ADC到底是什么？（十）下一代偶联药物

2024-06-20

抗体药物偶联物

本人大学革命史课本序言中陈旭麓先生写到“历史学看来是探索过去，实际上应该是为了现在与未来。”同样ADC机制研究并不是为Enhertu封神摇旗呐喊，而是为了下一代偶联药物设计提供理论和经验指导。这个系列文章从不同角度分析了ADC药物的复杂工作机制，希望能为我们设计新一代偶联药物提供一些思路。 1.药效与药动药物的治疗窗口由药效学和药代动力学性质决定，这是药物设计的两个核心考虑。ADC通常被认为是个药代性质调控技术、即通过改变活性药物在体内的分布改变治疗窗口。传统ADC药物设计中抗体部分可以看作是指挥官、毒素部分则是前线士兵，抗体在时间和空间两个维度指挥毒素作战。ADC通过与抗原或其它受体（如FcR）结合控制毒素的起效地点，同时利用IgG代谢/抗代谢机制控制毒素的工作时间。但ADC并不像狙击手那样一枪击毙目标，而更像投放伞兵的飞机把士兵送到指定战场。虽然每个士兵都有一个落地点、但这个落地点并不一定成为疗效和毒性的第一现场，毒素在肿瘤细胞、基质细胞、还是在胞外释放结果类似。而且找到目标落地点需要较长时间，飞机在敌人炮火反击下99%士兵被迫提前跳伞。这几点是ADC设计始料未及的，毒素未必优先杀伤毒素释放细胞、>99%的ADC毒素并非在肿瘤组织释放。这可以解释ADC疗效和毒性与靶点表达水平和靶点分布关系较弱的临床观察。因此ADC与纳米制剂等递送技术的区别并没有原来想象那么大，可能二者最大的区别不在于递送精准到分子水平还是组织水平，而是递送载体本身的生物学活性。换言之，飞机投放伞兵同时也可以发射几发炮弹，载体也参与药效学。比如抗体可以介导ADCC等杀伤效应或抑制信号通路，而纳米材料则具有免疫原性。当然递有时贡献更多疗效、有时则贡献更多毒性。抗体虽然浓眉大眼但也是可以产生毒性的，比如最早的ADC药物BR96-阿霉素的GI毒性可能来自抗体部分或抗体与毒素的叠加。 2. 雷击与避雷针怎么才能让伞兵们杀伤最多敌人、误伤最少吃瓜群主呢？从药效学角度看一个可靠的办法是找到治疗窗口足够大的毒素。更可靠临床前毒素筛选、评价平台建设是超越DXd和Enhertu的关键。当然宽窗口毒素不好找，也正是因为毒素本身难以成药才有了ADC技术。偶联药物的核心是毒素，除了治疗窗口毒素的工作机制也很关键。同样是杀伤肿瘤细胞，ADC、偶联核素、CD3链接器的抗体选择、偶联技术、和应用场景都有较大区别。设计优化能与抗体产生协同效应的毒素和链接技术是一个方向。根据经验多数抗体药物需要与化疗联用才能产生足够疗效，而没有单方活性的肿瘤药物组合通常没有特别好的疗效，所以抗体能提供一点基础疗效对于ADC非常重要。除了靶向肿瘤抗原，也有靶向微环境因素如VEGF、PD-L1这样非肿瘤相关抗原药物上市。这些靶点也可以作为ADC的导航机制，只是对应的毒素需可能要重新设计。靶点表达细胞的ADC导航能力是特异性的热力学来源，所以靶点暴露密度或有效密度（有机会与ADC结合的抗原）很重要。这个指标可能通过体内同位素造影测量，但成本较高、另外模型与真实微环境差异较大，所以还不普及。靶点水平不一定与毒素浓度完全相关，靶点表达组织毒素释放和保留能力也是毒素在该组织AUC的决定因素。毒素最好在肿瘤组织能蓄积，但在正常组织能快速逃逸分散到整个系统。这类似于雷电袭击高层建筑，虽然肿瘤很多抗原高度是有的、但与正常组织的窗口还是很小。如果你在正常组织装上避雷针可以避免局部区域毒素浓度过高带来的毒性，血流/淋巴等递送内源性物种的系统就是这个避雷针。靶点如果分布在血流量大的组织能令毒素快速分散到整个系统，但这类靶点通常在免疫细胞表达。免疫细胞去肿瘤微环境是工作、在循环系统是生活，目的不同、功能也不同。这些性质设计和评价都比较难。一些临床上成功ADC的毒素倒推可能有这些性质，当然也有一些数据说明DXd等成功毒素有平衡的穿越肿瘤组织能力，肿瘤逃逸速度较慢、旁观者杀伤能力较强。有些ADC靶点不仅在肿瘤表达，在肿瘤边缘的免疫细胞也有很高、甚至更高表达，如PD-L1， 3. 其它偶联药物与未满足医疗需求如果ADC仅仅是把毒素投放到肿瘤组织，那么是否有更简单的技术可以实现同样功能呢？纳米递送是个历史更为悠久的技术平台，但目前并无Enhertu这样大产品的出现。小分子前药也可能利用肿瘤微环境特异酶激活，但是除了卡陪他滨也没有特别重要的产品。小分子软药离开肿瘤微环境后可以快速代谢失活，也可能产生一定治疗窗口。这些偶联药物与ADC比较都不受肿瘤相关抗原限制，可能更广谱。当然你也可以说ADC也基本不受靶点表达限制，但这总是有点自相矛盾的嫌疑。小分子前药还可以进入中枢治疗中枢肿瘤，所以可能扩展ADC的应用场景。ADC领域的毒素知识也可以用到其它偶联药物设计中。小分子或多肽也可以作为SMDC、PDC递送的靶向部分，因为这些偶联药物肿瘤组织浸润速度和效率优于ADC，所以可以携带核药这种不需要激活的毒素。偶联核素与ADC有本质区分，前者本身就是药，后者则是前药、本身没有活性。这个区别类似两个纵火犯去纵火，偶联核药举着火把、沿途随时可能造成火灾，所以必须要快速找到目标。而ADC则是拿着打火机，不打火之前没有火灾风险。偶联核药目前已经产生Pluvicto这样的大产品，但携带小分子毒素的PDC或SMDC尚无上市产品。 4. Serendipity与 sagacity 意外发现是老天恩赐，但如何跟踪这些发现却靠我们自己。弗莱明发现青霉素后制药工业开始了一个以抗生素为支柱的黄金时代，偶联药物可能正在经历一个青霉素时刻。Enhertu和Pluvicto的意外成功令业界大幅度增加了偶联药物的研发投入，因此也大大加快了我们对这类药物工作机制的理解。我们应该充分挖掘这些消耗大量社会资源产生的数据去设计开发新一代A偶联药物，这也是我们对投资人和临床试验参与患者宝贵付出的应尽义务。