癌王的化疗耐药又有了新解法。

2024-07-05

临床研究信使RNA临床结果

*仅供医学专业人士阅读参考胰腺导管腺癌（PDAC）是癌症相关死亡的第四大原因，具有极高的恶性和侵袭性，其五年生存率不足12%。当前PDAC的治疗选择有限，以吉西他滨（GEM）作为一线化疗药物，但只有约23.8%的患者对其有临床反应，中位生存期仅为6.7到8.5个月。这种不理想的化疗治疗效果，主要是由于PDAC中存在癌症干细胞（CSCs）。与正常干细胞相似，癌症干细胞不仅具有自我更新和分化能力，还拥有能够帮助细胞排出有害物质的药物转运蛋白，并在身边形成保护性生态位、DNA损伤能力修复增强，抵御化疗药物的影响。因此，探索PDAC维持干性和化疗耐药性的机制，对于优化治疗策略至关重要。天津医科大学刘静、常安涛、黄崇标、郝继辉等人的最新研究于近日发表在《科学·进展》期刊上[1]。他们发现，蛋白质BICC1过度表达时，能够通过上调限速酶IDO1来促进色氨酸代谢，从而增强胰腺癌的干细胞特性和化疗耐药性。使用药理方法或饮食干预的方式抑制这条信号通路，可以增加BICC1高表达的胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性，延长小鼠生存期。论文首页 BICC1是一种RNA结合蛋白，能在细胞质中调控多个mRNA的翻译。天津医科大学团队在之前的工作中发现，BICC1通过促进PDAC中的血管生成来促进肿瘤生长，在PDAC中的高表达与不良的临床特征和预后有关[2]。此次，研究团队首先通过免疫组织化学（IHC）染色，分析了68例接受吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）治疗的晚期PDAC患者的BICC1表达情况，结果显示BICC1低表达的患者对化疗反应更好。同样，在另一组包括65例接受根治性切除手术后吉西他滨辅助化疗的PDAC患者中，BICC1高表达的患者复发无病生存期更短。这些结果支持了BICC1在预测化疗反应和患者预后中的潜在价值。 BICC1表达与患者化疗反应相关通过构建几种BICC1过表达或BICC1沉默的PDAC细胞系，研究团队在体外实验和小鼠体内实验中验证表明，BICC1本身对PDAC细胞的存活和增殖影响甚微，但是会妨碍化疗药物的效果。BICC1过表达能够显著增强PDAC细胞对吉西他滨的耐药性，增加肿瘤体积和生长速度；而BICC1沉默则增强对吉西他滨的敏感性，导致诱导的凋亡细胞数量增加。此外研究发现，除了吉西他滨，BICC1还会增强PDAC细胞对5-氟尿嘧啶和白蛋白紫杉醇的耐药性，并在一定程度上增加其对TNF-α和Birinapant（一种细胞死亡诱导剂）组合治疗的抗性。这些表明BICC1在PDAC中广泛影响了多种化疗药物效果。接下来就是顺藤摸瓜，根据BICC1的作用机制找出相应的解决方案。考虑到化疗耐药性和癌细胞干细胞表型之间的关联已得到充分证实，研究团队将重点放在探索BICC1是否调节PDAC的干细胞特性。结果颇有收获。对100多例PDAC组织样本进行分析发现，BICC1能够帮助PDAC细胞维持癌症干细胞特征，上调与干性相关的基因，增强成球能力等干细胞特性。沉默BICC1会导致癌症干细胞的占比大幅降低。 BICC1促进PDAC干性，干细胞样PDAC细胞表达更多的BICC1 从机制上看，BICC1作为一种RNA结合蛋白，直接与色氨酸代谢限速酶的编码基因IDO1的mRNA结合，以增加其稳定性，从而增强IDO1的表达和促进色氨酸的代谢，提高色氨酸代谢产物水平。这些代谢物通过促进线粒体中进行的NAD+合成和氧化磷酸化（OXPHOS）过程，增强PDAC细胞的干性和化疗耐药性。机制既然已明确BICC1/IDO1/色氨酸通路的作用，研究团队尝试从已在临床应用或先前临床试验中验证过的药物里寻求新的治疗方案。氟他胺是一种用于前列腺癌治疗的非甾体雄激素受体拮抗剂，在这里，研究团队利用大规模毒理基因组学数据库和蛋白质印迹分析技术发现，氟他胺可作为PDAC中BICC1的强效抑制剂。异种移植瘤PDAC小鼠模型实验结果显示，氟他胺或Epacadostat（一种在III期临床试验中失败的IDO1抑制剂 IDO1抑制剂）治疗，或者低亮氨酸含量的饮食干预，与吉西他滨联合使用时对BICC1高表达的PDAC肿瘤具有明显的抑制作用，延长小鼠总生存期。不结合化疗、只针对BICC1/IDO1/色氨酸通路进行治疗时影响微乎其微，且联合治疗对BICC1低表达的肿瘤效果无提升。三种方法抑制BICC1/IDO1/色氨酸通路，可以增强PDAC对吉西他滨治疗的敏感性总之，这项研究表明BICC1可作为预测PDAC化疗结果的潜在生物标志物，并提出了靶向BICC1/IDO1/色氨酸代谢途径的治疗策略，包括副作用较小的饮食干预，有望提高PDAC患者对化疗的敏感性、改善治疗效果。未来的研究应进一步探索BICC1在肿瘤微环境中的作用，开发针对BICC1的特异性抑制剂，以评估其临床应用潜力。参考文献： [1]https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/sciadv.adj8650 [2]C. Huang, H. Li, Y. Xu, C. Xu, H. Sun, Z. Li, Y. Ge, H. Wang, T. Zhao, S. Gao, X. Wang, S. Yang, P. Sun, Z. Liu, J. Liu, A. Chang, J. Hao, BICC1 drives pancreatic cancer progression by inducing VEGF-independent angiogenesis. Signal Transduct. Target. Ther. 8, 271 (2023). 本文作者丨张艾迪