赛帕利单抗获批的第2项适应症。2021年8月，该药首个适应症获批，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。3、7月4日，NMPA官网显示，绿叶制药2.2类化药注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球（LY01005）获批上市，用于治疗前列腺癌患者。LY01005是绿叶制药自主研发的戈舍瑞林长效缓释微球，规格为3.6mg，以肌肉注射的方式每28天给药一次。该药还拟用于乳腺癌及子宫内膜异位症等疾病的治疗。4、7月4日，NMPA官网显示，三生制药5.1类化药盐酸纳呋拉啡口腔崩解片（TRK-820）获批上市，用于改善血液透析患者现有治疗疗效不理想的瘙痒症。盐酸纳呋拉啡是由东丽株式会社自主研发的选择性阿片κ受体激动剂，于2017年在日本获批上市。5、7月4日，NMPA官网显示，艾伯维5.1类化药乌帕替尼缓释片新适应症获批，用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂应答不佳或不耐受或禁忌的中度至重度活动性克罗恩病成人患者。乌帕替尼是一种选择性JAK抑制剂，目前正在多种免疫介导性疾病中对其进行研究。6、7月6日，NMPA官网显示，礼来5.1类化药拉米地坦片（lasmiditan）获批上市，用于偏头痛发作的急性治疗。拉米地坦是一款三叉神经通路中的5-羟色胺1F（5-HT1F）类受体激动剂，2019年10月，拉米地坦获FDA批准上市，成为FDA批准的第一个5-HT1F受体激动剂。申请7、7月3日，CDE官网显示，华兰基因3.3类治疗用生物制品贝伐珠单抗注射液申报上市。贝伐珠单抗是一款抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗注射液，原研药为罗氏的安维汀，在中国已获批治疗非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、卵巢癌和宫颈癌等适应症。8、7月6日，CDE官网显示，益普生（Ipsen）5.1化药醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）（SomatulineAutogel）申报新适应症，推测此适应症为胃肠胰神经内分泌肿瘤。该药于2021年在中国获批上市。目前，该药在全球范围内获批3项适应症，分别为肢端肥大症、胃肠胰神经内分泌肿瘤和类癌综合征。9、7月6日，CDE官网显示，复星医药3.1类治疗用生物制品注射用A型肉毒毒素（RT002）申报新适应症，拟用于治疗成人颈部肌张力障碍。2018年12月，复星医药从Revance获得相关权利。2023年4月，Revance、复星递交RT002上市申请，用于暂时性改善成人因皱眉肌/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹。10、7月7日，CDE官网显示，信立泰1类化药沙库巴曲阿利沙坦钙片（又名S086片）申报上市，推测适应症为轻、中度原发性高血压。沙库巴曲阿利沙坦钙片是一种血管紧张素Ⅱ受体-脑啡肽酶双重抑制剂（ARNi），目标适应症为高血压和慢性心衰。该药物是全球第2个进入临床的ARNi类小分子化学药物。临床批准       11、7月4日，CDE官网显示，加科思1类化药格来雷塞片（JAB-21822片）获批临床，该临床旨在评估格来雷塞单药用于KRAS G12C突变的二线或以上胰腺癌患者的疗效及安全性。格来雷塞是加科思研发的KRAS G12C抑制剂。12、7月5日，CDE官网显示，同源康医药1类化药TY-4028胶囊获批临床，拟用于治疗携带表皮生长因子受体/人表皮生长因子受体2(EGFR/HER2)20号外显子插入突变（exon20ins）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。TY-4028是一款口服的高效、高选择性的小分子酪氨酸激酶抑制剂。13、7月6日，CDE官网显示，亚盛医药1类化药奥雷巴替尼片获批临床，将开展联合化疗对比伊马替尼联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的关键注册性Ⅲ期研究。奥雷巴替尼是属于第三代BCR-ABL抑制剂，2021年11月，已获批上市。14、7月7日，CDE官网显示，创胜医药1类治疗用生物制品TST001注射液（Osemitamab）获批临床，该临床为联合PD-1单抗纳武利尤单抗与化疗的TranStar301全球Ⅲ期关键性临床试验，用于治疗HER2阴性、CLDN18.2表达的一线局部晚期或转移性胃或胃食管(G/GEJ)结合部腺癌患者。TST001是一种第二代靶向CLDN18.2的人源化抗体，具有增强的ADCC作用。   申请15、7月4日，CDE官网显示，康方生物1类治疗用生物制品AK132注射液申报临床。这是继BC007和SG1906后，国内第3款申报临床的CLDN18.2/CD47双抗。目前，全球共4款CLDN18.2/CD47双抗在研，分别是BC007（宝船生物、I期）、PT886（PhanesTherapeutics、Ⅰ期）、SG1906（尚健生物、Ⅰ期）和AK132。优先审评16、7月3日，CDE官网显示，华东医药的索米妥昔单抗注射液上市申请拟纳入优先审评，用于治疗既往接受过1-3种系统治疗的叶酸受体α（FRα）阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。索米妥昔单抗是华东医药与ImmunoGen合作开发的全球首个针对叶酸受体α阳性卵巢癌ADC药物。FDA上市      批准17、7月6日，FDA官网显示，卫材的lecanemab（Leqembi）获FDA完全批准，用于治疗阿尔茨海默病。Lecanemab最初由卫材和BioArctic联合开发，它与β淀粉样蛋白的可溶性寡聚体特异性结合。该药是首款靶向β淀粉样蛋白，且由加速批准转为传统批准的阿尔茨海默病疗法，也是20年来FDA首次完全批准一款阿尔茨海默病药物。临床    批准18、7月3日，FDA官网显示，璎黎药业的YL-17231获批临床。YL-17231是一种结合KRASswitchII口袋的泛KRAS突变口服小分子抑制剂。临床前研究显示，该产品对于更多的KRAS突变类型具有更强的抑制作用，广泛适用于携带KRASG12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等突变及KRAS野生型扩增的癌症，以及对KRASG12C抑制剂产生耐药性的癌症。19、7月3日，FDA官网显示，复诺健（ViroginBiotech）的VG203获批临床。VG203是第二款基于复诺健转录与翻译双重调控（TTDR）平台构建的高度肿瘤特异性溶瘤病毒。与第一款肿瘤特异性启动子CEA驱动的TTDR溶瘤病毒VG201不同的是，VG203使用CXCR4作为肿瘤特异性启动子，并在临床前实验中表现出生物标记物CXCR4与病毒复制的良好相关性。20、7月3日，FDA官网显示，九天生物（Skyline Therapeutics）的SKG0106获批临床，拟用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）。SKG0106眼内注射溶液是九天生物研发的新型AAV载体，携带编码独特的抗VEGF蛋白的转基因序列，通过单次玻璃体腔注射导入眼内，高效转导视网膜细胞表达抗VEGF蛋白，具有特异性抑制VEGF生物活性的作用。21、7月5日，FDA官网显示，和誉医药的ABSK112获批临床，拟用于非小细胞肺癌（NSCLC）。ABSK112是一款具有良好活性、选择性和入脑特性的二代EGFR Exon20ins口服抑制剂。在临床前研究中，ABSK112展现出较优的入脑特性、针对野生型EGFR的良好选择性、以及广泛的Exon20ins突变覆盖谱。优先审评22、7月6日，FDA官网显示，安斯泰来的zolbetuximab生物制剂许可申请（BLA）获FDA授予优先审评资格，拟用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌，PDUFA日期为2024年1月12日。Zolbetuximab是安斯泰来子公司Ganymed自主研发的一种靶向CLDN18.2的first-in-class单抗。研发临床状态23、7月5日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，诺和诺德启动一项关于CagriSema复方制剂对比司美格鲁肽单药每周一次治疗超重或肥胖患者的Ⅲ期临床试验（CTR20232030）。该复方制剂包含两种成分，分别是长效Amylin（胰淀素）类似物Cagrilintide和长效GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂司美格鲁肽。24、7月5日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，礼来启动一项关于Tirzepatide治疗2型糖尿病患者的Ⅲ期SURPASS-CN-MONO研究（CTR2023036）。Tirzepatide是一款每周注射1次的GLP-1R/GIPR双重激动剂，2022年5月获FDA批准上市，2022年9月，该适应症在中国递交上市申请。临床数据25、7月3日，阿斯利康和第一三共联合宣布，Dato-DXd（DS-1062）用于既往至少接受过一次治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者Ⅲ期TROPION-lung01研究达到无进展生存期（PFS）主要终点，另一个主要终点总生存期（OS）的数据尚未成熟。Dato-DXd是由阿斯利康和第一三共合作开发的一款TROP2ADC。交易及投融资26、7月6日，中国生物制药宣布，其全资附属公司invoXPharma旗下F-star与武田订立战略合作及许可协议。该合作将利用F-star专有的全人Fcab及四价mAb²平台，研究及开发用于癌症患者的新一代多特异性免疫疗法。根据协议条款，F-star公司及武田将共同研究及开发针对未披露的免疫肿瘤学靶点的新型Fcab结构域。27、7月7日，加科思宣布，获得亦庄国投1.5亿元人民币资金支持，用以支持格来雷塞等项目的研发。格来雷塞是加科思研发的一款KRASG12C抑制剂，目前，加科思已在中国、美国及欧洲多国启动格来雷塞多项针对晚期实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~