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深度聚焦类器官与3D培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文最近几年，基因编辑猪器官的异种移植吸引了全世界的目光，为缓解人类器官移植短缺带来了新的希望，中国科学家也在最近进行了基因编辑的猪肝脏和肾脏向脑死亡患者的移植手术，详情：世界首例！我国学者成功开展基因编辑猪肝脏的人体移植。而在2024年4月2日，LyGenesis 公司宣布，其 First in Class 的同种异体再生细胞疗法的2a期临床试验完成了首位患者给药。该疗法是将来自健康捐赠者的肝细胞注射到患者的上腹部淋巴结中，然后长出“迷你肝脏”，从而治疗终末期肝病（ESLD）。该临床试验于2020年获得美国FDA批准，不仅将评估该疗法对患者的安全性、生存时间和治疗后的生活质量，还将有助于确定能够稳定患者健康状态所需的“迷你肝脏”的理想数量。目前，第一组接受治疗的患者将在单个淋巴结中注射5000万个肝细胞，如果证实安全的话，第二组患者将在3个淋巴结中共注射1.5亿个肝细胞，第三组患者将在5个淋巴结中注射共2.5亿个细胞。该公司的目标是在2025年年中之前招募12名终末期肝病患者参加2期临床试验，每位接受治疗的患者都会通过随访进行为期一年的密切监测，以检查移植的同种异体肝细胞的安全性、耐受性和有效性，并将于2026年公布临床试验结果。LyGenesis 公司联合创始人兼首席执行官 Michael Hufford 博士表示，我们首次在临床试验中用患者自己的淋巴结作为活体生物反应器来再生异位器官，这有可能成为再生医学的里程碑，帮助终末期肝病患者在自己的身体中长出新的功能性异位肝脏。如果该疗法取得成功，并获得FDA批准上市，我们将能够使用一个捐赠的肝脏治疗数十名终末期肝病患者，从而有助于扭转目前器官供需失衡的局面，让更多患者受益。患者接受移植的肝细胞早在2012年，匹兹堡大学医学院的 Eric Lagasse 教授团队在 Nature Biotechnology 期刊发表论文，证实了淋巴结可以支持来自多个组织的健康细胞的植入和生长。将肝细胞注射到小鼠淋巴结中足以产生足够的异位肝脏并挽救患有致命代谢疾病的小鼠，将胰岛细胞注射到小鼠淋巴结可以恢复其正常的血糖控制。向淋巴结中注入肝细胞（图中绿色），将淋巴结转化为迷你肝脏此后， Eric Lagasse 教授等人创立了 LyGenesis 公司，致力于开发新型细胞治疗平台，利用患者自己的淋巴结作为生物反应器来生长功能性异位器官。目前 LyGenesis 公司的在研项目包括产生异位肝脏（用于治疗终末期肝病）、异位胸腺（用于抗衰老）、异位胰腺（用于治疗1型糖尿病）和异位肾脏（用于治疗肾脏疾病）。Eric Lagasse 教授表示，将健康供体的肝细胞直接注射到患者的肝脏中将无法存活，而淋巴结可作为新生肝脏的潜在部位。这些豆状的小组织块作为免疫系统的一部分有助于抵抗感染，它们还具有扩张的能力，并且像肝脏一样过滤血液。更重要的是，成年人体内有500-600个淋巴结，将其中一个或几个转化为其他用途，不会对淋巴结的整体功能产生太大影响。此前在猪上进行的研究显示，对于肝脏衰竭的猪，将健康肝细胞注射到其淋巴结后两个月内就形成了“迷你肝脏”，其细胞结构类似于健康肝脏。研究团队还在“迷你肝脏”中发现了运输胆汁的细胞（胆汁是由肝脏产生的消化液），此外，他们没有观察到胆汁酸的积累，这表明“迷你肝脏”正在处理胆汁。这些“迷你肝脏”仅仅达到10%-30%的肝脏质量，就足以对终末期肝病患者产生有意义的影响。但目前还不清楚这些“迷你肝脏”在人体淋巴结中到底会长到多大，LyGenesis 公司联合创始人兼首席执行官 Michael Hufford 博士表示，有理由认为这些迷你器官不会在淋巴结中无限制地生长。这些“迷你肝脏”依靠来自衰竭肝脏的化学求救信号来生长。一旦新长出的“迷你肝脏”能够进行稳定的血液过滤，它们就会停止生长，因为求救信号消失了。这些“迷你肝脏”并不能解决终末期肝病的所有并发症，LyGenesis 公司希望它作为一种权宜之计，帮助终末期肝病患者得以等到合适的肝脏移植供体，或者改善健康状况让他们能够接受肝脏移植。如果这项临床研究成功，那么就值得进一步探索是否可以使用来自患者自身的干细胞或基于iPSC的细胞向淋巴结移植，从而无需使用免疫抑制药物来防治患者的移植细胞的排斥。相关阅读：2020年6月，南京大学董磊、张峻峰及澳门大学王春明团队在 Science Advances 期刊上发表论文【2】，在小鼠身上把脾脏改造成具有典型肝脏功能的器官。他们将一种预先选择的组织提取物注射到小鼠脾脏中，这种提取物表现出较低的免疫反应，并产生更多细胞生长所需的细胞外基质。紧接着，将小鼠、大鼠和人类的肝细胞移植到这只小鼠的脾脏中，这些细胞能在免疫排斥中存活，还生长成类似肝脏的结构，而且在小鼠体内发挥着肝脏的功能。这一由脾脏转化而来的类肝脏器官可以在90%的肝脏被切除后拯救小鼠。2022年1月，董磊、张峻峰及王春明教授在 Gut 期刊发表论文【3】。该研究采用材料诱导组织重构和直接重编程技术将脾脏成纤维细胞原位重编程为肝细胞，真正意义上让脾脏长出自己的肝组织，实现脾脏向肝脏的功能转化。研究团队首先将脾脏从腹腔移位到皮下，方便对脾脏的连续注射和观察，再对脾脏注射二氧化硅（SiO2）纳米颗粒，促进脾脏内成纤维细胞的增殖，为后续的重编程和肝再生奠定基础。接下来使用慢病毒载体递送肝脏特异性转录因子（Foxa3、Gata4和Hnf1a），让脾脏成纤维细胞原位转分化为有功能的肝细胞。再通过慢病毒递送载体让脾脏过表达肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、表皮生长因子（EGF）和肝细胞生长因子（HGF），进一步促进脾内转分化肝细胞的增殖。转化后的脾脏内肝细胞（iHeps）的数量达到了8×106个，能够稳定存在长达6个月的时间，并具有典型的肝脏生理功能。更为重要地是，在90%肝切除诱导的急性肝衰竭实验中，成功构建转化脾的小鼠存活率为50%，而未改造的小鼠全部死亡，说明转化脾能够代偿肝脏发挥功能。董磊教授对《生物世界》表示，发表在 Science Advances 的研究是将肝细胞移植到脾脏，解决了再生肝脏长大、整合和功能化问题，但尚未解决免疫排斥和种子细胞来源这些组织再生的固有问题。而发表在 Gut 的研究则采用了重编程技术，在体内将自体脾脏成纤维细胞直接变成肝细胞，理论上就消除了免疫排斥和细胞供体等问题，是真正意义上让脾脏长出自己的肝组织。参考资料：1. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/nbt.23792. https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/sciadv.aaz99743. https://gut-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/early/2022/01/06/gutjnl-2021-3250184. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41586-024-00975-zEND深度聚焦类器官与3D培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额!

03月18日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：大肠癌，癌症筛查，colibactin，AI，药物研发，表观遗传，阿司匹林，体型，食品安全国家标准，莱美药业，纳微科技，伊利，雀巢。 ​​ 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 NEJM：结直肠癌筛查的新武器——基于血液的DNA无细胞检测 New England Journal of Medicine——[158.5] ① 这项研究展示了一种基于血液的无细胞DNA（cfDNA）检测对结直肠癌筛查的有效性，为结直肠癌早期筛查提供了一种有效手段；② 在通过结肠镜检测出结直肠癌的参与者中，83.1%的人cfDNA检测呈阳性，16.9%呈阴性，这表明cfDNA检测对结直肠癌的检测敏感性为83.1%，而对于I、II或III期结直肠癌的敏感性为87.5%，对于晚期癌前病变的敏感性为13.2%；③ 在结肠镜检查中未发现任何晚期结直肠肿瘤（结直肠癌或晚期癌前病变）的参与者中，89.6%的人cfDNA血液检测呈阴性，而10.4%呈阳性，这表明对于任何晚期肿瘤的特异性为89.6%；④ 对于阴性结肠镜检查（无结直肠癌、晚期癌前病变或非晚期癌前病变）的特异性为89.9%。 【原文信息】 A Cell-free DNA Blood-Based Test for Colorectal Cancer Screening 2024-03-14 , doi: 10.1056/NEJMoa2304714 NEJM：结直肠癌筛查新方法——多靶点粪便DNA检测 New England Journal of Medicine——[158.5] ① 这项前瞻性研究评估了新一代多靶点粪便DNA检测（包括DNA分子标志物和血红蛋白水平）用于结直肠癌筛查，发现其对结直肠癌和晚期癌前病变的敏感性高于现有的粪便免疫化学试验（FIT），但特异性较低；② 纳入20276名参与者，其中98人患有结直肠癌，2144人患有晚期癌前病变，6973人患有非晚期腺瘤，10961人患有非肿瘤性发现或阴性结肠镜检查结果；③ 新的检测技术对结直肠癌的敏感性为93.9%，晚期肿瘤的特异性为90.6%，对晚期癌前病变的敏感性为43.4%，非肿瘤性发现或阴性结肠镜检查的特异性为92.7%；④ 使用FIT，结直肠癌的敏感性为67.3%，晚期癌前病变的敏感性为23.3%，特异性分别为94.8%和95.7%；⑤ 与FIT相比，新的检测技术在结直肠癌和晚期癌前病变的敏感性更高，但对晚期肿瘤的特异性较低；⑥ 没有发生不良事件，表明该检测技术的安全性。 【原文信息】 Next-Generation Multitarget Stool DNA Test for Colorectal Cancer Screening 2024-03-14 , doi: 10.1056/NEJMoa2310336 Cell子刊：开发机器学习新方法，检测colibactin诱导的大肠癌突变 Cancer Cell——[50.3] ① 本研究通过肠道类器官与产生colibactin（一种基因毒素）的 pks+ 大肠杆菌株共培养，揭示了在结直肠癌（CRC）中也发现的突变特征，为理解colibactin诱导的突变及其在CRC中的作用提供了新见解；② 使用基于colibactin诱导突变的序列特征的分析框架，确定了传统益生菌大肠杆菌Nissle 1917和3个源于CRC的 pks+ 大肠杆菌菌株的致突变性，所有菌株均显示出不同程度的致突变活性；③ 利用机器学习方法识别colibactin诱导的个体突变，发现携带这些突变的患者诊断年龄较小，且colibactin可特异性诱导 APC 基因突变；④ 机器学习方法可灵敏地检测出大约12%的CRC基因组甚至全外显子组测序数据中colibactin诱导的突变；⑤ 本研究不仅提高了检测colibactin诱导突变的灵敏度，还为早期诊断和治疗CRC提供了可能的新策略。 【原文信息】 Improved detection of colibactin-induced mutations by genotoxic E. coli in organoids and colorectal cancer 2024-03-11 , doi: 10.1016/j.ccell.2024.02.009 新方法助力尿检早筛胃肠癌 Advanced Materials——[29.4] ① 早期诊断的结直肠癌具有很高的治愈率，但缺乏同时具有点对点测试能力和高灵敏度的检测方法，本研究开发了一种名为HATS的可口服生物标志物激活探针，用于通过尿液检测早期胃肠道肿瘤，提供了一种非侵入性、高灵敏度的癌症筛查新方法；② HATS探针设计具有显著的耐酸性和对消化酶的抵抗力，能够顺利通过胃肠道到达结肠，并在那里与癌症生物标志物反应释放小分子四嗪，该分子能穿过肠道屏障进入血液循环，并最终通过肾脏清除到尿液中；③ 通过检测尿液中的四嗪片段，进而测量出结肠中癌症生物标记物的水平，实现了对结直肠癌的早期检测，比临床血清学检测提前两周发现原位结肠肿瘤，并可制作成试纸实现快速检测；④ HATS基于尿液分析的方法为低资源环境下的癌症筛查提供了一种快速、特异且非侵入性的新选择。 【原文信息】 Ingestible Artificial Urinary Biomarker Probes for Urine Test of Gastrointestinal Cancer 2024-03-06 , doi: 10.1002/adma.202314084 Lancet子刊：新型计算机辅助系统可助力于结肠镜检查 Lancet Digital Health——[30.8] ① 这项研究展示了在日常临床筛查和监测结肠镜检查中，新型的计算机辅助检测（CAD）系统能显著提高腺瘤检出率并降低腺瘤遗漏率，不增加非腺瘤性病变的切除率，为结肠癌筛查提供了一种有效的技术手段；② 纳入916名接受非免疫化学性大便潜血试验（iFOBT）筛查或监测结肠镜检查的患者，随机分配到CAD辅助结肠镜检查组（n=449）或常规结肠镜检查组（n=467）；③ 在CAD辅助的结肠镜检查组中，每次结肠镜检查的腺瘤检出率（APC）显著高于传统结肠镜检查组（0.70 vs 0.51），每次摘除的腺瘤数（APE）与传统组相比具有非劣效性（0.59 vs 0.66）；④ 完成串联结肠镜检查的患者（即CAD然后常规结肠镜，或者常规结肠镜然后CAD）中，首先进行CAD的组别的腺瘤遗漏率（AMR）显著低于首先进行传统结肠镜检查的组别（19% vs 36%）。 【原文信息】 A computer-aided polyp detection system in screening and surveillance colonoscopy: an international, multicentre, randomised, tandem trial 2024-03-01 , doi: 10.1016/S2589-7500(23)00242-X 结肠镜检查vs粪便免疫化学检测：哪个更好？ Gastroenterology——[29.4] ① 在结直肠癌（CRC）筛查中，虽然结肠镜和粪便免疫化学试验（FIT）都是常用的筛查手段，但关于哪种方法更有效和成本效益更高仍存在争议，本综述分别讨论了FIT和结肠镜作为CRC首选筛查工具优缺点和最佳适用情况；② FIT相比较而言更加简便，其筛查结果的一致性较好，适宜于大规模的人群筛查，但是不能及时检测结肠息肉以及锯齿状损伤；③ 相反，结肠镜进行CRC更加直接，可以直接发现并清除息肉，开展结肠癌早期预防，且肠镜的结果可靠性更高，在实际实践中更适用于美国国情；④ 从经济角度，筛查方法的选择需要考虑到人群年龄，医疗保险支付情况等；⑤ 目前急需，更多的数据以支持的模型的建立和实践的应用。 【原文信息】 Colonoscopy vs. the Fecal Immunochemical Test: Which is Best? 2024-02-09 , doi: 10.1053/j.gastro.2023.12.027 北大团队：结直肠癌分子分型的表观遗传基础 Cancer Discovery——[28.2] ① 北京大学的汤富酬和周鑫团队合作发表文章，通过单细胞染色质可及性分析，揭示了结直肠癌（CRC）分子亚型的表观遗传基础和关键转录因子，为理解其异质性提供了新视角；② 研究生成了29名CRC患者上皮细胞的高质量单细胞染色质可及性图谱，发现腺瘤中获得的异常染色质状态在结直肠癌中大多被保留，并伴随着DNA甲基化的相反变化；③ 通过对恶性细胞的无监督分析，揭示了两种表观遗传亚型，与iCMS分类完全匹配，并识别出iCMS特异性的关键转录因子，如HNF4A、PPARA（iCMS2肿瘤）和FOXA3、MAFK（iCMS3肿瘤）；④ 这些亚型特异性转录因子结合到不同的靶基因集，对患者间的染色质可及性和RNA表达的相似性和多样性均有贡献；⑤ 研究还识别了CpG岛甲基化表型，并为CIMP-High亚型指出了染色质状态特征和转录因子调控因子。 【原文信息】 Single-cell chromatin accessibility analysis reveals the epigenetic basis and signature transcription factors for the molecular subtypes of colorectal cancers 2024-03-06 , doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-1445 Nature Reviews：结直肠癌药物的现状和未来（评论） Nature Reviews Drug Discovery——[120.1] ① 本文介绍了结直肠癌（CRC）药物市场的现状与未来发展，强调了针对不同分子标志物的靶向治疗和免疫治疗的重要性；② 化疗仍是治疗转移性CRC的主要手段，但近二十年来，根据分子特征使用靶向药物治疗已经取得显著进展，包括检测 KRAS 、 NRAS 和 BRAF 突变、微卫星不稳定性/错配修复和HER2状态；③ 靶向药物包括抗血管生成剂、酪氨酸激酶抑制剂、EGFR抑制剂等，肿瘤位置是野生型 KRAS 、 NRAS 和 BRAF 肿瘤患者选择治疗方式的关键因素；④ CRC的新兴疗法包括针对PD1等靶点的药物，还有一些针对靶点LAG3和KRAS G12C的研究药物已被批准用于其他适应症，但未被批准用于CRC治疗；⑤ 2022年CRC治疗药物的七个市场总额达到83亿美元，2032年预计将增长至103亿美元，其中靶向药物和免疫检查点抑制剂将占据重要份额。 【原文信息】 The colorectal cancer drug market 2024-02-09 , doi: 10.1038/d41573-024-00026-2 低剂量阿司匹林可降低结肠癌风险 American Journal of Gastroenterology——[9.8] ① 这项研究发现，低剂量阿司匹林的使用与较低的结直肠癌风险相关联；② 纳入2,186,390名50岁及以上参与者，中位随访期10.9年内，579,196人（26.5%）使用低剂量阿司匹林，38,577人（1.8%）被诊断患有结直肠癌；③ 与从未使用阿司匹林相比，目前使用阿司匹林与较低的结直肠癌风险相关，而相比于区域性晚期和局部晚期结直肠癌，这种关联在转移性结直肠癌更为显著；④ 与从未使用相比，当前使用持续时间与结直肠癌风险之间存在显著趋势：＜3年的HR=0.91，≥3年且＜5年的HR=0.85，≥5年的HR=0.84；⑤ 对于过去使用的参与者，相比于从未使用相比，＜3年的HR为0.89，≥3年且＜5年的HR为0.90，≥5年的HR为0.98（0.91-1.06）；⑥ 估计在研究期间，阿司匹林的使用避免了1073例结直肠癌的发生。 【原文信息】 Low-dose aspirin and prevention of colorectal cancer: evidence from a nationwide registry-based cohort in Norway 2024-02-01 , doi: 10.14309/ajg.0000000000002695 体型特征或影响某些分子亚型的结直肠癌风险 EBioMedicine——[11.1] ① 通过孟德尔随机化分析，揭示体型特征与结直肠癌（CRC）分子亚型的潜在因果关系；② 体重指数（BMI）每增加1标准差，与Jass类型1（MSI高、CIMP高、BRAF突变、KRAS野生型，OR=2.14）和2（非MSI高、CIMP高、BRAF突变、KRAS野生型，OR=2.2）的CRC风险显著增加，且关联强度超过Jass类型4（非MSI高、CIMP低/阴性、BRAF野生型、KRAS野生型）；③ 腰围每增加1标准差，Jass类型3（非MSI高、CIMP低/阴性、BRAF野生型、KRAS突变，OR=1.73）的CRC风险显著增加，其关联强度也超过Jass类型4；④ 较高的体脂百分比增加Jass类型1的CRC风险（OR=2.59），增加幅度超过Jass类型4；⑤ 体型较大更强烈地与锯齿状（Jass类型1和2）和替代（Jass类型3）结直肠癌发生途径相关，而非传统途径（Jass类型4）。 【原文信息】 Body size and risk of colorectal cancer molecular defined subtypes and pathways: Mendelian randomization analyses 2024-02-12 , doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105010 新版GB2760发布，食品安全国标目录更新至1610项 ① 3月12日，国家卫健委发布了《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》（GB 2760-2024）等47项食品安全国家标准和6项修改单，同时发布了更新后的《食品安全国家标准目录》；② GB2760-2024更新了已批准使用的食品添加剂品种和使用规定；增加了修订了部分食品添加剂品种和/或使用规定；修订了食品用香料、香精的使用原则等；③ 新发布的《乳粉及调制乳粉》（GB 19644-2024 ）根据乳品行业发展和消费者需求，进一步规范调制乳粉产品要求，纳入骆驼乳等多种特色乳畜的乳粉要求，维护促进消费者食品安全和营养健康；④ 《食品安全国家标准目录》更新至1610项，包括，5项通用标准、72项食品产品标准、10项特殊膳食食品标准、18项食品相关产品标准、36项生产经营规范标准、256项理化检验方法标准、45项微生物检验方法标准、29项毒理学检验方法与规程标准、120项农药残留检测方法标准、95项兽药残留检测方法标准和190项被替代（拟替代）和已废止（待废止）标准等。 【原文信息】 新版GB2760发布！食品安全国标目录更新至1610项！ 2024-03-14 , 庶正康讯 莱美药业注射用艾司奥美拉唑钠药品补充申请获批 ① 近日，重庆莱美药业宣布，旗下注射用艾司奥美拉唑钠（20mg）药品补充申请获得国家药品监督管理局批准；② 注射用艾司奥美拉唑钠主要用于胃食管反流病、急性胃或十二指肠溃疡出血等情况；③ 该药最初由瑞典AstraZeneca AB公司研制，2007年40mg规格在中国上市；④ 新规格的批准有助于满足临床不同用药需求，提升市场竞争力，有利于莱美药业该产品未来销售工作的开展。 【原文信息】 莱美药业注射用艾司奥美拉唑钠药品补充申请获批 2024-03-16 , 莱美药业 纳微科技1.79亿现金并购福立仪器 ① 3月15日，纳微科技宣布，以1.79亿元现金收购浙江福立分析仪器有限公司44.80%股权，收购对价合计为人民币179,200,104元；② 收购分两次进行，首次受让18.1999%股权，第二次受让26.6001%股权；③ 收购完成后，纳微科技将通过提名和选举方式控制福立仪器过半数董事会席位；④ 纳微科技将福立仪器作为控股子公司纳入合并报表范围；⑤ 福立仪器成立于1998年，专注于分析仪器制造，服务于生命科学、食品安全、环境保护、药物分析等领域。 【原文信息】 IVD上市企业，1.79亿现金大并购！ 2024-03-15 , IVD体外诊断网 伊利递交活菌冰淇淋食品安全企业标准 ① 3月13日，呼和浩特市卫生健康委员会对内蒙古伊利报送的活菌冰淇淋食品安全企业标准进行登记受理，对企业递交的食品安全企业标准文本进行公示；② 根据文件显示，冰淇淋中的乳酸菌数应超过1×103CFU/g（mL)，检验方法依据GB 4789.35；③ 此活菌冰淇淋企业标准将于4月1日起实施。 【原文信息】 关于对内蒙古伊利实业集团股份有限公司食品安全企业标准备案公示 2024-03-13 , 呼和浩特市卫生健康委员会 雀巢将退出厄瓜多尔乳制品业务 ① 近日，雀巢宣布将通过与拉丁美洲食品公司Grupo Gloria达成协议，退出厄瓜多尔乳制品行业；② 雀巢将出售位于基多北部卡扬贝市的一家工厂和配送中心；③ Grupo Gloria将收购雀巢在当地的品牌，如La Vaquita、Yogu Yogu等；④ 此举是继今年2月雀巢关闭尼加拉瓜乳品厂后，围绕高效运营的又一调整。 【原文信息】 雀巢将退出厄瓜多尔乳制品业务 2024-03-17 , 小食代 感谢本期日报的审核者：章台柳，圆圈儿，Zhonghua，RZN，Alex Zhang，Richard，617 点击阅读过去10天的日报： 0317 | Cell子刊：多组学+长追踪，深度解析人体菌群动态和与宿主的互作 0316 | 国内团队34页综述详解：用饮食干预对抗疾病 0315 | 顶刊小高潮：王良静等Cell重磅突破，Science三文聚焦肠菌 0314 | 今日Nature：抵御肠道感染，菌群色氨酸代谢物有新招 0313 | 朱书/潘文等Cell子刊新发现：肠菌胆汁酸代谢如何影响大肠癌抗肿瘤免疫？ 0312 | 65分综述详解ILC3：守护肠道健康的重要免疫细胞 0311 | 分析81万人数据：根除幽门螺杆菌，还能防肠癌？ 0310 | 癌症治疗中的饮食干预：评估252项临床试验有何发现？ 0309 | AGA最新指南：基于粪便菌群的疗法在胃肠疾病中的应用 0308 | Lancet综述：炎症性肠病患者的孕期指南

引言结直肠癌(CRC)是一种高度异质性的疾病，具有基于基因组、DNA甲基化组和转录组特征的特异性亚型。2024年3月6日，北京大学汤富酬及周鑫共同通讯在Cancer Discovery（IF 28）在线发表题为“Single-cell chromatin accessibility analysis reveals the epigenetic basis and signature transcription factors for the molecular subtypes of colorectal cancers”的研究论文，该研究利用单细胞染色质可及性分析揭示了结直肠癌分子亚型的表观遗传基础和特征转录因子。结直肠癌形成了一个高度异质性的肿瘤群，分为不同的基因组亚型、表观基因组亚型和最近的转录组亚型。在CRC分类的不同方面，遗传和转录组学的变化得到了更广泛的研究和更好的理解。2015年，基于大量肿瘤样本的转录组谱，建立了CRC的共识分子亚型(CMS)。CRC分为4个CMS 类别(CMS1-4)，分别以免疫浸润、WNT和MYC激活、代谢失调和间质浸润为特征。然而，大量转录组反映了异质肿瘤组织中平均基因的表达，从而模糊了肿瘤微环境中复杂的细胞型组成。最近，通过分析CRC恶性上皮细胞的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据，鉴定出内在一致的分子亚型(iCMSs)。iCMS2细胞与CMS2肿瘤相对应，其特征是WNT和MYC活化程度更高，拷贝数变异(CNVs)水平更高，并且在左侧结肠中普遍存在。相反，对应于CMS1和CMS3肿瘤的iCMS3细胞，其特征是MAPK通路活性更高，拷贝数变化更少，并且在右结肠中普遍存在。值得注意的是，在iCMS分类中未观察到CMS4亚型，这表明纤维化与恶性上皮细胞的固有特征是分离的。这强调了单细胞组学技术在揭示肿瘤亚型复杂性方面的巨大潜力。结直肠癌上皮细胞单细胞ATAC-seq图谱（Credit: Cancer Discovery）表观遗传调控机制也对肿瘤细胞的表型产生深远的影响。由于DNA甲基化检测与染色质相关检测相比在技术上可行，因此先前对CRCs的表观遗传分类研究主要集中在DNA甲基化上。在某些CpG岛上，CRCs的一个亚群具有异常增加的超甲基化频率，形成了一个独特的亚型，称为CpG岛甲基化表型(CIMP)。基于全基因组高甲基化程度，CRCs可分为CIMP-High、CIMP-Low和CIMP-Negative组。CIMP-High亚型与多种特定的临床和组织病理学特征相关，几乎涵盖了所有BRAF突变病例。最近的一项研究利用测序技术(scATAC-seq)对转座酶可及染色质进行单细胞测定，绘制结直肠癌恶性转化的调控轨迹。然而，该研究主要集中在从健康结肠到癌的表型连续体上，大多数样本来自癌前息肉，因此对恶性肿瘤细胞的表观遗传特征在很大程度上没有探索。为了绘制CRC的表观遗传图谱，研究人员对29例患者的上皮细胞制作了高质量的单细胞染色质可及性图谱。在腺瘤中获得的异常染色质状态在很大程度上保留在CRC中，这与相反的DNA甲基化变化密切相关。恶性细胞的无监督分析发现了两个表观遗传亚型，与iCMS分类完全匹配，并鉴定出iCMS特异性转录因子，包括iCMS2肿瘤的HNF4A、PPARA和iCMS3肿瘤的FOXA3、MAFK。值得注意的是，亚型特异性TF结合不同的靶基因集，并有助于患者间染色质可及性和RNA表达的相似性和多样性。此外，还鉴定了CpG岛甲基化表型，并确定了CIMP-High亚型的染色质状态特征和TF 调节因子。该研究系统地揭示了著名的iCMS和CIMP分类的CRCs的表观遗传学基础。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1158/2159-8290.CD-23-1445责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述