JAK抑制剂们是要打开一片全新的战场啦

2024-06-21

免疫疗法

*仅供医学专业人士阅读参考看到今天最新一期《科学》的两篇论文标题，奇点糕只能用一句话总结心里的感受——“柳暗花明又一村”：科学界这次给免疫治疗找来的帮手可实在是绝了，JAK抑制剂都来了？它们的主业不是抑制免疫细胞异常激活，用于治疗某些免疫相关性疾病么？这是怎么个事儿？没错，JAK抑制剂真就能增效免疫治疗。美国明尼苏达大学和Scripps研究所团队利用高通量筛选发现，JAK抑制剂能将髓系细胞从免疫抑制逆转为免疫刺激状态，从而有效挽救耗竭T细胞功能，并在一项用于免疫治疗难治/复发性霍奇金淋巴瘤患者的临床I期研究中表现良好，客观缓解率（ORR）为53%，且患者2年总生存率（OS）高达87%[1]。 JAK抑制剂调节髓系细胞，增敏免疫治疗的机制概括而在宾夕法尼亚大学研究者们同期开展的另一项研究中，JAK1抑制剂 JAK1抑制剂则通过阻断持续存在的I型干扰素（IFN-I）信号，改善了T细胞分化状态和功能，且在临床II期研究中联合PD-1抑制剂一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的ORR高达67%，患者中位无进展生存期（mPFS）长达23.8个月，是现有免疫一线治疗水平的2-3倍[2]！如果能把握好用药时机，并精准选出最具免疫刺激性的药物，JAK抑制剂绝对有希望成为免疫治疗的强援。虽说JAK抑制剂此前的用途主要是通过抑制免疫反应，治疗类风湿关节炎、银屑病等各种自身免疫性或者叫“免疫介导性疾病”，但JAK抑制剂主要调控的JAK-STAT通路在人体内影响范围非常广阔，所以在一些临床前研究中，JAK抑制剂还真就体现了抑癌效应[3]，但搞不清楚作用机制，临床医生们也不敢贸然尝试用药，但有了这次研究的成果就不同了。奇点糕先说说明尼苏达大学和Scripps研究所团队的研究，该研究使用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV Cl13）慢性感染小鼠免疫抑制模型，配合高通量筛选技术在约1.2万个生物活性物质中，寻找能挽救T细胞耗竭的分子靶点，而筛选结果中就集中了多种JAK抑制剂，其中抑制JAK1和/或JAK2的芦可替尼（ruxolitinib）等药物作用最为明显。研究者们选择用已获批上市的JAK1/2抑制剂芦可替尼展开进一步实验，发现它对CD8+T细胞的激活效果甚至优于PD-L1抑制剂，并影响肿瘤微环境中的髓系细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞（DCs），还不会对T细胞抗病毒感染的效应功能产生负面影响，从而在荷瘤小鼠模型中与PD-1抑制剂±CTLA-4抑制剂的免疫治疗实现协同增效。而受JAK抑制剂影响最大的，就是浸润到肿瘤的髓系来源免疫抑制细胞（MDSCs），它们的数量和免疫抑制功能都明显下降，实验显示，JAK抑制剂使这些细胞发生了显著的重编程，各种MDSCs功能相关标志物的表达都大幅下降，MHC-II类分子表达反而大增，意味着这些细胞具有了向T细胞呈递抗原、激活免疫应答的能力，真就化敌军为友军了。 JAK抑制剂使MDSCs发生有利于抗癌免疫应答的重编程基于上述发现，研究者们设计了一项以芦可替尼配合PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）用于免疫检查点抑制剂治疗失败霍奇金淋巴瘤患者的临床I期研究，患者在每个治疗周期开始时先使用芦可替尼，8天后再接受纳武利尤单抗治疗，治疗的整体ORR达到53%，且有6例完全缓解，患者2年PFS和OS率分别为46%和87%；单细胞测序结果显示，芦可替尼治疗有效减少了患者体内的MDSCs数量，与此前研究探明的起效机制相符。芦可替尼配合PD-1抑制剂治疗霍奇金淋巴瘤患者的临床I期研究概况宾夕法尼亚大学研究团队在肺癌中开展的研究，则采用了不一样的用药方案——在免疫治疗7天后再使用JAK1抑制剂itacitinib，一线治疗NSCLC同样有极佳的疗效；后续机制探索发现，序贯使用JAK1抑制剂 JAK1抑制剂可以通过阻断持续激活的IFN-I信号，减少CD8+T细胞向耗竭和终末状态分化，并改善细胞可塑性，从而使CD8+T细胞更好地响应免疫治疗。免疫治疗+JAK1抑制剂 JAK1抑制剂一线治疗NSCLC的临床II期研究概况《科学》同期发表的社论文章指出，JAK抑制剂联合免疫治疗的良好初步疗效，似乎破解了它们作为“免疫抑制剂”配合免疫治疗的悖论，但也不能只顾着挽救耗竭T细胞，而忽略了抑制JAK-STAT通路对抗肿瘤免疫的潜在不利影响，毕竟免疫系统还是太复杂啦，不同JAK抑制剂的靶点选择性是否会影响协同增效，就看未来的研究能不能给出答案了。参考文献： [1]Zak J, Pratumchai I, Marro B S, et al. JAK inhibition enhances checkpoint blockade immunotherapy in patients with Hodgkin lymphoma[J]. Science, 384(6702): eade8520. [2]Mathew D, Marmarelis M E, Foley C, et al. Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non–small cell lung cancer patients[J]. Science, 384(6702): eadf1329. [3]Maenhout S K, Du Four S, Corthals J, et al. AZD1480 delays tumor growth in a melanoma model while enhancing the suppressive activity of myeloid-derived suppressor cells[J]. Oncotarget, 2014, 5(16): 6801-6815. 本文作者丨谭硕