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JCI | 澄清争议!周兆才/赵世民等合作发现丙烯酰tRNA合成酶
AARS1
作为一种乳酸转移酶在
胃癌
中促进YAP信号传导
2024-03-26
·
生物探索
抗体药物偶联物
引言乳酸酰化是一种新的翻译后修饰,广泛发生在组蛋白和非组蛋白的赖氨酸残基上。乙酰基转移酶
p300
被认为介导蛋白质的乳酸化,然而,所提出的乙酰基供体乙酰辅酶A的细胞浓度比乙酰辅酶A低约1000倍,这就提出了
p300
是否是真正的乙酰基转移酶的问题。2024年3月21日,
同济大学
、
复旦大学
及安徽科技大学等多单位合作,周兆才、赵世民及Shi Jiao共同通讯在 Journal of clinical Investigation 在线发表题为“The alanyl-tRNA synthetase AARS1 moonlights as a lactyltransferase to promote YAP signaling in gastric cancer”的研究论文,该研究报道了Alanyl-tRNA合成
酶1 (AARS1)
作为一种真正的乳酸转移酶,直接使用乳酸和ATP来催化蛋白质的乳酸化。在候选底物中,该研究关注的是Hippo通路,它在
肿瘤
发生中具有明确的作用。具体来说,
AARS1
被发现能感知细胞内乳酸并转运到细胞核内以乳酸化并激活YAP-TEAD复合物;而
AARS1
本身被鉴定为Hippo靶基因,与YAP-TEAD形成正反馈回路,促进
胃癌(GC)
GC
)细胞增殖。与此一致的是,
AARS1
在
GC
中表达上调,且
AARS1
表达升高与
GC
患者预后不良相关。总的来说,这项工作在体外和体内发现了
AARS1
具有乳酸转移酶活性,并揭示了代谢物乳酸是如何转化为细胞增殖信号的。乳酸是一种众所周知的代谢物,几乎存在于所有类型的细胞中,由于Warburg效应,在增殖的
肿瘤
细胞中含量很高。尽管许多研究表明,
肿瘤
分泌的乳酸可以进入多种类型的免疫细胞,形成有利于
肿瘤
生长的微环境,但细胞内乳酸是如何表现为或转化为有利于
肿瘤
生长的信号的,仍然是未知的。最近,
赖氨酸
残基的乳酸化已被确定为组蛋白的一种新的翻译后修饰,为乳酸的非代谢功能提供了新的视角。例如,组蛋白乳酸化已被发现在干细胞多能性、神经兴奋、
阿尔茨海默病
、巨噬细胞极化和
肿瘤
发展中发挥重要作用。最近,在非组蛋白中也发现了乳酸化。例如,对
肝癌
的一项综合乳酸组学和蛋白质组学分析发现,在非组蛋白中有9000多种乳酸化赖氨酸。尽管蛋白质乳酸化越来越被认为是一种广泛存在的翻译后修饰,尤其是在
肿瘤
细胞中,但这种酶直接催化这种修饰,以及催化的确切化学反应过程仍然存在争议。具体来说,乙酰转移酶
p300
被认为是一种乳酸转移酶,因此介导组蛋白的乳酸化,但缺乏使用纯化的
p300
蛋白和底物的直接体外证据。更重要的是,在提出的催化系统中,p300需要使用乳酸辅酶A (lactyl-CoA)作为乳酸供体,但在哺乳动物细胞中负责产生
乳酸辅酶A
的酶仍然不明确,并且
肿瘤
细胞中
乳酸辅酶A
的水平几乎无法检测到。事实上,细胞内
乳酸辅酶A
的浓度至少比哺乳动物细胞中的乙酰辅酶A低1000倍,这可能会大大限制
p300
在体内的乙酰转移酶活性(如果有的话)。因此,一种真正的乳酸转移酶,能够直接使用乳酸作为乳酸供体来催化底物的体外和体内的乳酸化,还有待于鉴定。机理模式图(图源自Journal of clinical Investigation )进化保守的Hippo信号通路在器官大小控制、组织稳态和
肿瘤
发生中发挥重要作用。在这一途径中,MST1/2 (Hippo)-LATS1/2激酶级联控制亚细胞定位,从而控制转录辅激活因子YAP/TAZ 的活性。然而,在各种环境刺激下,上游激酶级联可以失活,使
YAP
/TAZ进入核,并与TEAD家族转录因子相互作用,调节下游靶基因的表达。Hippo通路的失调,特别是
YAP
的过度激活,已被证明与异常细胞生长和
肿瘤
发生密切相关。据推测,Hippo通路也可能直接感知某些代谢线索。然而,将细胞内乳酸与Hippo-
YAP
信号联系起来的特定分子机制(如果有的话)尚未被发现,特别是在乳酸含量丰富且
YAP
过度活跃的
肿瘤
细胞中。该研究鉴定了通常催化L-丙氨酸与tRNA连接的
AARS1
是一种真正的乳酸转移酶,可以直接利用乳酸和ATP来催化蛋白质的乳酸化。此外,研究发现,为了响应细胞内乳酸的积累,
AARS1
易位进入细胞核,直接催化K90位点的
YAP
和K108位点的
TEAD1
的乳酸化,从而激活下游靶基因的表达,从而促进
肿瘤
细胞的增殖。此外,
AARS1
被证明是YAP-TEAD1的一个直接靶基因,形成一个正反馈回路,将高水平的细胞内乳酸作为生长信号。在
胃癌(GC)
GC
)中,
AARS1
表达上调并与YAP-TEAD1乳酸化相关,并且
AARS1
表达升高与TNM分期和不良临床结果密切相关。总的来说,这项工作发现
AARS1
在体外和体内具有乳酸转移酶活性,并揭示了代谢物乳酸是如何转化为细胞增殖的信号的。原文链接https://www-jci-org.libproxy1.nus.edu.sg/articles/view/174587责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
同济大学
复旦大学
适应症
胃癌
肿瘤
阿尔茨海默症
[+2]
靶点
AARS
GcMAF
EP300
[+2]
药物
P-300
盐酸赖氨酸
辅酶A
标准版
¥
16800
元/账号/年
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