AST-2169

3月28日，劲方医药公开口服KRAS G12D专利，专利号为WO2024061370A1。在智慧芽专利数据库中搜到如图1所示，申请日为2023年9月25日。最早优先权日为2022年9月23日。2023年，Verastem以超6.25亿美元总金额获得了劲方医药包括GFH375在内的3款RAS通路靶向药创新疗法，在大中华区外进行开发。GFH375是一款口服的KRAS G12D抑制剂。2024年4月3日，据CDE官网显示，劲方医药科技（上海）有限公司的1类化药新药GFH375片的临床试验申请获得受理。据劲方医药报道，该药物是一款KRAS G12D抑制剂。根据最近公开的专利披露的结构，GFH375的结构应该就在WO2024061370A1中。图1 劲方医药公开口服KRAS G12D专利劲方这篇专利有387页，包含了149个实施例。如图2，主要保护了这一类4环类的结构；劲方目前的KRAS G12C分子也在三期临床，虽然AMG510面临退市风险，MIRATI、LILY等的KRAS G12C抑制剂也显示了足够的安全性和有效性，这一领域的G12D亚型或者其他亚型以及Pan-KRAS等都是研发热点。图2 劲方专利以及GFH375的可能结构劲方专利除了149个实施例，还画了几十页分子。比较重点的分子有Z131-1，Z140-1，Z1054和Z1084。在10mpk给药剂量下，Z131-1和Z140-1的表现并不好，暴露量只有40几，生物利用度只有0.9-2.33%；而Z1084和Z1054在30mpk剂量下的暴露量可以达到2440和3252，生物利用度达到20.7%和29.4%。Z1084和Z1054的区别也仅仅在于一个氘代甲基的不同，甲基的氘代使得暴露量有一定的提升，并且生物利用度也达到近30%。值得注意的是分子中带个烯烃二氟，这也是突破专利的老套路了，不知道带这样片段的分子在临床表现会怎样。图3 小鼠静脉和口服暴露量以及生物利用度恒瑞医药也是KRAS G12D抑制剂领域的重要玩家。在错过了KRAS G12C这块大蛋糕后，恒瑞在KRAS G12D领域奋起直追，不仅有第一款注射药物进入临床，口服KRAS G12D抑制剂也有着不错的数据，如图4所示是最近恒瑞医药即将在AACR会议上公开的poster内容，关键分子SHR1127表现出皮摩尔结合亲和力，在SPR结合分析中与GDP加载的KRASG12D蛋白的Kd值为0.06nM。在GP2和AGS细胞系中，SHR1127分别以0.05 nM和0.19nM的IC50显著抑制ERK磷酸化。更重要的是，3D活性分析表明，SHR1127对GP2d，AGS和AsPC-1细胞株显示出极高的抗增殖活性，IC50分别为0.05，0.83和0.92nM。对KRASWTPC9细胞、KRASG12C和G12V突变细胞株的选择性大于500倍。图4 恒瑞医药KRAS G12D抑制剂POSTER此外，SHR1127显示出优异的人肝细胞稳定性(T1/2大于1000 min)和理想的理化性质。SHR1127表现出良好的药代动力学曲线与剂量依赖性的暴露和可接受的口服生物利用度。在GP2d异种移植模型中，SHR1127以剂量依赖的方式表现出强大的抗肿瘤活性，导致肿瘤消退(TGI=125%)低至5 mg/kg (po，bid)，在21天的治疗期间没有体重下隆。此外，SHR1127的激酶谱也非常干净。SHR1127在大鼠和犬的14天毒理学研究中显示出良好的安全窗。虽然各家公司的数据有差异，这是笔者目前看到的活性最好的口服KRAS G12D抑制剂，也是小鼠药效剂量最低的口服KRAS G12D抑制剂。恒瑞计划在2024年上半年提交SHR1127的IND申请。相信这份数据会给国内其他公司带来压力，提升PCC的标准。同时也比较好奇SHR1127的结构。图5 恒瑞公开的KRAS G12D抑制剂专利在智慧芽专利数据库中检索恒瑞口服KRAS G12D抑制剂的专利，检索到专利WO2024022444；申请日为2023年7月27日，最早优先权日为2022年7月27日，比劲方早了两个月。重点分子如图5所示，和劲方一样也是4环类结构，也有烯烃二氟。恒瑞这篇专利只放了45个实施例，实际合成的分子明显不止这些。并且也画了几十页分子破坏其他公司专利的新颖性。图6所示的关键分子39，在40mpk给药剂量下的Cmax达到了600左右，暴露量有7212，半衰期长达10个小时。图6 恒瑞公开的KRAS G12D抑制剂专利中PK数据科创板创新药的希望艾力斯医药在3月13日，CDE官网公示其1类创新药注射用AST2169脂质体也获批临床。AST2169也是KRASG12D抑制剂。国内企业中，佑森建恒的小分子候选药物UA022也在2023年11月20日以2400万美金的首付款转让给阿斯利康，总金额达到4.19亿美元；百济在这一领域也有所布局，相关专利包括WO2022148421、WO2022148422和WO2024008179；除此之外，加科思、南京明德、贝达、海正等企业也均有布局。KRAS G12D是占比最高的KRAS突变，也是在胰腺癌和结肠癌中占比最高的KRAS突变亚型，本身治疗手段有限。目前尚无KRASG12D抑制剂上市，期待口服KRAS G12D抑制剂在临床有更多好数据披露，同时也能解决患者依从性的问题。点击图片，免费GET海量新药信息 👇👇👇

点击蓝字关注我们本周，热点不少。审评审批方面，有多个药获批临床，同时，有两个药获批上市，值得重点关注。其一就是，兴齐眼药硫酸阿托品滴眼液获批上市，成为国内首款上市的儿童近视滴眼液。其二就是，科州制药MEK抑制剂妥拉美替尼附条件批准上市，成为国内首款上市的MEK抑制剂；研发方面，不少药有新的研发进展，重点看Ⅲ期临床，辉瑞维布妥昔单抗弥漫性大B细胞淋巴瘤Ⅲ期取得成功；交易及投融资方面，也有不少交易，阿斯利康收购罕见病疗法公司，总交易额最高10.5亿美元。本期盘点包括审评审批、研发、交易及投融资三大板块，统计时间为3.11-3.15，包含26条信息。 审评审批NMPA上市批准1、3月11日，NMPA官网显示，兴齐眼药的硫酸阿托品滴眼液（SQ-729）获批上市，用于延缓儿童近视进展。这是国内首款上市的延缓儿童近视进展低浓度硫酸阿托品滴眼液。硫酸阿托品滴眼液是以硫酸阿托品为活性成分的眼用制剂，属于2.4类化药。2、3月15日，NMPA官网显示，科州制药的妥拉美替尼胶囊（科露平）附条件批准上市，用于含抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者。该药属于MEK抑制剂，截至目前，全球共4款MEK抑制剂获批上市，分别为司美替尼（阿斯利康/默沙东）、比尼替尼（辉瑞/Pierre Fabre/小野制药）、考比替尼（罗氏/Exelixis）和曲美替尼（Japan Tobacco/诺华）。3、3月15日，NMPA官网显示，基石药业的抗PD-L1单抗舒格利单抗新适应症获批，联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于表达PD-L1（综合阳性评分[CPS] ≥5）的不可手术切除的局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。这是舒格利单抗在中国获批的第五项适应症，也是基石药业获得的第13项新药上市申请的批准。申请4、3月13日，CDE官网显示，嘉和生物的盐酸来罗西利片（GB491，Lerociclib）新适应症申报上市，推测适应症为一线治疗HR+/HER2-乳腺癌。来罗西利由嘉和生物与G1联合研发，是一款新型、有效、选择性及口服可生物利用的CDK4/6抑制剂。2023年3月，来罗西利与氟维司群联用二线治疗HR+/HER2-乳腺癌的上市申请已获CDE受理。临床批准       5、3月11日，CDE官网显示，华东医药全资子公司的1类新药HDM1005注射液获批临床，拟开发用于2型糖尿病和超重或肥胖人群体重管理。HDM1005是一款多肽类人GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体的双靶点长效激动剂。6、3月12日，CDE官网显示，复宏汉霖的HLX6018获批临床，拟开发用于特发性肺纤维化（IPF）的治疗。HLX6018为一款抗GARP/TGF-β1单抗。转化生长因子-β（TGF-β）是一种多效细胞因子，在所有类型的组织纤维化发生和发展过程中都发挥着关键作用。7、3月13日，CDE官网显示，艾力斯医药的1类新药注射用AST2169脂质体获批临床，拟开发用于携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者。AST2169是艾力斯医药自主研发的一款KRAS G12D选择性抑制剂。8、3月13日，CDE官网显示，诺诚健华的BCL2抑制剂ICP-248获批临床，联合BTK抑制剂奥布替尼一线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。这是一项多中心、随机对照、开放性的临床研究，旨在评估该联合疗法对比免疫化疗一线治疗CLL/SLL的有效性及安全性。9、3月13日，CDE官网显示，箕星药业的aficamten（CK-3773274片）获批Ⅲ期临床，用于治疗症状性非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）患者。Aficamten是Cytokinetics公司开发的新一代心肌肌球蛋白抑制剂，箕星药业与Cytokinetics公司达成合作在大中华区开发该药。10、3月14日，CDE官网显示，阿斯利康（AstraZeneca）的1类新药ALXN2220注射液获批临床，拟用于治疗经确诊的野生型或遗传型转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性成年心肌病（ATTR-CM）患者。ALXN2220是一款抗淀粉样转甲状腺素蛋白（ATTR）单克隆抗体，为一款ATTR“消耗剂”。11、3月14日，CDE官网显示，神州细胞的1类新药SCTB35注射液获批临床，拟开发治疗复发/难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。SCTB35是神州细胞自主研发的一款CD20xCD3双特异性抗体。12、3月15日，CDE官网显示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的1类新药BI1569912片获批临床，拟作为添加治疗用于抑郁症。BI1569912正是一种含NR2B-NMDA受体的新型负变构调节剂，拟开发用于治疗重度抑郁症。优先审评13、3月12日，CDE官网显示，信达生物的PD-1抑制剂信迪利单抗与和黄医药的VEGFR抑制剂呋喹替尼的联合疗法拟纳入优先审评，用于既往系统性抗肿瘤治疗后疾病进展且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期pMMR或non MSI-H子宫内膜癌患者。FDA上市批准14、3月14日，FDA官网显示，百济神州的PD-1单抗替雷利珠单抗注射液（百泽安，TEVIMBRA）获批上市，用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。替雷利珠单抗将于2024年下半年在美国上市。申请15、3月11日，FDA官网显示，强生递交古塞奇尤单抗（Tremfya）的补充生物制品许可申请（sBLA），用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。古塞奇尤单抗是一款白介素23（IL-23）抑制剂，2017年7月，该药率先在美国获批上市，2019年12月，该产品进入中国市场，用于治疗中重度斑块状银屑病。16、3月12日，FDA官网显示，贝达药业的盐酸恩沙替尼胶囊申报上市，拟用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者（即一线适应症）。恩沙替尼是一种新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂，是贝达药业和其控股子公司Xcovery共同开发的创新药。2020年11月，恩沙替尼获NMPA批准上市。临床批准17、3月11日，FDA官网显示，先声药业的SIM0500获批临床，拟用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。SIM0500是一种人源性GPRC5D/BCMA/CD3三特异性抗体。目前，全球共有4款GPRC5D/BCMA/CD3三抗进入临床阶段，除SIM0500外，还有IBI3003（信达）、MBS314（康源博创/天广实）、JNJ-79635322（强生）。18、3月14日，FDA官网显示，星锐医药（Starna Therapeutics）的STR-V003获批临床。STR-V003是星锐医药开发的一种编码融合前蛋白（pre-fusion F，preF）的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗，旨在预防RSV病毒感染。快速通道资格19、3月11日，FDA官网显示，乐普生物的MRG004A被授予快速通道资格（FTD），用于治疗胰腺癌。MRG004A是一种新型靶向组织因子（TF）的抗体偶联药物（ADC），目前正在美国及中国进行I/Ⅱ期临床研究，此前已观察到胰腺癌、三阴性乳腺癌及宫颈癌的抗肿瘤活性信号。20、3月12日，FDA官网显示，科伦博泰的A400被授予快速通道资格（FTD），用于治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。A400是新一代选择性RET小分子激酶抑制剂（SRI），2021年3月，科伦博泰和Ellipses达成协议，授予后者在大中华区、朝鲜、韩国、新加坡、马来西亚及泰国之外的所有国家开发、制造及商业化A400 的独家许可权。研发临床状态21、3月11日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，民为生物启动了MWN101对比司美格鲁肽治疗2型糖尿病的Ⅱ期临床试验。MWN101是国产首款GLP-1/GCG/GIP-Fc融合蛋白，也是第3款挑战司美格鲁肽的国产GLP-1药物。22、3月13日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，阿斯利康（AstraZeneca）启动了一项国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究，以评估CMG901治疗晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌的有效性和安全性。CMG901是一款靶向Claudin18.2的抗体偶联药物（ADC）。2023年2月，阿斯利康获得该产品的全球研发、制造和商业化权利。临床数据23、3月12日，辉瑞宣布，维布妥昔单抗（Adcetris）治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的Ⅲ期ECHELON-3研究达到了总生存期（OS）显著延长的主要终点。维布妥昔单抗是Seagen利用其专有技术开发的一款靶向CD30的抗体偶联药物（ADC），由辉瑞和武田联合开发。24、3月14日，欧康维视宣布，OT-202治疗干眼症的Ⅱ期临床研究达到主要临床终点，即接受该药物治疗的治疗组第56天角膜染色评分较基线的好转优于安慰剂组。OT-202的作用机制是以脾酪氨酸激酶（Syk）及血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）为双靶点发挥作用的抑制剂。交易及投融资25、3月14日，阿斯利康宣布，已与Amolyt达成最终协议，将在“cash and debt free”基础上，以最高10.5亿美元的总价收购Amolyt所有已发行股票，这包括8亿美元预付款以及2.5亿美元特定里程碑付款。Amolyt专注于开发罕见内分泌疾病创新疗法，核心产品eneboparatide是一种治疗甲状旁腺功能减退的甲状旁腺激素（PTH）类似物，目前处于Ⅲ期临床。26、3月14日，普米斯生物、翰森制药签订许可协议。普米斯生物将许可翰森制药使用前者自主研发的抗EGFR/cMet双特异性抗体PM1080/HS-20117，用于开发ADC。根据许可协议，翰森制药将获得普米斯生物的独家许可，在全球范围内将PM1080/HS-20117用于ADC产品的开发、生产、商业化，并有权进一步分许可。【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~