数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
劲方
公开口服
KRAS G12D
专利,揭晓交易分子可能结构
2024-04-09
·
智慧芽新药科讯
AACR会议
临床3期
专利到期
3月28日,
劲方医药
公开口服
KRAS G12D
KRAS
G12D专利,专利号为WO2024061370A1。在智慧芽专利数据库中搜到如图1所示,申请日为2023年9月25日。最早优先权日为2022年9月23日。2023年,
Verastem
以超6.25亿美元总金额获得了
劲方医药
包括
GFH375
在内的3款
RAS
通路靶向药创新疗法,在大中华区外进行开发。
GFH375
是一款口服的
KRAS G12D
抑制剂。2024年4月3日,据
CDE
官网显示,
劲方医药科技(上海)有限公司
的1类化药新药
GFH375片
的临床试验申请获得受理。据
劲方医药
报道,该药物是一款
KRAS G12D
抑制剂。根据最近公开的专利披露的结构,
GFH375
的结构应该就在WO2024061370A1中。图1
劲方医药
公开口服
KRAS G12D
专利
劲方
这篇专利有387页,包含了149个实施例。如图2,主要保护了这一类4环类的结构;
劲方
目前的
KRAS G12C
分子也在三期临床,虽然
AMG510
面临退市风险,
MIRATI
、
LILY
等的
KRAS G12C
抑制剂也显示了足够的安全性和有效性,这一领域的G12D亚型或者其他亚型以及Pan-
KRAS
等都是研发热点。图2 劲方专利以及
GFH375
的可能结构劲方专利除了149个实施例,还画了几十页分子。比较重点的分子有Z131-1,Z140-1,Z1054和Z1084。在10mpk给药剂量下,Z131-1和Z140-1的表现并不好,暴露量只有40几,生物利用度只有0.9-2.33%;而Z1084和Z1054在30mpk剂量下的暴露量可以达到2440和3252,生物利用度达到20.7%和29.4%。Z1084和Z1054的区别也仅仅在于一个氘代甲基的不同,甲基的氘代使得暴露量有一定的提升,并且生物利用度也达到近30%。值得注意的是分子中带个烯烃二氟,这也是突破专利的老套路了,不知道带这样片段的分子在临床表现会怎样。图3 小鼠静脉和口服暴露量以及生物利用度
恒瑞医药
也是
KRAS G12D
抑制剂领域的重要玩家。在错过了
KRAS G12C
这块大蛋糕后,
恒瑞
在
KRAS G12D
领域奋起直追,不仅有第一款注射药物进入临床,口服
KRAS G12D
抑制剂也有着不错的数据,如图4所示是最近
恒瑞医药
即将在AACR会议上公开的poster内容,关键分子SHR1127表现出皮摩尔结合亲和力,在SPR结合分析中与GDP加载的KRASG12D蛋白的Kd值为0.06nM。在GP2和AGS细胞系中,SHR1127分别以0.05 nM和0.19nM的IC50显著抑制
ERK
磷酸化。更重要的是,3D活性分析表明,SHR1127对GP2d,
AGS
和AsPC-1细胞株显示出极高的抗增殖活性,IC50分别为0.05,0.83和0.92nM。对KRASWTPC9细胞、KRASG12C和G12V突变细胞株的选择性大于500倍。图4
恒瑞医药
KRAS G12D
抑制剂POSTER此外,SHR1127显示出优异的人肝细胞稳定性(T1/2大于1000 min)和理想的理化性质。SHR1127表现出良好的药代动力学曲线与剂量依赖性的暴露和可接受的口服生物利用度。在GP2d异种移植模型中,SHR1127以剂量依赖的方式表现出强大的抗
肿瘤
活性,导致
肿瘤
消退(TGI=125%)低至5 mg/kg (po,bid),在21天的治疗期间没有体重下隆。此外,SHR1127的激酶谱也非常干净。SHR1127在大鼠和犬的14天毒理学研究中显示出良好的安全窗。虽然各家公司的数据有差异,这是笔者目前看到的活性最好的口服
KRAS G12D
抑制剂,也是小鼠药效剂量最低的口服
KRAS G12D
抑制剂。
恒瑞
计划在2024年上半年提交SHR1127的IND申请。相信这份数据会给国内其他公司带来压力,提升PCC的标准。同时也比较好奇SHR1127的结构。图5
恒瑞
公开的
KRAS G12D
抑制剂专利在智慧芽专利数据库中检索
恒瑞
口服
KRAS G12D
抑制剂的专利,检索到专利WO2024022444;申请日为2023年7月27日,最早优先权日为2022年7月27日,比
劲方
早了两个月。重点分子如图5所示,和劲方一样也是4环类结构,也有烯烃二氟。
恒瑞
这篇专利只放了45个实施例,实际合成的分子明显不止这些。并且也画了几十页分子破坏其他公司专利的新颖性。图6所示的关键分子39,在40mpk给药剂量下的Cmax达到了600左右,暴露量有7212,半衰期长达10个小时。图6
恒瑞
公开的
KRAS G12D
抑制剂专利中PK数据科创板创新药的希望
艾力斯医药
在3月13日,
CDE
官网公示其1类创新药
注射用AST2169脂质体
也获批临床。
AST2169
也是KRASG12D抑制剂。国内企业中,佑森建恒的小分子候选药物
UA022
也在2023年11月20日以2400万美金的首付款转让给
阿斯利康
,总金额达到4.19亿美元;
百济
在这一领域也有所布局,相关专利包括WO2022148421、WO2022148422和WO2024008179;除此之外,
加科思
、
南京明德
、
贝达
、
海正
等企业也均有布局。
KRAS G12D
是占比最高的
KRAS
突变,也是在
胰腺癌
和
结肠癌
中占比最高的
KRAS
突变亚型,本身治疗手段有限。目前尚无KRASG12D抑制剂上市,期待口服
KRAS G12D
抑制剂在临床有更多好数据披露,同时也能解决患者依从性的问题。点击图片,免费GET海量新药信息 👇👇👇
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
劲方医药科技(上海)有限公司
Verastem, Inc.
Center for Dental Excellence
[+10]
适应症
肿瘤
胰腺癌
结肠癌
靶点
KRAS G12D
KRAS
RAS
[+3]
药物
KRAS G12D inhibitors (Shenzhen Forward Pharmaceuticals)
GFH-375
索托拉西布
[+2]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告
智慧芽生物医药
肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告(AACR 2023-2024)
智慧芽生物医药
siRNA药物Amvuttra专利调研实务指南
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务