除了降糖减重，GLP-1药物还能治疗帕金森、阿尔茨海默症？

2024-02-08

临床结果上市批准临床3期临床2期

导读去年，GLP-1药物收获荣誉收到“手软”的一年。《科学》将GLP-1药物成为年度科学突破之首；《自然》（Nature）杂志也在年度十大人物评选中，也有GLP-1药物功臣——斯维特拉娜·莫约夫（Svetlana Mojsov）。 GLP-1药物真的有这么神吗？实际上，除了降糖减重以外，GLP-1药物还能降低心脑血管疾病的风险，甚至治疗帕金森或阿尔茨海默症等疾病。未来GLP-1药物还能被开发出多少潜力？ 01GLP-1药物为什么这么火？今年1月，国家药监局批准了诺和诺德开发的“口服版”司美格鲁肽片上市，用于治疗2型糖尿病，这也是国内首个获批上市的口服GLP-1药物。在过往，司美格鲁肽往往需要注射才能实现药效，现在换成了“口服版”，不少人担心其药效是否会被削弱？对于这一点，诺和诺德早已做过试验，试验结果证明口服版司美格鲁肽显示出了良好的治疗效果。去年3月，诺和诺德宣布了司美格鲁肽片一项为期68周的3b期疗效和安全性试验：参与者同时使用司美格鲁肽25毫克和50毫克与1至3种其他口服抗糖尿病药物，以维持糖尿病治疗。试验结果显示，在治疗周期的第52周，使用25毫克和50毫克司美格鲁肽的患者相较于使用14毫克司美格鲁肽的患者，均在血糖控制的指标方面取得了显著的下降。在平均基线血糖控制的指标为9.0%的情况下，25毫克和50毫克司美格鲁肽治疗的患者分别实现了1.9个百分点和2.2个百分点的降低，而使用14毫克司美格鲁肽的患者为1.5个百分点。此外，在平均基线体重96.4公斤的情况下，使用25毫克和50毫克司美格鲁肽的患者分别取得了7.0公斤和9.2公斤的显著体重减轻，而使用14毫克司美格鲁肽的患者为4.5公斤。这些结果表明，口服版司美格鲁肽药物对改善2型糖尿病患者的血糖控制和体重管理都有显著的效果。目前来看，以司美格鲁肽为代表的的GLP-1药物已经成为了生物医药圈的宠儿。除了降糖减重外，研究人员还计划将司美格鲁肽的潜力带到别的领域，比如说降低心血管疾病风险，甚至是治疗阿尔茨海默症和帕金森等疾病。02GLP-1药物或许在AD领域大有作为 GLP-1药物还能触及哪些疾病领域？ 2020年，瑞士日内瓦大学的弗朗索瓦·约尔奈瓦兹（François R. Jornayvaz）团队曾做过一项有关GLP-1受体激动剂（GLP-1Ra）的实验，检测GLP药物对肝脏的潜在作用。为此研究团队设计了一种名为蛋氨酸胆碱缺乏症（MCD）的动物模型。研究结果显示，尽管GLP-1Ra不能阻止MCD饮食小鼠肝脏中的脂质沉积，但减少了特定脂质物质的积累。不过，GLP-1Ra似乎在炎症方面表现出色。炎症是身体对损伤、感染或刺激的一种生理反应，可能会引发组织损伤、慢性疾病、免疫功能损伤等不良反应。 2023年12月底，加拿大多伦多大学的内分泌学家丹尼尔·德鲁克（Daniel Drucker）团队也发布了一项有关GLP药物与验证相关的研究。 GLP-1受体激动剂（GLP-1R）的激活，能减弱一种叫做肿瘤坏死因子α（TNF-α）的诱导，这是一种与炎症有关的物质。德鲁克表示，“下一代GLP-1药物可以更有针对性地减少我们已经确定的这些新的炎症途径”。除了消除炎症外，GLP-1药物还能够带来新的药物“红利”，那就是有望治疗帕金森和阿尔茨海默症等神经退行性疾病。事实上，之所以挖掘GLP-1药物在帕金森、阿尔茨海默的潜力，也是从消除炎症角度出发。这两种疾病有个共同特征，那便都是神经炎症，且目前疗法无法有效靶向。在这两种疾病中，病理蛋白（阿尔茨海默氏症中的β-淀粉样蛋白、帕金森氏症中的α-突触核蛋白）与大脑中的某些受体相互作用，诱导引起炎症。 2017年，英国伦敦大学神经病学研究所托马斯·福尔蒂尼（Thomas Foltynie）团队发现，一种名为艾塞那肽的GLP-1药物在实际治疗中能够显著影响帕金森病患者的症状。在试验中，患有中度帕金森病的患者被随机分成两组，一组接受每周一次的艾塞那肽注射，另一组接受安慰剂（无药物成分的虚假治疗）。研究结果显示，在60周时，接受艾塞那肽治疗的患者在帕金森病运动障碍方面的得分提高了1.0分，而接受安慰剂治疗的患者的得分恶化了2.1分。这意味着艾塞那肽组在改善帕金森病症状方面表现更好。除此之外，目前世界范围内至少还有两项临床试验正在测试GLP-1药物索马鲁肽作为早期阿尔茨海默病的治疗方法。从当前的趋势来看，GLP-1药物正在被大力开发其在众多疾病领域中的作用。一个比较重要的原因在于GLP-1药物功效比较突出，副作用则相对较小，也是由于这一原因，许多科研人员都愿意投资时间、金钱来攻克这一药物。美国NIH药理学家奈杰尔·格雷格（Nigel Greig）说道，“使用GLP-1药物治疗炎症相关疾病可能会进一步扩大，特别是考虑到这些药物没有明显的副作用……有很多系统性疾病都有炎症成分。”03GLP-1药物的短板在哪里？尽管GLP-1药物很神奇，但已知的GLP-1药物相关的不足之处大抵有以下几点：第一，效果因人而异且成本较高。马萨诸塞州综合医院肥胖医学专家法蒂玛·科迪·斯坦福（Fatima Cody Stanford）提到，“每个人都想成为他们在TikTok或Instagram上看到的那个减掉五十磅的人……现实是，有高反应者和低反应者，人们需要有心理准备，因为他们可能位于任何一个极端”。效果可能具有随机性，同时价格也不便宜。在美国，司美格鲁肽的30天供应价格接近1000美元，所以期待司美格鲁肽来减肥有些类似于刮彩票，即便使用了药物也不一定能够减重成功。第二个方面在于司美格鲁肽药物可能会引发恶心、便秘、腹泻和其他消化道症状。对于一些肠胃肠道较为脆弱的人群来说，还是应当对GLP-1药物敬而远之。不过，尽管有这些副作用，但仍是瑕不掩瑜的，围绕GLP-1药物对疾病的治疗研究也越来越多。我们也期待，未来GLP-1药物能够在更多领域发光发热。参考资料 1.Obesity drugs have another superpower: taming inflammation.Nature.2.口服版司美格鲁肽国内获批上市，临床结果显示，可有效降糖、减肥.生物世界.3.Oral semaglutide 25 mg and 50 mg demonstrate superior reductions in HbA1c and body weight versus 14 mg in people with type 2 diabetes in the PIONEER PLUS phase 3 trial.Notified.4.The GLP-1R agonist liraglutide limits hepatic lipotoxicity and inflammatory response in mice fed a methionine-choline deficient diet.translational research.5.Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.ELSEVIER. 6.科学突破之首！减肥“神药”GLP-1药物时代已到来？.深究科学. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。