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Cancer Discov |
北京大学
汤富酬/周鑫揭示了
结直肠癌
分子亚型的表观遗传基础和特征转录因子
2024-03-10
·
生物探索
申请上市
引言
结直肠癌(CRC)
是一种高度异质性的疾病,具有基于基因组、DNA甲基化组和转录组特征的特异性亚型。2024年3月6日,
北京大学
汤富酬及周鑫共同通讯在Cancer Discovery(IF 28)在线发表题为“Single-cell chromatin accessibility analysis reveals the epigenetic
basis
and signature transcription factors for the molecular subtypes of colorectal cancers”的研究论文,该研究利用单细胞染色质可及性分析揭示了
结直肠癌
分子亚型的表观遗传基础和特征转录因子。
结直肠癌
形成了一个高度异质性的
肿瘤
群,分为不同的基因组亚型、表观基因组亚型和最近的转录组亚型。在CRC分类的不同方面,遗传和转录组学的变化得到了更广泛的研究和更好的理解。2015年,基于大量
肿瘤
样本的转录组谱,建立了CRC的共识分子亚型(CMS)。CRC分为4个CMS 类别(CMS1-4),分别以免疫浸润、WNT和MYC激活、代谢失调和间质浸润为特征。然而,大量转录组反映了异质
肿瘤
组织中平均基因的表达,从而模糊了
肿瘤
微环境中复杂的细胞型组成。最近,通过分析CRC恶性上皮细胞的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据,鉴定出内在一致的分子亚型(iCMSs)。iCMS2细胞与CMS2肿瘤相对应,其特征是
WNT
和
MYC
活化程度更高,拷贝数变异(CNVs)水平更高,并且在左侧结肠中普遍存在。相反,对应于CMS1和
CMS3肿瘤
的iCMS3细胞,其特征是
MAPK
通路活性更高,拷贝数变化更少,并且在右结肠中普遍存在。值得注意的是,在iCMS分类中未观察到CMS4亚型,这表明纤维化与恶性上皮细胞的固有特征是分离的。这强调了单细胞组学技术在揭示
肿瘤
亚型复杂性方面的巨大潜力。
结直肠癌
上皮细胞单细胞ATAC-seq图谱(Credit: Cancer Discovery)表观遗传调控机制也对
肿瘤
细胞的表型产生深远的影响。由于DNA甲基化检测与染色质相关检测相比在技术上可行,因此先前对CRCs的表观遗传分类研究主要集中在DNA甲基化上。在某些CpG岛上,CRCs的一个亚群具有异常增加的超甲基化频率,形成了一个独特的亚型,称为CpG岛甲基化表型(CIMP)。基于全基因组高甲基化程度,CRCs可分为CIMP-High、CIMP-Low和CIMP-Negative组。CIMP-High亚型与多种特定的临床和组织病理学特征相关,几乎涵盖了所有
BRAF
突变病例。最近的一项研究利用测序技术(scATAC-seq)对转座酶可及染色质进行单细胞测定,绘制
结直肠癌
恶性转化的调控轨迹。然而,该研究主要集中在从健康结肠到癌的表型连续体上,大多数样本来自癌前息肉,因此对
恶性肿瘤
细胞的表观遗传特征在很大程度上没有探索。为了绘制
CRC
的表观遗传图谱,研究人员对29例患者的上皮细胞制作了高质量的单细胞染色质可及性图谱。在
腺瘤
中获得的异常染色质状态在很大程度上保留在CRC中,这与相反的DNA甲基化变化密切相关。恶性细胞的无监督分析发现了两个表观遗传亚型,与iCMS分类完全匹配,并鉴定出iCMS特异性转录因子,包括
iCMS2肿瘤
的
HNF4A
、
PPARA
和
iCMS3肿瘤
的
FOXA3
、
MAFK
。值得注意的是,亚型特异性TF结合不同的靶基因集,并有助于患者间染色质可及性和RNA表达的相似性和多样性。此外,还鉴定了CpG岛甲基化表型,并确定了CIMP-High亚型的染色质状态特征和
TF
调节因子。该研究系统地揭示了著名的iCMS和CIMP分类的CRCs的表观遗传学基础。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1158/2159-8290.CD-23-1445责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
北京大学
适应症
结直肠癌
肿瘤
腺瘤
[+1]
靶点
Wnt蛋白
c-Myc
MAPK
[+6]
药物
Nicotinamide riboside/Pterostilbene
标准版
¥
16800
元/账号/年
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