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Cell Res |上海药物所徐华强/谢欣/杨德华合作揭示GPR30受体全新激活机制,挑战传统雌激素膜受体观念
2024-05-18
·
生物探索
孤儿药
引言雌激素作为一种关键激素,在人类生理学中发挥着至关重要的作用,涉及生殖功能、心血管健康和骨骼完整性等多个方面的生物过程。过去,
GPR30
作为一个孤儿受体,曾被假定为
G蛋白
偶联的
雌激素受体
,能够直接与雌激素结合,从而解释雌激素信号的非基因组效应和组织选择性。这一假设引起了广泛关注和讨论,对人们理解雌激素的快速生物学作用产生了深远影响。然而随着研究的深入,一些研究结果对
GPR30
作为
雌激素受体
这一假设产生了质疑,并且
GPR30
与雌激素的直接结合,并介导下游信号传导仍缺乏确切证据。2024年5月14日,
中国科学院上海药物研究所
徐华强团队联合谢欣团队和杨德华团队在Cell Research 上发表了最新的研究成果,题为《Structural and functional evidence that GPR30 is not a direct estrogen receptor》。研究团队结合结构生物学和生化、细胞实验等多方面的证据,证明
GPR30
并非直接
雌激素受体
。这一发现不仅颠覆了之前的假设,也为我们对雌激素信号传导机制的理解提出了新的挑战和机遇。在该项研究中,研究人员首先利用单颗粒冷冻电镜手段研究雌激素及其类似物与
GPR30
的直接结合。他们利用
17β-雌二醇(E2)
E2
)以及两种报道的雌激素类似物氟维司群(fulvestrant)和
G-1
分别激活
GPR30
并结合下游G蛋白复合物的高分辨三维结构。在得到的三个
GPR30
的结构中,
GPR30
结构呈现出典型的
GPCR
激活状态,但是结合口袋中却没有观察到配体密度(图 1a)。因此研究人员又解析了
GPR30
在没有配体结合状态下的高分辨冷冻电镜结构,结构比对结果表明,无论是否添加雌激素及其类似物,
GPR30
的结构高度相似(图 1b)。值得注意的是,研究人员发现
GPR30
配体结合口袋具有较强的亲水性,富含负电荷的氨基酸残基(图 1c),这与容纳疏水性雌激素配体的假设相冲突。此外,
GPR30
的配体结合口袋明显比类固醇相关配体的结合口袋大得多。这些实验结果表明,
GPR30
可能不是一直以来认为的雌激素膜受体。图1,a,
GPR30
在雌激素及其类似物的存在下的冷冻电镜结构和配体结合口袋;b,apo-GPR30的结构;c,
GPR30
的配体结合口袋富含负电荷的氨基酸;d-e,放射性配体结合试验(d)和细胞实验(e)表明E2不能激活
GPR30
并引起下游信号变化。(Credit: Cell Research)同时,研究人员利用放射性配体结合试验检测E2或其衍生物是否能够与
GPR30
直接结合。实验结果表明,
GPR30
与雌激素或者相关的配体,如
他莫昔芬
和
雷洛昔芬
,缺乏直接的相互作用(图 1d)。并且即使在高浓度实验条件下,E2 在过表达
GPR30
的细胞系中也无法引起 cAMP 或 IP1 的变化,这表明它不会激活
GPR30
并引起下游信号通路,而带有多个正电氮原子为特征的小分子
Lys05
能够激活
GPR30
并引起下游Gq通路信号变化(图 1e),确认了亲水性激动剂如
Lys05
是
GPR30
的真正激活剂。这些数据也进一步的表明,
GPR30
不是
雌激素受体
。图2,a-b,
Lys05
-
GPR30
-Gq复合物的冷冻电镜结构(a)和原子模型(b);c,
Lys05
与
GPR30
相互作用的分子机制模式图;d,功能试验验证关键氨基酸突变对
Lys05
激活
GPR30
的影响;e-g,
Lys05
与
GPR30
配体结合口袋的氨基酸的相互作用。(Credit: Cell Research)研究团队进一步解析了
Lys05
激活
GPR30
的复合物高分辨结构(图 2a-b),结构分析提供了
Lys05
识别
GPR30
受体,并与受体结合的分子机制,揭示了
Lys05
分子结构中带正电的氮原子是识别
GPR30
的关键因素(图 2 c-g )。研究人员还探讨了GPR30受体自激活以及配体激活的潜在机制,为理解
GPR30
的结构药理学研究提供基础。综上而言,该研究成果通过多种证据证明
GPR30
不是
雌激素受体
的直接受体,这将有助于进一步理解雌激素的生物学作用,为更深入地了解雌激素的生物学功能提供了新的视角。同时
GPR30
在多种生理和病理过程中发挥着重要作用,包括心血管功能、
炎症
反应、代谢调控等。因此,对
GPR30
的深入研究将有助于我们更好地理解这些过程,并为相关疾病的治疗提供新的策略。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41422-024-00963-y责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
中国科学院上海药物研究所
适应症
炎症
癌症
自身免疫性疾病
靶点
GPER1
GTP-binding proteins
ER
[+3]
药物
雌二醇
枸橼酸他莫昔芬
盐酸雷洛昔芬
[+1]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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