创新药解读 | 更年期潮热迎来首款非激素靶向药

2023-05-25
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透视
·原创
临床研究
2023年05月12日,一款名为Fezolinetant(商品名VEOZAH)的NK3受体拮抗剂在美国获批上市,使其成为全球首款治疗绝经导致的中重度血管舒缩症(以下均简称为“VMS”)的非激素类靶向药。下面,本文将围绕作用机制、安全性优势、临床疗效、研发现状及竞争格局等多个方面对Fezolinetant进行详细解读,希望可以帮助同仁更好地了解这款产品。
Fezolinetant的作用机制
不同于激素类药物,Fezolinetant主要通过拮抗NK3受体发挥作用。NK3受体,全称神经激肽-3-受体(Neurokinin 3 Receptor),是神经肽Y(neuropeptide Y, NPY)受体家族中的一员,该受体主要分布于中枢神经系统,特别是大脑皮层、下丘脑和海马等区域。NK3受体通过与神经肽Y结合,调节各种神经和行为活动,如食欲、睡眠、注意力等。在下丘脑区域,体温调节中心受到NK3受体正向的激活刺激[1],和雌激素负反馈的抑制。这种平衡在更年期时因雌激素的减少而被破坏,导致VMS。
Fezolinetant对NK3受体有很高的亲和力(Ki值为19.9-22.1nmol/L),比对NK1NK2受体的亲和力高450倍以上,它通过拮抗NK3受体,阻断神经激肽B(NKB)与kisspeptin/神经激肽B/强啡肽(KNDy)神经元的结合,调节体温调节中心的神经元活动,最终恢复平衡,缓解VMS。相较于直接补充雌激素的疗法,这种治疗机制导致的副作用更少。
Fezolinetant更高的安全性
如果女性自然停经12个月,那么她已进入了更年期,这是一种正常的自然变化,通常发生在45岁至55岁之间。在更年期,女性体内产生的雌激素和孕激素逐渐减少,大约80%的更年期女性会出现潮热,包括持续几分钟的出汗、潮红和发冷。对于更年期症状较明显者,目前最主要的治疗手段为激素替代疗法,包括雌激素、孕激素、雌孕激素联合治疗等。据智慧芽新药情报库数据统计,截止到2023年5月23日,全球共有33款治疗血管舒缩症的药物,其中13款获批上市,但 除Fezolinetant外,全部为激素类药物(图1)。
但长期使用激素类药物可能会带来一系列负面影响,如厌食、血脂变化、水肿、激素性肥胖,严重的还会导致子宫内膜增生高血压骨质疏松糖尿病肝损伤等等。另有一些经历过阴道出血、中风、心脏病发作、血栓或肝病的女性,不能接受激素治疗。
临床研究显示,fezolinetant很少引发严重不良事件,最常见的副作用是腹痛腹泻失眠背痛、潮红和肝转氨酶升高。相较于激素类药物,Fezolinetant的 副作用更少、更轻,适用人群广,治疗优势明显, Fezolinetant的获批为治疗血管舒缩症提供了更优的选择。
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来源: SYNAPSE
Fezolinetant突出的临床疗效
FDA基于两项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验结果[2],批准了fezolinetant的上市申请。在这两项试验的前12周,受试者(平均年龄为54岁)被随机分配至安慰剂组、fezolinetant组。12周后,fezolinetant组受试者延续之前的治疗,安慰剂组受试者被随机分配至30 mg 或 45 mg fezolinetant剂量组,接受40周的治疗。主要疗效终点是第4周和12周时,VMS的频率和严重程度。最终的结果显示:与安慰剂相比,在第4周和12周时,两种剂量的fezolinetant在统计学上显著降低了VMS的频率/严重程度(图1)。VMS的频率和严重程度在治疗的第1周就有了改善,并且这种改善持续了52周。
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来源: SYNAPSE
延申解读
除获批的血管舒缩症外,Fezolinetant还在多个国家/地区布局多种适应症,并且由于同靶点的药物开发较少,Fezolinetant在NK3赛道中具有明显的竞争优势。
Fezolinetant布局多款适应症,未来应用范围较广
首先,在适应症方面,据智慧芽新药情报库数据统计,Fezolinetant还布局包括血管疾病、潮热、平滑肌瘤多囊卵巢综合征肾脏疾病等在内的多种适应症,其中有关血管舒缩症的开发,除在美国获批外,在欧盟也递交了上市申请,另外在英国、加拿大、西班牙已进入临床3期。在中国开展的是有关血管疾病、潮热的试验,目前均已进入临床3期。
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来源: SYNAPSE
Fezolinetant的同类产品较少
据智慧芽新药情报库数据统计,目前全球共有25款靶向NK3的药物,但大多数研究已终止或无进展,剩下处于正常开发状态的包括:一款靶向NK3、NK1、NK2的产品SCH-206272,目前处于临床前期,但适应症为哮喘咳嗽慢性阻塞性肺病,与Fezolinetant暂不存在竞争关系;SJX-653处于临床2期,仅开发潮热一种适应症;奥沙奈坦处于临床2期,布局的适应症涉及前列腺腺癌、血管舒缩症、创伤后应激障碍;最主要的竞品为Elinzanetant,由拜耳开发,目前处于临床3期,适应症围绕绝经期综合征,与Fezolinetant的重叠度高,但布局的国家/地区较少。 Fezolinetant作为全球首款获批上市的NK3受体拮抗剂 ,已具备一定的竞争优势,并将在未来的几年甚至十几年保持这种竞争力。
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来源: SYNAPSE
小结
综上所述,Fezolinetant不仅可以显著降低VMS的频率和严重程度,与激素类药物相比,其副作用更少、更轻,适用人群更广,治疗优势明显。由于同类药物的开发相对较少,Fezolinetant在涵盖的国家和适应症方面更多,其研究也更加成熟。随着各类试验的推进,Fezolinetant有望在未来为更广泛的人群提供治疗。
参考文献:
1. Kimball A Johnson and others, Efficacy and Safety of Fezolinetant in Moderate to Severe Vasomotor Symptoms Associated With Menopause: A Phase 3 RCT, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2023;, dgad058, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1210/clinem/dgad058
2. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/216578s000lbl.pdf
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