恶性腹水双抗Ⅱ期数据发布，友芝友生物如何破局百亿肿瘤并发症市场？

2024-06-14

ASCO会议临床结果临床3期临床2期临床1期

当地时间6月3日，2024年ASCO会议上，武汉友芝友生物制药股份有限公司（下称“友芝友生物”）发布其自主研发的EpCAM×CD3双靶向的在研双特异性抗体（BsAb）药物（代号M701）的Ⅱ期研究中期数据。临床研究者福建省肿瘤医院林榕波教授就M701 恶性腹水的Ⅱ期研究中期数据发表演讲，并接受专业媒体采访。采访中，林教授介绍了试验的详细设计和中期结果，强调M701作为一款治疗恶性腹水新药具有良好的临床潜力。此前，M701在中国开展的治疗晚期上皮实体瘤引发的恶性腹水的Ⅱ期临床研究的中期分析数据已以壁报讨论形式在2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布（摘要编号：12060，壁报编号：189）。整体而言，上皮性实体肿瘤伴有恶性腹水的患者在进行全身系统性治疗的同时，对腹腔灌注M701耐受良好，且未展现高于仅进行腹腔穿刺引流的患者的风险。经M701治疗的患者展现出无穿刺生存时间（PuFS）和总生存时间（OS）的延长，有力地支持M701作为治疗恶性腹水的新型药物进入关键Ⅲ期临床研究。2024年3月，M701已完成临床Ⅲ期研究首例入组。临床上很多癌症患者并不是死于癌症本身，而是死于癌症并发症，如恶性胸水（MPE）、恶性腹水（MA）。恶性胸水、恶性腹水是由于胸/腹膜原发性或转移性恶性肿瘤侵袭胸/腹腔引起的胸/腹腔积液，通常发生在患有各种类型癌症（包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌和胰腺癌等）的终末期患者中。恶性胸腹水所产生的高胸/腹腔压力和内环境紊乱通常会导致患者出现呼吸困难、消化道梗阻、食欲缺乏、乏力等症状，晚期患者可出现尿少、血压降低，中断抗癌治疗，严重影响患者的生活质量甚至威胁生命。在每年发病60多万例患者和百亿市场背后，MA赛道却缺乏经药监批准的专用药物，患者只能被迫选择一些临床循证依据不足的局部治疗方案，包括穿刺引流、利尿剂，以及腹腔内输注化疗药物、抗血管生成药物等。这些治疗方案复发率高、不良反应多，可能诱发其他风险。友芝友生物自研重组抗EpCAMxCD3双特异性抗体药物M701通过靶向与免疫双重抗肿瘤机制，打破这一沉寂已久的肿瘤并发症赛道。瞄准百亿市场，重押已验证疗效的EpCAM x CD3双抗靶点据友芝友生物招股书数据，中国MA发病人数已从2018年的54.76万例增加至2022年的60.69万例，占同年癌症总发病人数的12.6%，预计2026年将增至66.72万例、2030年增至72.66万例。市场方面，2018年至2022年间，国内MA基于现有治疗手段的市场规模从99亿元增长至108亿元，2030年预计达到144亿元。另一适应症方向MPE，2022年发病人数超62万例，占同年癌症总发病人数的13.0%，市场规模预计将从2022年117亿元增至2030年的人民币151亿元。友芝友 M701有望成为首个通过关键注册临床研究并获得药监部门批准的恶性腹水专用治疗药物，推进该领域治疗指南拓展与规范，具有极强的临床价值与市场竞争力。 EpCAM（上皮细胞黏附分子）为肿瘤细胞靶点，在多种恶性肿瘤组织中过度表达；CD3为免疫T细胞TCR复合物的组件。该抗体组合可通过结合CD3激活T细胞，通过EpCAM结合肿瘤细胞，同时激活不同类型的免疫细胞（T、NK、巨噬等），对免疫细胞繁殖和细胞因子分泌产生双重影响，以对抗和杀死作为MA及MPE根源的EpCAM过度表达肿瘤细胞。恶性腹水发生机制图肿瘤侵袭腹膜导致大量积液的主要原因是，肿瘤侵袭腹膜导致内皮受损通用性增加，从而使得渗出液增加；肿瘤细胞分泌的因子，如VEGF、MMP，增加肿瘤新生血管形成，并增加腹膜毛细血管通透性，导致渗出液增多；腹膜淋巴管被肿瘤细胞阻塞或破坏，导致渗出液从淋巴管回流受阻。因此直接攻击腹腔中的肿瘤细胞以及杀死腹膜上的肿瘤细胞可以减少渗出液，增加淋巴管回流，从而从本质上缓解MA症状。 M701（EpCAM/CD3重组双抗）作用机制早在2009年，EpCAM x CD3双靶点的疗效机制就已被验证——卡妥索双特异性单克隆抗体（Removab）作为全球首款获批的双抗药物，在欧洲EMA获批上市，成为世界上第一款针对恶性腹水的特效药物。而在当时，激活人体免疫系统以治疗肿瘤的免疫治疗刚刚跨出科研转化的大门，尚未获得业界与临床医生的深入认知与主流认可。同时，卡妥索为大小鼠嵌合双抗，免疫原性较强，易诱发细胞因子释放综合征（CRS），而当时对CRS的认知有限，临床应用审慎。此外，市场、产业化等多种因素影响下，卡妥索于2014年停止销售，2017年宣布退市。不过，卡妥索在恶性腹水等抗肿瘤领域的出众疗效并未就此沉寂。2022年，其开发商又向EMA申请续期上市许可，目前处于审查阶段。另外，卡妥索发明人Horst Lindhofer博士在中国联合创立了凌腾医药，评估卡妥索用于治疗伴有腹膜转移的晚期胃癌和膀胱内注射治疗非肌层浸润膀胱癌的疗效。同样靶向EpCAM x CD3靶点，友芝友生物在2013年启动了基于自研双抗平台YBODY®的M701，为国内首个针对癌性腹水的免疫+靶向药物、国内第二个获得IND批准的原研双抗新药。M701为具有scFv-Fab-Fc结构的非对称人源IgG类双特异性抗体。在Fc段的突变设计中，采用了knobs-into-holes（KIH）和盐桥技术来有效抑制同源二聚体的形成，scFv的设计以防止重链与轻链的错配；同时M701进行了人源化改造，全人源Fc段使得免疫原性显著降低，优化CD3端亲和力，有效控制安全性风险。此外，M701通过CHO细胞系生产，实现了异二聚体的高效组装，保证了批次间的高度一致性和可重复性，具有高纯度、高收率特征，降低生产成本，提高经济效益。 M701治疗恶性腹水的I期临床试验中期数据在2021年ESMO发表摘要，结果显示良好的安全性和令人鼓舞的疗效，单药局部治疗腹水的客观缓解率（ORR）可以达到61.1%，腹水控制率（DCR）则可以达到94.4%。相比对照组，mPuFS提升125%，mOS提升48% 依托良好的分子设计和合理的靶点选择，M701在此次公开的II期临床数据更加成熟，并且仍然显示出良好的安全性和疗效：安全性方面，试验组和对照组（穿刺引流）中，3级及以上的治疗紧急不良事件发生率（TEAE）分别为52%和57.5%，严重不良事件发生率（SAE）分别为38%和50%。在M701治疗的受试者中，仅有2例患者报告了细胞因子释放综合征（CRS），不良反应且均为1-2级。M701腹腔灌注没有明显增加受试者的风险。疗效方面，试验组的无穿刺生存时间（PuFS）显著长于对照组（中位值分别为54天和24天，p=0.001），且亚组分析揭示胃癌、卵巢癌、结直肠癌等不同癌种类型受试者均有获益趋势。生存分析显示M701经治的受试者有生存期（OS）延长的趋势（中位值分别为113天和76天），6个月的生存率分别为35.2%和15.8%，其中，胃癌患者的OS明显长于对照组（中位值分别为128天和64天，p<0.05）。值得指出的是，此次针对晚期上皮恶性肿瘤导致恶性腹水的Ⅱ期试验中，主要终点被设置为无穿刺生存时间（PuFS），定义为从结束第18天的穿刺引流后到下一次穿刺或死亡的时间。而常规肿瘤治疗中更为关注的总生存期（OS）被设置为次要终点之一。PuFS+OS的终点设计来自恶性腹水患者的真实临床生理和心理需求，为这些患者提供更具实际意义的肿瘤支持治疗。对于恶性腹水患者来说，当前的主要治疗方式是穿刺引流，仅能提供短期的症状缓解，不能针对病因进行治疗，因此往往需要重复进行引流，患者也需要频繁入院。大量充分引流可能会加剧营养恶化和电解质紊乱，患者可能面临急性循环衰竭或肾衰竭的风险，其他风险还包括穿刺的疼痛、蛋白质损失导致的低血容量、感染风险、腹膜炎和肠穿孔。肿瘤细胞在胸膜或腹膜广泛转移的晚期癌症患者，生命最后的时间往往耗费在反复前往医院穿刺引流中，并承受着穿刺、化疗局部治疗等诱发的并发症痛苦。因此友芝友生物希望在临床试验中研究M701联合穿刺引流术的疗效和安全性，解决恶性腹水患者频繁穿刺的问题，有效降低患者的穿刺频率，提升生存质量，延长患者生存期。回归患者本位，恶性腹水治疗的首要目标可能不止于延长生存期，而是一种肿瘤支持治疗、晚期及临终期关怀、生存质量要求的切实需求。根据2008年肿瘤支持治疗多国协作组（MASCC）的定义，支持治疗是预防和管理癌症及其治疗的不良反应，从诊断开始到治疗以及治疗结束后的整个过程中对生理、心理症状以及治疗不良反应的管理，包括改善生存质量、延长生存期价值、降低再次就诊率、缩短平均住院时间等。全球管线争锋，恶性腹水市场自带“出海光环” 目前，全球范围内缺乏统一的治疗恶性胸腹水的公认循证指南。过往低效的治疗方案正等待着全球意义上的颠覆式创新，也期待着一款全球性的“重磅创新药”。对于国产药企而言，不仅是一片蓝海市场，还是一条“自带出海光环”的赛道。 2019年10月，M701用于治疗EpCAM阳性肿瘤 EpCAM阳性肿瘤引发MA的临床试验申请获得美国FDA IND批准。据招股书，友芝友生物计划应用符合临床试验质量管理规范（GCP）的中国Ⅱ期及关键Ⅲ期临床试验临床结果，未来在全球进行M701的进一步临床开发，同时包含与海外合作伙伴合作的可能性。在创新药渗透率仍处低值的肿瘤并发症市场，国产双抗将带来什么样的颠覆？我们拭目以待。 * 文内采访视频来源【肿瘤资讯】 *封面图片来源：123rf 近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台