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从
吉利德
43亿美元交易,看
PBC
治疗进展
2024-05-02
·
CPHI制药在线
临床3期
临床结果
并购
关注并星标CPHI制药在线近日,
CymaBay Therapeutics
(以下简称"
CymaBay
")宣布了其核心管线
seladelpar
治疗
原发性胆汁性胆管炎(PBC)
的全球III期ENHANCE研究结果,引发市场关注。 值得一提的是,今年2月12日,
吉利德
曾以每股32.5美元的价格现金收购
CymaBay
,总股权价值约为43亿美元。此次收购将进一步扩充
吉利德
肝脏领域的产品线组合。同时
seladelpar
也成为
吉利德
重返
肝病
领域的一把"利剑"。那么,
seladelpar
有哪些独特优势?
PPARδ
激动剂:
Seladelpar Seladelpar
是一款强效、选择性
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)δ
激动剂,具有调节胆汁酸合成、
炎症
、纤维化和脂质代谢、储存和运输基因的能力。
PPAR
δ属于PPARs的一种。PPARs是一类核转录因子,能够调控多种参与细胞内外脂类代谢的目的基因表达,以及脂肪细胞的分化。PPAR基因有
PPARα
、β、γ三种亚型,β亚型也叫
PPARδ
,其几乎在所有组织均有低水平表达。 在针对
PBC
患者的全球III期RESPONSE研究中,评估了使用
seladelpar
与安慰剂相比,在对熊去氧胆酸 (UDCA) 反应不足或不耐受的原发性PBC患者中的有效性和安全性。 结果显示:在
seladelpar
10 mg组和5 mg组,分别有78.2%和57.1%的患者达到了复合终点,而安慰剂组仅有12.5%达到了复合终点。接受5 mg和10 mg
seladelpar
治疗的患者中,碱性磷酸酶(ALP)恢复正常的比例分别为5.4% (p= 0.08)和27.3% (p < 0.0001);而接受安慰剂治疗的患者中
ALP
恢复正常的比例为0%。目前,ALP是受到
FDA
认可的治疗
PBC
的替代终点。 此次RESPONSE研究的公布,揭示了
seladelpar
在
PBC
治疗领域的潜力。
PBC
领域新药研发进展
PBC
是一种罕见的慢性进行性自免
肝病
,会导致
肝硬化
和
肝功能衰竭
,免疫应答失常被认为是
PBC
发病的重要原因。目前获
FDA
批准用于
PBC
治疗的药物仅2款:
熊去氧胆酸(UDCA)
和
奥贝胆酸(Ocaliva)
,其中接受
熊去氧胆酸
治疗的患者中,约有40%的患者不产生治疗应答;
奥贝胆酸
则因肝损伤风险被
FDA
给予黑框警告。因此,寻找安全、有效的治疗药物无比紧迫。 目前,
PBC
治疗新药主要分为
PPAR
激动剂、
FXR
激动剂、
IBAT
抑制剂等。
PPAR
激动剂
PPAR
激动剂代表药物除了
CymaBay
的
Seladelpar
外,还有印度
Zydus Cadila
公司的
Saroglitazar
,这是一款PPARα/γ双重激动剂,同时具有调节
PPARα
和
PPARγ
活性的功能。
Saroglitazar
最早于2013年9月在印度获批,用于治疗非他汀类药物控制的
2型糖尿病
患者的
糖尿病血脂异常
和
高甘油三酯血症
。 在治疗对UDCA应答不佳的
PBC
患者的临床试验中,在
Saroglitazar
4mg组和 2mg组与对照组相比,第4周时,
Saroglitazar
4mg组和2mg组的ALP水平均迅速降低,这在整个治疗过程中一直持续。第16周时,
Saroglitazar
4mg、2mg和对照组中,
GGT
(谷氨酰转移酶)水平分别降低79.7U/L、124.5U/L和30.9U/L。与基线相比,
ALP
水平降低≥15%患者百分比在
Saroglitazar
4mg(84.6%)和2mg组(92.9%),均显著高于对照组(仅20%)。 本研究表明
Saroglitazar
即使在对UDCA无反应的患者中也可能起作用,为难治性PBC患者提供了新的、有潜力的治疗方法。
FXR
激动剂 法尼醇X受体(FXR)是一种参与胆汁酸稳态调节的核激素受,可抑制胆酸合成限速酶基因
CYP7A1
的表达,抑制胆汁酸(BA)合成;其次,可以抑制肝细胞NTCP/
OATP
表达,抑制BA重吸收;而且可以促进肝细胞BSEP表达,从而促进BA排泄。因此,
FXR
被视为治疗
PBC
的理想靶点。
奥贝胆酸
就是一款
FXR
激动剂,除此之外,代表药物还有
Tropifexor
,这是一款由
诺华
研发的
FXR
激动剂,在
PBC
患者治疗中,
GGT
和
ALP
均有改善,但
ALP
下降幅度低,存在
瘙痒
副作用。
IBAT
抑制剂
回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)
抑制剂主要用来开发治疗
PBC
患者的
胆汁淤积性瘙痒症
,目前已进展至全球III期临床。在
PBC
患者中,用于肝脏的胆汁流出受到干扰,产生的过量胆汁酸被认为会引起胆汁淤积性瘙痒,且不能通过抓挠来缓解,可使人衰弱、
疲劳
等,甚至需要进行肝移植。
GSK
研发的
linerixibat
是一种IBAT小分子抑制剂,通过阻断小肠中胆汁酸的吸收,减少循环中瘙痒性胆汁酸,从而达到缓解瘙痒的目的。 在一项针对
PBC胆汁淤积性瘙痒
患者进行的IIb期研究中,结果显示,
linerixibat
可显著改善患者的瘙痒程度。
PBC
作为一种
慢性胆汁淤积性肝病
,在我国发病率及患病率均呈逐渐上升的趋势。尽管
UDCA
可以改善患者的长期预后和生存率,但仍有约40%的患者应答不佳,由于现有可用药物的局限性,研究者开始寻求新的治疗药物,其中以
FXR
激动剂和
PPAR
激动剂潜力最大。 主要参考资料: 1.Raj Vuppalanchi, Stephen H. Caldwell,Nikolaos Pyrsopoulos,et al.Proof-of-concept study to evaluate the safety and efficacy of
saroglitazar
in patients with primary biliary cholangitis[J].J Hepatol.2022;76:75-85. 2.https://us.gsk.com/en-us/media/press-releases/gsk-presents-phase-2b-data-on-
linerixibat
-for-the-treatment-of-cholestatic-pruritus-in-primary-biliary-cholangitis-pbc/. 【智药研习社近期线下课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Gilead Sciences, Inc.
CymaBay Therapeutics, Inc.
US Food & Drug Administration
[+3]
适应症
原发性胆汁性胆管炎
肝病
炎症
[+9]
靶点
PPARδ
PPAR
PPARα
[+7]
药物
Seladelpar lysine dihydrate
熊去氧胆酸
奥贝胆酸
[+3]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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