无需回输IL-2的TIL疗法

2024-01-16

细胞疗法免疫疗法基因疗法

近日，领头羊lovance公司的TIL疗法LN-145一项名为IOV-LUN-202的临床试验遭到FDA暂停，因为该临床中出现了1例5级（致命）严重不良事件，公司初步判断与非清髓性预处理方案相关。lovance表示，IOV-LUN-202临床暂停不影响其他的临床试验，也不影响另一款TIL疗法lifileucel的上市审查。TIL疗法自1988年发展至今已有30余年，是一种被十分看好的实体瘤个性化细胞疗法，拥有着克服实体瘤多种障碍（肿瘤抗原异质性、CAR-T细胞的归巢障碍、脱靶毒性）的天然优势，不过作为一种高度个性化细胞疗法，TIL疗法在细胞来源、扩增方法等生产方面也面临不少挑战。lovance的另一款TIL疗法lifileucel的上市进程遭到FDA数次推迟，中间，生产方面耽误了相当长的时间。清淋和IL-2的副作用1979年，Rosenberg团队发现，当肿瘤细胞在IL-2环境中培养时，其中的淋巴样细胞会在增殖的同时杀灭周围的肿瘤细胞。1982年，Rosenberg教授首次报导从多个小鼠肿瘤模型中成功分离出TIL。1985年，他又在NEJM上报道了IL-2治疗转移性癌症的成果。此时，人们已认识到IL-2可促进T细胞的增殖和功能，从肿瘤组织分离出TIL细胞，在体外经IL-2扩增后再输回患者体内进行肿瘤治疗成为可能。1986年，Rosenberg团队首次提出了环磷酰胺的治疗方案。这一通过化学性非清髓性淋巴细胞耗竭解除肿瘤免疫抑制的方式被沿用至今，为后续包括TIL、CAR-T、NK等众多细胞疗法的开发奠定了基础。1988年，第一项TIL联合环磷酰胺和IL-2的临床研究发表于Journal of Clinical Oncology，有2名实体瘤患者的肿瘤组织缩小，表现为部分缓解（PR）。之后，Rosenberg团队进一步改进了TIL治疗方案，在清淋处理中添加了一种新的化疗药物--氟达拉滨，研究发现，环磷酰胺+氟达拉滨联合能够使血液中淋巴细胞的数目降至“0”，更好地解决了TIL输注后面临的免疫抑制。之后，Rosenberg团队证明TIL治疗中联合化疗的清淋方式与更早被探索的全身放疗相比，疗效无明显差异，“环磷酰胺+氟达拉滨”清淋方案也因此得到全面认可，成为TIL最主流的治疗方案。清淋的主要作用是去除免疫抑制细胞（如Treg），减少其对过继性细胞疗法的抑制和资源竞争。可是清淋的副作用也十分棘手，大剂量化疗会导致⾝体⽩细胞等⼤幅降低，感染风险大增。此外，很多晚期患者的身体条件也不允许接受高强度的清淋预处理。而TIL疗法回输后仍需要配合大剂量的IL-2维持其在患者体内的增殖活性。一方面，防⽌体外扩增后的TIL回输到体内被免疫系统清除。另一方⾯，体内注射IL-2促进TIL在体内进⼀步扩增，实现持久的效应。但与IL-2的大量使用相伴而来的是全身毒性副作用问题，如感染、细胞因子风暴和血管渗漏综合征等不良反应。配合大剂量的IL-2也限制了TIL本身的临床使用。Aldesleukin的黑框警告目前无需高强度清髓处理/高剂量IL-2支持的TIL疗法，Institl Bio的ITIL-306、君赛生物的GC101，这两个管线已分别获得中国和美国的临床试验许可。Institl Bio在TIL细胞本身上做了改造，ITIL-306上添加了一个共刺激抗原受体结构（CoStAR），共刺激信号仅在TCR部分识别了肿瘤抗原后才能被激活。此外，CoStAR能够增加IL-2的表达，在保障安全性的同时提升TIL在肿瘤微环境中的活性。在人异种移植小鼠实体瘤模型中，ITIL-306表现出良好的抗肿瘤活性和持久性，并且避免了由高剂量IL-2输注带来的风险，具有更低的毒副作用。在ITIL-306的首次人体试验中，Institl Bio采用无外源输注IL-2的临床方案。2022年6月，ITIL-306在美国获批临床，用于治疗非小细胞肺癌、肾细胞癌和卵巢癌。GC101是君赛生物自主开发的TIL疗法，2022年4月获NMPA临床批准。据君赛生物称，GC101是首个无需高强度清淋预处理，回输后无需注射IL-2的TIL疗法。既往临床数据显示，GC101针对多种类型晚期实体肿瘤的客观缓解率超35%，已有3例患者肿瘤完全清除，且无瘤生存最久时间已超2年。在清淋处理方案上，君赛运用了一种可以增强细胞杀伤的药物组合物。根据君赛专利所述，相比于氟达拉滨+环磷酰胺，这种药物组合物可以完全使用氟达拉滨，同时可以大幅减少对环磷酰胺的用量，最终减少治疗带来的毒副作用。此外，使用该药物组合物的受试者在用药后，无需再注射任何IL-2即能在临床上产生非常显著的肿瘤杀伤和肿瘤抑制效果，大大降低了对患者产生的毒副作用。在君赛生物扩增TIL的培养组合物中，包含IL‑2、IL‑7、IL‑15和免疫检查点抗体（PD‑1抗体、CTLA‑4抗体、LAG‑3抗体、TIM‑3抗体、TIGIT抗体和BTLA抗体中的任一种或多种）或其抗原结合片段。该培养组合物在大幅下调IL‑2的用量的同时保证细胞增殖和活力，在回输患者后去除IL‑2治疗以减少副作用。参考出处：再聊一聊TIL无需清淋、无需IL-2注射，君赛生物 TIL GC101临床Ⅰ期试验安全性良好，已现客观疗效！TIL疗法的诞生——Rosenberg回忆录有感（四）