震动药丸：另辟蹊径的创新减肥法

2024-02-06

孤儿药

减肥药的热潮贯穿了整个2024年的医药领域，而且必将在相当长的一段时间内保持极高的热度。GLP-1药物的盛行为减肥药开发领域的me-too模式设定了参照物。尽管从目前来看，GLP-1受体激动剂已经成为开发减肥药的圭臬，但这个标准在风流总被雨打风吹去的制药领域终将被取代。除了它们产生的副作用、耐受性、停药后反弹以及降低瘦体重的多重负面因素之外，价格也是GLP-1多肽注射剂所无法回避的挑战。平均而言，被诊断患有肥胖症的人比没有肥胖症的人多支付 1861 美元的医疗费用（不包括GLP-1减肥药，这种药物每个月的费用就要超过1000美元）。而Wegovy和Zepbound是否应该被健康保险，尤其是Medicare和Medicaid所覆盖，也成为了各方争论的焦点。如何安全有效地降低减肥成本，是新一代减肥药开发过程中必须面对的一个课题，就此麻省理工学院研究人员正在另辟蹊径地研发患者能够负担得起的减肥产品，目前已经取得了阶段性的成功。MIT的研究内容实际上涉及的是医疗器械：一颗在胃肠道内震动的小药丸，“振动可摄入生物电子刺激器”（VIBES，Vibrating Ingestible BioElectronic Stimulator，图1）。研究人员在实验猪的身上进行了测试，检测方法是在设备振动时监测激素水平。当药丸被激活并振动约20分钟后，再给猪喂食时，研究人员发现，与药丸未激活时相比，猪的食物消耗量减少了40%。在接受药丸治疗期间，猪的体重增长也更慢。图1. VIBES 位于猪胃的胃皱之间，在进行刺激时触动粘膜。（图片来源：Science Advances）震动丸的功效，显然不是我们以前熟知（甚至身体力行）的腹部震动减肥法。它的工作原理背后绝不是简单的物理作用，而是建立在胃与大脑的“交流”基础之上。当药丸振动时，它会刺激胃中的“拉伸受体（Stretch receptor）”，产生一种“百爪挠胃”的效应。Stretch receptor是指存在于胃壁的一类受体，其主要功能是感知胃的拉伸和膨胀。这些受体对胃内的食物和液体的容量进行监测，并将这些信息传递给中枢神经系统，以帮助调节食物的消化和胃的运动。当食物进入胃部时，胃壁会被拉伸，这会引起这些感受器的激活。激活后，它们会发送信号给大脑，指示胃的容量和状况。这些信号对于调节食物摄入、胃的蠕动运动和胃内压力等生理过程至关重要。感知到食物的存在和胃的充盈状态后，大脑可以调整食欲和消化过程，以保持身体内部的平衡。图2. 震动丸VIBES作用机理：VIBES与胃壁接触，并在接触胃液后激活。震动激活腹腔神经丛中的神经节内层状末梢（IGLE），向中枢神经系统中的孤束核（NTS）发出膨胀信号，NTS 与饥饿回路相互作用，发出虚幻的膨胀信号。（图片来源：Science Advances）Stretch受体与大脑之间的这个双向交流，是通过刺激胰岛素和 C 肽（由胰岛素的前体分子产生的一部分，C-肽在了解胰岛素分泌和糖尿病等疾病状态时具有诊断和评估的价值）、PYY（Peptide YY，是一种由肠道产生的肽类激素，主要由小肠和结肠分泌。PYY具有多种生理功能，其中最为重要的是它对食欲和能量平衡的调节）和 GLP-1 等激素的产生（图2）。这些激素会告诉人们何时停止进食，并且帮助他们产生饱腹感（即使是空腹时分泌这些激素也可能产生饱腹感）。这些受体还向身体发出信号，要求降低生长素释放肽（Ghrelin，亦称饥饿素）的水平。生长素释放肽是一种饥饿激素，可以增加人的进食欲望。研究人员表示，在进食前20分钟吞下震动丸就可以起效。当它接触胃里的胃液时，就会发生以上的变化。目前版本的震动丸会在胃中振动约 30 分钟，但考虑到肥胖症的异质性，它可能会被重新设计，以在胃中停留更长或更短的时间。这也意味着，这个震动丸不会永远保持在体内，会在大约30小时候通过消化道被排出体外。在猪的研究中，震动丸在猪体内保留了4到7天。在动物体内证明了一定的有效性之后，震动丸面临的最重要的挑战就是人体安全性。震动药丸仅在猪身上进行了测试，需要更多的研究来确定它是否安全并且对人体是否有效。动物研究确实表明，胶囊所用的材料具有生物相容性，这意味着该药丸不会伤害任何组织，并且会“像任何其他固体一样在体内传输”。受试动物似乎也没有因药丸通过胃肠道而出现任何严重的副作用或并发症。震动丸目前尚未进入临床研究，但其最终目的无疑是针对人类的减肥，这需要在人体中进行评估，帮助研究人员摸索出正常工作和安全所需的刺激参数。减肥设备现状震动丸提供了一种潜在减肥的有效手段，目前只有三种 FDA 监管的设备已被批准用于减肥：胃带（Gastric bands，图3）：放置在胃顶部的带子，为食物留出少量空间。图3. Gastric band示意图。（图片来源：Cleveland Clinic）胃气球系统（Gastric balloon systems，图4）：将充气气球放置在胃内以占据空间并延迟胃排空。图4. Gastric balloon示意图。（图片来源：Cleveland Clinic）内窥镜缝合装置（Endoscopic suturing devices，图5）：缝合胃肠道以减少胃容量图5. 内窥镜缝合装置示意图。（图片来源：HospiMedica）震动丸依赖于自然的身体信号传导，可以克服当前肥胖治疗的一些局限性。它提供了可扩展性和成本最小化，使全球人口都能使用它。目前的肥胖治疗设备和手术可能非常昂贵，使得大辟天下肥胖者的目标难以实现。与手术相比，震动丸可能更具成本效益，因为它不需要额外的资源、专门设施与设备。Ref.Trafton, A. Engineers develop a vibrating, ingestible capsule that might help treat obesity. MIT News. 22. 12. 2023.Srinivasan, S. S. et al. A vibrating ingestible bioelectronic stimulator modulates gastric stretch receptors for illusory satiety. Sci Adv. 2023;9(51):eadj3003. doi:10.1126/sciadv.adj3003Hui, K. A Vibrating Pill Could Be the Next Big Thing for Obesity Treatment—Here's Why. Verywell Health. 12. 01. 2024.