Penicillin G Potassium

☝ 点击上方 一键预约 ☝   最新最热的医药健康新闻政策 前 言 近年来，在国家大力推广“合理用药”的背景下，在我国主要医疗机构已经普及了正确的抗生素使用理念，“能口服不注射，能肌注不静注”，这也意味着大体上口服抗生素用于门急诊或住院的普通症状中，而注射产品更多出现在住院、手术或其他相对危重症的场景中。根据法伯核心医院市场数据显示，2023年我国核心医院注射用抗细菌药物市场*规模超510亿元，同比降低6.2%。随着第五批国家集采开始纳入更多注射剂品种，该细分领域的核心医院*市场格局也在持续变化。 补充说明 *本分析所述的药品范围（按照药物解剖学、治疗学及化学分类法ATC2编码）：J01全身用抗细菌药，本文纳入分析的仅为注射剂型（粉针剂、注射液等），不包括口服类药物。 *核心医院：100张床以上的医院 百亿注射用抗细菌药，五年复合增长-12.6% 全身用抗感染药物根据致病微生物主要可分为抗细菌药物（抗生素）、抗病毒药物、抗真菌药物等，作为销售占比超过80%的最大类别，抗细菌药又可分为青霉素类（广谱；中、窄谱等）、头孢菌素类（各代别及酶抑制剂复合物等）、大环内酯类、喹诺酮类和碳青霉烯类（属于其他β内酰胺类）等，且其中超过75%为注射剂型。根据法伯核心医院市场数据显示，在注射用抗细菌药市场中，2023年头孢菌素和青霉素类药物在核心医院销售额超过100亿元，占比分别为42.3%和20.7%（表1）。  表1-注射用抗细菌药主要分类及2023年在核心医院销售额 数据来源：法伯核心医院市场数据 市场规模方面，法伯数据显示，2023年我国核心医院注射用抗细菌药物销售额达517亿元，同比降低6.2%，2019-2023年该领域整体市场规模呈现缩小的趋势，五年复合增长率-12.6%（图1）。 图1-2019-2023年核心医院注射用抗细菌药市场规模 数据来源：法伯核心医院市场数据 进一步关注该领域的头部分子，2023年头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦以绝对的优势，在核心医院市场排名前两位，销售额分别达87.3和72.4亿元，且均实现了增长。位列第三的亚胺培南西司他丁销售额超31亿元，同比增长10.1%。除了亚胺培南西司他丁之外，2023年增速较大的分子还包括多粘菌素E、左氧氟沙星，以及头孢呋辛。此外，头部分子中的半数已被纳入历次国家集采（图2）。 图2-2023年核心医院注射用抗细菌药头部分子规模及增速 数据来源：法伯核心医院市场数据 超20个分子纳入集采，市场规模大幅缩减 目前，注射用抗真细药物市场共24个分子被纳入历次VBP，其中头孢菌素类被纳入的分子最多。回顾国家集采各批次特点，从品种剂型来看，最初口服常释剂是主流，后续随着集采常态化和一致性评价工作的不断深入，所纳入品种的剂型愈加丰富：第二批新纳入了缓控释剂型和咀嚼片；第三批新纳入了颗粒剂、口崩片、滴眼剂和口服溶液剂；第四批首次纳入了吸入剂；到第五批注射剂成为超过口服常释剂的主力剂型。 表2-国家集中带量采购注射用抗细菌药物品种 数据来源：法伯整理 因此可以看到，在已纳入集采的注射用抗细菌药物品种中，仅莫西沙星注射剂于第三批纳入，其他均在第五批及之后纳入，其中注射用头孢曲松、注射用头孢他啶、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用头孢噻肟钠和克林霉素磷酸酯注射液各有10个厂家中标，原研仅辉瑞的注射用替加环素在第七批VBP中标（表2）。 图3-2023年核心医院注射用抗细菌药各批次VBP品种占比 数据来源：法伯核心医院市场数据 根据法伯核心医院数据显示，2023年核心医院中注射用抗细菌药物集采品种合计占比达60.9%（图3）。对于以院内市场布局为主的注射剂药物，集采降价对其市场规模带来显著影响，截至2023年末已充分执行的注射用抗细菌药VBP品种，销售额较2019年均明显下降。以第三、五、七批品种为例，注射用头孢米诺、克林霉素磷酸酯注射液和注射用盐酸头孢吡肟的降幅均大于80%（图4）。 图4-部分注射用抗细菌药VBP品种核心医院市场销售额变化23vs19 数据来源：法伯核心医院市场数据 内资整体份额占优，辉瑞默沙东领衔市场 企业格局方面，多年来注射用抗细菌药物市场一直是内资企业份额占优。根据法伯核心医院市场数据显示，2019年内资企业在该领域份额达74.1%，此后持续下降，到2022年降至65%（图5）。 图5-2019-2023核心医院注射用抗细菌药内外资销售额占比及增速 数据来源：法伯核心医院市场数据 值得关注的是，外资企业虽然占比不高，但是整体规模增速优于内资，且目前注射用抗细菌药物市场主要由辉瑞和默沙东两大外资企业领衔。根据法伯核心医院市场数据显示，2022-2023年上述两家企业在核心医院市场稳居该领域第一、二名，合计占据近25%市场份额。此外，上榜TOP10榜单的外资企业还有VANCOCIN ITALIA S.R.L.和日本住友制药。其余六家内资企业中，上药第一生化制药、华北制药、西南制药、瑞阳制药所占份额均超3%（表3）。 表3-2023年核心医院抗真菌市场销售额TOP10企业 数据来源：法伯核心医院市场数据 集采影响下，注射用抗细菌药市场格局变化 随着越来越多的注射用抗细菌药物纳入VBP，该领域核心市场内外资企业格局也在被持续重塑。 作为注射用抗细菌药物市场的“领头羊”，辉瑞多年来以明显的销售额优势稳核心医院第一名。虽然在集采的影响下，许多国内仿制药企抢占了部分药物的市场份额，但是整体仍未能撼动辉瑞在该领域的地位。目前，辉瑞的阿奇霉素、利奈唑胺、替加环素、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦已相继纳入集采，其中仅注射用替加环素（商品名：泰阁）在第七批中标，另有奥赛康药业、福安药业、正大天晴、赛隆药业等七家仿制药企中标。根据法伯核心医院市场数据显示，在VBP的影响下，2023年核心医院注射用替加环素市场规模同比降低74.8%，中标原研辉瑞的份额有所提升，内资企业由此前的正大天晴主导变成各仿制药企分食市场（图6）。 图6-核心医院注射用替加环素市场规模及企业格局变化 数据来源：法伯核心医院市场数据 除了注射用替加环素外，辉瑞的第五批未中标品种注射用阿奇霉素（商品明：希舒美）和利奈唑胺葡萄糖注射液（商品名：斯沃）在核心医院的市场规模均受到集采冲击，不过鉴于其超70亿元大品种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（商品名：舒普深），以及超10亿品种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（商品名：特治星）相对较晚纳入集采，截至2023年末由集采带来的影响尚不显著，加之2019-2023年复合增长超170%的注射用头孢他啶阿维巴坦钠（商品名：思福妥）尚未纳入集采，根据法伯核心医院数据显示，相较于2019年，2023年辉瑞在注射用抗细菌药核心医院市场依旧实现了1.2%的复合增长。 相较于辉瑞，另一个在注射用抗细菌药物领域处于市场主导地位的外资企业默沙东，虽然相关品种数量不多，但是旗下注射用亚胺培南西司他丁钠（商品名：泰能）和注射用厄他培南（商品名：怡万之）均尚未纳入集采，后者2023年在核心医院销售额同比增长超55%。法伯数据显示，2019-2023年默沙东在注射用抗细菌药核心市场销售额持续稳定，五年复合增长0.2%。而在2022年排名还仅次于默沙东的日本住友制药则因集采受到较大影响，旗下注射用美罗培南（商品名：美平）于第七批集采落标，包括石药欧意、罗欣药业、圣华曦药业等在内的六家仿制药企中标。根据法伯核心医院市场数据显示，2023年核心医院注射用美罗培南市场规模同比降低60.7%，虽然日本住友制药在该细分领域保住了份额优势（图7），但是从整体注射用抗细菌药市场来看，其排名已从2022年的第三降至2023年的第九。未来，随着更多注射剂型纳入集采，抗细菌药物市场格局又将怎样变化，我们拭目以待。 图7-核心医院注射用美罗培南市场规模及企业格局变化 数据来源：法伯核心医院市场数据 (来源： 法伯科技Pharbers） 药闻康策 新媒体矩阵微信公众号 点击下方  一键关注 【免责声明】 1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。 欢迎转发分享、点赞、点在看

这个世界上存在“点石成金”吗？ 可能生物制造就算作一种。从人类开始掌握生物制造到今天，已经过了上万年。从古代的酿酒，到二战时期的青霉素，再到当下受到热捧的玻尿酸，背后都离不开生物制造。可以说，生物制造是一门与我们吃穿用度密切相关的科学。 最近，我们请来了合生科技创始人&首席科学家、上海交通大学生命科学技术学院特聘教授刘天罡，为我们揭开生物制造行业的神秘面纱。 在刘教授眼里，微生物相当于一个“舞台”，能让物质释放出新的价值。即使我们已经发现了40余万种天然产物，但生物制造的潜力远没有被释放出来，“就像银河系里的恒星数量和整个宇宙相比，也只是很小的一部分”。 丰叔和刘教授就生物制造展开了深入交流，他们讨论的话题包括但不限于： 什么是生物制造，它早期是如何发展的？酿酒和生产玻尿酸有何共通之处？ 为什么说青霉素促成了现代制药企业的诞生？ 如何从基因层面挖掘新物质？基因编辑技术对生物制造行业有哪些影响？ 相较于欧美，中国在生物制造领域有什么潜在优势？ 生物制造是否会取代传统的化工产业？未来哪些技术可能成为行业发展的重要推动力？ 下一步，AI会改变生物制造吗？ 提前剧透一些“冷知识”： 青霉素刚被研发出来时，生产成本非常高，买一支青霉素的价格相当于一根金条。但现在青霉素制剂的成本甚至比输液管还低。 上世纪三十年代，微生物探索浪潮兴起。从家里后院挖一瓢土，就能用简单的培养设备分离微生物。当时大公司甚至鼓励员工出差时随手带点土样回来，还能报销差旅费。 过去，人们只能从种植的番茄中提取用于保健的番茄红素。如今，通过酿酒酵母合成的番茄红素，成本已经远低于农业提取。 我们将部分对话内容整理成文，希望能带来不一样的角度和思考。欢迎移步小宇宙APP/Apple Podcasts(苹果播客)，搜索并订阅「高能量」收听这期节目。 互动福利 你期待生物制造技术给生活带来什么样的变化？欢迎在评论区留言，我们将随机挑选5位读者，分别送出《地图里的人类史》一书。 / 01 /  生物制造是什么： 酿酒和生产玻尿酸有何共通之处？ 李丰：对于中国的经济发展而言，生物制造是一项重要的未来产业。有一本很有趣的书叫《地图里的人类史》，书里提到了为什么人类诞生于非洲，为什么主要的文明都集中在亚热带或温带，这些问题和我们将要讨论的生物制造有关。 简单来说，文明的起源地与不同纬度区域如何吸收和利用太阳能密切相关。非洲之所以能成为人类的起源地，是因为它吸收和转换太阳能的总量较大，食物资源充足。早期人类改造自然能力较弱，非洲这些条件对人类生存和发展非常重要。 刘天罡老师曾经提到一个很重要的观点，即许多自然现象，不管是从植物到人类的演化，还是人的吃穿用度，基本上都是碳基生命的表现形式。 传统上，我们用石油化工或煤化工生产塑料袋、餐盒等产品，而石油和煤本质上是古代碳基生物（动物和植物）被埋藏在地下，经过数万乃至数百万年的高压、高温和微生物发酵形成的。这些物质蕴含高密度的能量，被用于制作化工产品。 天然产物则是另一种形态。比如我们古代用的胭脂、染料，是从植物中浸泡或提取获得的，这是天然产物的一个部分。除此之外还有其他更复杂的应用，比如我们现在可以用天然合成的方法制造胰岛素，它是一种典型的碳链产品。 碳是生命的核心元素。碳链是由碳原子通过共价键连接形成的链状结构。碳链的长度以及碳链上其他原子的排列方式影响了有机分子的性质和功能。将油、煤等化学物质进行裂解后，长链烃（碳氢化合物）断裂成短链烃，再加上功能团或其他附属成分，我们就可以制造出许多熟知的多种化学产品，如合成橡胶、塑料等等。 复杂的长碳链需要依靠人类、动植物或微生物的代谢反应才能实现。这种自然界的演变过程，可以类比现代的生物制造工艺。过去的化工制造擅长处理小分子，而中等分子量的天然产物只能从自然界中获取，例如特定植物的根、茎、种子或动物的分泌物等，但现在我们可以通过生物制造的方式来生产各种各样的物质。 刘天罡：如果从学术的角度，生物制造指的是利用生物技术来生产各种分子或物质，我主要从事生物制造里偏天然产物这个方向。按照分子的分子量，我们大致可以将生物制造分为三类： 第一类是分子量较小的分子，通常在100道尔顿(Dalton)以下。这些物质通常是细胞的主要代谢产物，化学结构修饰较少，但产量大，比如生物染料、生物材料、大宗氨基酸等。这一类产品一般按吨计价。 第二类是分子量在100到1000道尔顿之间的天然产物，这是我的主要研究领域。这些产物通常是生物活性物质，广泛应用于药物、食品和化妆品等行业。几乎所有化学小分子药物都属于第二类的范围，而对于食品行业的香精和香料，以及应用于化妆品和日化领域的产品，它们需要的天然产物的体量和重要性也不亚于药物。这一类产品通常以公斤为单位计价。 ▲圆柚酮（Nootkatone），一种天然倍半萜类化合物 图片来源：合生科技 第三类是分子量更大的产品，通常是几千到几万道尔顿的多肽或蛋白质，比如抗体药物和功能性蛋白。这一类产品普遍以克甚至是毫克计价。 李丰：天然产物里，一个有趣的例子是玻尿酸。玻尿酸之前是从鸡冠中提取的，后来人们研究发现，它是一种由特定菌种合成的产物。人们提取这种产物后，再经过加工、筛选、定向选择等环节，才能大规模生产出用于美容的玻尿酸。 中国是全球化工大国，占据全球化工总产能的近一半，涵盖天然提取物、石油裂解、煤化工等，整个行业约占中国能源消耗 1/3，占工业碳排放接近 20%，但在整个中国的消费者碳排放中占比不到 10%。目前，这个行业在中国的规模已经超过 8 万亿元人民币。 从石化煤化产业转向生物制造，不仅是复杂的科技挑战，也是降低能源消耗、缓解碳排放问题的重要方向。从背景上看，生物制造和传统化工行业在碳链转化、太阳能利用以及动植物资源开发上具有本质的联系。 微生物制造现在发展为合成生物学，即能够让微生物和细菌定向工作，生产高产率、高精度的玻尿酸等产品，从你的视角看，我们是如何达到今天这个水平的呢？ 刘天罡：从人类开始掌握生物制造到今天，其实已经经过了上万年的时间。最早的生物制造是酿酒。当时可能还不清楚这就是微生物反应，或者具体认识到酶这样的催化剂，但人类在一次次的经验中学会了如何去控制这些过程。比如，酿酒时要避免氧气的进入，如果氧气没控制好，可能就变成了醋。 生物制造发展史上，一个质的飞跃大约发生在100年前，也就是西方开始研究微生物和抗生素。西方在科技发展上有两个里程碑，一个是天花疫苗，另一个是青霉素。 天花疫苗从用人痘接种到用牛痘接种，是一个非常重要的进步。这证明了西医的方法可以被复制并大规模推广，颠覆了东方依靠传承的方式。 再看青霉素，它的问世源自研究人员偶然发现一种真菌可以在培养基上杀死其他微生物。青霉素在第二次世界大战期间实现了大规模的生物制造，成为一个完整的产业链条。 将微生物的产物投入到规模化的生产、提纯和制造，这一套过程奠定了现代生物制造技术的基础。从那时开始，我们逐步进入了大规模、有控制的发酵阶段。 最初，发酵是在酒桶里面进行的，通过控制温度来完成，是一个自然接种的过程。后来则发展为基于明确的微生物筛选，分离出一种能够特定产生青霉素的菌种。接下来，人们进一步优化条件，比如用什么样的养料会更好，在什么阶段通氧气，什么阶段不通氧气，要用什么样的搅拌速度和力度等，确保菌种能够规模化复制并有序地生产。 但这一阶段和现代的分子生物学技术还没有直接关联。当时的重点只是找到一个有效的菌种并对其合理控制，“找到”的过程实际上是自然筛选，需要不停地挑选、优化。比如，哪个菌能产生更大的抑菌圈，或者用紫外线照射菌种使其突变，甚至将其送到太空，用太空射线诱导突变。这是生物制造的第一个阶段。 李丰：在这个阶段，发酵刚刚成为了一门学科和产业。 刘天罡：是的，当时叫发酵工程（Fermentation Engineering）。 李丰：从历史看，这一轮生物制造促成了发酵工程的起点。除了科学发现，主要的推动力来自战争。例如，为了解决伤员的疼痛、感染和炎症问题，抗生素和止痛剂成为当时的重大需求。这些需求也推动了发酵产业和工业的发展。 刘天罡：这里我想给“合成生物学”“发酵工程”和“代谢工程”下一个简单的定义，仅供参考。 合成生物学，我们可以简单理解为点石成金：原来这个菌种不具备某种能力，但经过基因编辑或导入外源基因后，我们赋予它生成目标物质的能力。这样，它就可以凭空制造我们想要的东西。 像传统的酿酒是筛选天然菌种，然后控制外部条件实现高效生产，我们称这种方式为发酵工程。当我们找到特定的研究对象，比如一种天生就会做某种事的菌种，通过改变它的代谢途径，让它有更高的产量和生产效率，我们称这种过程为代谢工程（Metabolic Engineering）。 / 02 /  怎么让微生物加快“进化”？ 李丰：刘老师刚才提到，我们获得一个菌种或微生物后，需要进一步提升它的效率，让它只专注于生产目标产物，有更高的产量和产率，这就是“进化”的过程。 但在自然环境中，这种进化的速度是很慢的。所以，我们通常会用一些外部手段来刺激它的突变，比如各种射线或者外太空环境。我们筛选出突变后产量更高、产率更高，且产物更纯净的菌种，再对筛选出的菌种重复上述这个过程，最终得到效率最高的菌种。 刘天罡：这个过程可以追溯到上世纪六七十年代。随着基因工程的出现，我们对 DNA双螺旋结构的理解加深，开始能够用剪切和编辑的方法来认识这些微生物、植物甚至动物的基因层面的内容。我们逐渐明白，这些基因编码了哪些酶，这些酶作为催化剂是如何发挥作用的。 经过几十年的研究，目前人们对很多分子合成的过程都有了全面的理解。虽然不敢说掌握了一切，但对大部分已经发现和应用的物质，人们都能解释它们是如何产生的。 李丰：这个过程可以分为两个阶段：第一阶段是物质种类层面的研究，认识到某个菌能做某件事，第二阶段是基因层面的研究，搞清楚它为什么能做这件事。 刘天罡：对的，而且研究范式的转变带来了革命性的变化。以前，我们对某些物质的发现是笼统的，比如说知道某种草药有效，但无法聚焦到具体的分子层面。而青霉素的发现改变了这一点。我们从土壤或空气中分离出某个菌，明确它可以产生某种物质。从青霉素开始，我们的研究就聚焦到了具体的单一物质。 正是这种研究范式的转变，开启了上世纪三十年代的微生物探索浪潮。我们可以花很小的代价，比如从家里后院挖一瓢土，在家中用简单的培养设备分离微生物。当时的大公司甚至鼓励员工出差时随手带点土样回来，还能报销差旅费。 像青霉素这样的物质，发现概率相对较高。还有许多抗生素，比如红霉素、金霉素，这些如今几乎被淘汰的药物，当年可是辉瑞的明星产品，带来了巨大的商业收益。 李丰：从历史上看，这些发现奠定了许多制药公司的起点。 刘天罡：没错，比如当年参与青霉素开发的公司就随之发展为现代制药企业。 这种研究范式的变化极大地降低了研发成本，同时也大幅提高了研发成果的数量。每个公司都像是发现了一片新大陆。这种技术革命不仅改变了科研的方式，还带来了工业上的巨大进步。 后来，有了基因工程，大家开始从基因层面研究这些微生物是如何合成目标产物。这一过程的推动力非常明显，当自然进化的手段无法满足需求时，我们就采用人为干预。比如，在合成天然产物时，如果知道某个微生物内有几千个基因，其中有几个是关键的，就可以增加这些基因的数量，去除那些会分解目标产物的基因，减少中间产物的生成，提高产物的纯度。 这种研发方式大约从上世纪90年代到21世纪初在全球范围内推行，掀起了一场革命。现在的工业菌种，基本已经完成了一次全面的迭代。 李丰：那用酿酒举例，假设酒菌种比较少的情况下，我们是不是可以改良菌种，提高酒的产量，这样就不需要扩建生产线，也可以得到更好、更纯的酒。 刘天罡：没错，这个方式在青霉素的生产中得到了应用。青霉素刚被研发出来时，生产成本非常高，买一支青霉素的价格相当于一根金条。但现在青霉素制剂的成本甚至比输液管还低。 李丰：玻尿酸也经历了类似的过程。 刘天罡：对，不过玻尿酸的成本还没达到青霉素那么低廉的程度。目前，玻尿酸的市场体量和规模还远达不到类似抗生素那种万吨级别的生产需求。 李丰：确实，抗生素主要是解决更严重的疾病健康问题，而玻尿酸则是“锦上添花”型的产品。那在工业菌种基本完成一次全面迭代后，下一个阶段是什么？ 刘天罡：到现在，对物质合成过程的认知，以及如何人为干预定向优化这个过程已经基本完成。接下来面临的一个挑战是，还有很多物质目前无法由人工合成，还需要从自然界获取。比如熊胆，在治疗肝病方面，熊去氧胆酸是一种刚需药物，它的最佳成分仍然需要从熊胆中提取。但这种提取方式非常不人道，非常残酷，需要活熊提供胆汁。 我们已经清楚了这些物质的形成路径，但过去只能在自然界获取，如今可以利用新技术构建一个全新的系统。 / 03 /  基因工程对生物制造的影响： 下一个研究范式即将来临 李丰：你刚才提到，从上世纪六七十年代开始，人们对基因组学的理解逐步深入，包括酶的作用机制、基因片段的功能，再到后来改良菌种的阶段，直接把普通菌株改造成“优等生”，甚至是“天才菌株”。在整个过程中，基因编辑技术的出现对生物制造业产生了什么影响？ 刘天罡：基因编辑的起点可以追溯到美国生物技术公司基因泰克（Genentech）。他们用基因工程的方法将人胰岛素基因转入到大肠杆菌中，从而实现了胰岛素的合成，这成为一项开创性的技术，叫基因工程（Genetic Engineering）。但当时转基因的能力非常有限，只能转一个基因进去，让菌株完成单一任务，比如生产胰岛素蛋白。 随着工具和技术的发展，现在我们不仅能转一个基因进去，还可以把不需要的基因删除，把几十个基因片段组合到一起，让它们协同工作，生成更复杂的产物。所以，今天的合成生物学已经从最初简单的基因改造，发展到可以处理极其复杂的生物合成过程。 李丰：现在我们发现和使用的很多天然提取物，其实只是生物种类的一小部分，还有很多产物可能从未被发现和开发。从发现新物质的角度看，你认为生物制造和相关技术未来会走向怎样的图景？ 刘天罡：这是个非常好的问题。回到天然产物的研究范式，大约从100年前开始，人类从自然界的植物、动物或微生物中分离出单一物质来研究它的功能。这种研究范式带来了巨大的进步，我们可以提取原材料来鉴定并提纯目标物质，评估它的功能。 到今天，人类大约已经发现了40万种天然产物。放在整个世界的维度来看，这是个很小的数字，因为理论上，碳基分子的组合可以形成的物质数量是极其庞大的，就像银河系里的恒星数量和整个宇宙相比也只是很小的一部分。 其中，我们日常用到的大约只有5000种，包括降血糖、降血脂、抗肿瘤、抗生素等药物，还有一些不常被注意的产物，比如叶绿素、番茄红素，甚至是橡胶这种材料类的天然产物。 但目前，我们发现新物质的速度正在下降。即使我们拥有比过去更先进的技术手段，但就像挖矿一样，这个我们看得见的矿已经被挖了100年了，研究人员探索的范围也从家里后院的土壤到南极、北极，甚至到外太空，由于样本范围的不断缩小，这种天然产物的研究范式在今天迎来了挑战。但海洋其实是在等待进一步开发的。 李丰：前段时间，中国首艘大洋钻探船“梦想”号正式入列，它可以连续航行120天以上，最大钻深可达11000米。“梦想”号的入列是不是也可以帮助我们进一步扩大研究的范围？ 刘天罡：是的，除了传统的探索方式，还有一种模式，就是在基因层面发现新物质。过去，我们需要先知道某种物质的存在，然后去提取它。而现在，我们可以用基因测序找到相关基因，即使这些基因暂时不活跃，甚至是在特定环境下才会发挥作用。 比如植物产生的驱虫物质。我们不用刻意先让虫子去咬健康的植物，然后再去植物中提取驱虫物质，可以通过基因测序，把物种的基因序列逐一破译并收集，然后在实验室里将这些基因导入微生物中从而产生相应的物质。我们甚至可以借助AI，预测这些基因可能会合成出哪些新物质。 ▲揭示艾蒿中高效驱虫成分艾蒿醇 图片来源：“Gene-directed in vitro mining uncovers the insect-repellent constituent from mugwort (Artemisia argyi)” 如果看到一种东西，我们无法用已有的知识积累去解释，那它很可能是个全新的发现。还有一种情况，我们可以把已知的部分重新组合，制造出一个完全未知的产物或物质。新的技术以及新的工具平台，正在催生一种全新的研究范式。 李丰：这是不是和你刚才提到的一样，当多种技术的进步一同达到一个临界点后，研究范式就会随之发生变化？ 刘天罡：是的，现在已经到了这个阶段。 第一个是基因组大数据体量的庞大。我们遇到一个物种时，可能并不知道它生成物质的全部潜力，比如产生青霉素的真菌，它的基因组中还编码了几十种其他物质，而这些物质的功能可能包括生成气味或风味等。大数据让我们可以从基因组层面深入挖掘物质的潜力。现在的“挖矿”的范围已经从传统的土壤样本转移到了基因序列上，基因组序列已经被数字化储存在数据库中，变成了“线上矿藏”。 第二个是算法和算力的提升。比如，AlphaFold 2和其他AI技术出现后，我们可以基于现有知识去预测未知的可能性，而不需要大量盲目的实验。预测结果靠谱后再去实验，实验的效率会高很多。 第三个重大突破是实验自动化技术的成熟。过去，一项技术的可复制性可能很差，实验需要懂技术的博士生才能操作，效率非常低。我读博士的时候，5年能完成一个项目就已经很不错了。但现在，许多重复性的实验工作可以由机器完成。机器不仅更高效，且结果更加可控和一致。 最后一个关键点是我们对微生物“舞台”掌控能力的提升。 这些微生物是一种 “舞台”。比如说，我们有一个高产青霉素的微生物，你可以去掉它的青霉素生产能力，生成和青霉素类似，但又不是青霉素的其他物质。我们预测到它可能会生成某些有价值的东西，这样就可以利用这个微生物做“底盘”，释放它的新能力。 现在，基因组大数据、AI预测算法、自动化实验技术和微生物底盘技术，这四大要素经过多年的积累到达了一个新高点，正好汇聚成一个新的研究范式的起点。 / 04 /  新范式下的初步成果已经出现， 下一步，AI 会改变生物制造吗？ 李丰：我记得最初接触合成生物学时，看到过一张非常复杂的图，就像地铁线路图一样，充满了各种各样的功能和路径。结合你刚才讲的发现过程，如果这些新技术逐步发展，导致研究范式发生转变，那么在今天是否已经出现了一些初步的成果或者形态？ 刘天罡：曙光已经出现了。以我们研究的萜类化合物为例，它是天然产物中非常重要的一类，大约占到了天然产物的四分之一，目前已知的有8到10万种。这类化合物的合成路径相对通用，就像修了一条高速公路，而不同的出口通向不同的物质。 ▲三萜生物合成 图片来源：“Discovery of non-squalene triterpenes” 过去我们寻找植物或微生物，只能发现有限的物质。但现在，我们能够用基因预测，识别那些尚未被理解或预测的物质，就可以进一步拓展这条“高速公路”，找到更多以前未被发现的出口。 正是这种研究范式的改变，让我们进一步扩展了那张原本已经非常复杂的“地铁线路图”。如果能够将其转变为工业化、可复制的过程，那么“地图”还会迅速扩张。 李丰：2024年诺贝尔奖有不少涉及AI的研究成果，比如AlphaFold的蛋白质结构预测。这类技术被认为是一个基座模型，具有广泛适用性和强大的实用性。那么，你觉得在合成生物学或生物制造领域，是否也可能出现类似的基础AI计算模型或预测模型？还是说在这个领域中AI更多会被当作一个工具，大家各自基于特定的需求、数据和组学结果去使用？（延伸阅读《AI for Science：站在科研范式的转折点上 | 峰瑞报告》） 刘天罡：我不是AI专家，但我觉得这两种情形都在发生，而且理论上都是可行的。 从生命构成的角度来看，或许有希望研究出一个统一的大模型，可以被应用到很多领域。因为一些已知生命的基础化学反应，比如葡萄糖的利用，不管是昆虫、微生物，还是人类，其实都共用一套体系。 套用高速公路的比喻，主干线是一样的，只是分支会有所不同。所以从理论上看，建立一个通用模型是可行的。但是，谁能够做出来并做好，这非常具有挑战性。 关于第二种情形，我相信没有人会排斥AI在具体研究领域中的应用。大家都愿意去利用AI总结经验性和归纳性的规律，帮助解决实际问题，但实际应用的效果取决于具体问题上的数据积累，以及如何利用AI有效应用这些数据。 在生物制造领域，特别是在酶这种催化剂的研究上，AI的应用可能会带来巨大的变化，而且目前已经有所显现。以前我们做酶改造，希望它的反应更快，减少副产物。2018年，诺贝尔化学奖的一半颁给了“酶的定向进化”的研究，这种方法可以在单位时间内制造大量可能性，再筛选出目标结果。但现在的AI可以梳理出更多的已知信息，帮助我们发现变化的规律，精准地指导酶的设计和改造。这是一种完全不同的研究范式。当前，这两种方法还在并行发展，但未来理性化设计的方向可能会更有优势，带来更精准的结果。 / 05 /  在生物制造领域， 中、美、欧各自的实力如何？ 李丰：放眼全球，当下中国、美国和欧洲在生物制造或合成生物学方面的研究和产业能力，分别处于什么位置？ 刘天罡：整体来看，现在三方可以说是旗鼓相当，各有优势。 从生产的角度，生物制作的成本主要来源于三方面：原材料、基础设施和人力资源。从大宗产品来看，原材料占据了大部分成本。如果规模做得足够大，发酵工厂只需要很少的人管理，可以实现现代化、大规模的生产。所以，做大宗产品的关键在于如何降低原材料成本。 美国在原材料供应和能源成本上有优势，他们生物质的量更丰富，在大宗产品上更具有优势。生物质是指来自植物、动物或微生物的有机物质，可转化为能源。 而中国的石油资源相对较少，但可以用其他方式弥补，比如国家大力发展的碳利用技术。我们在这个方向上需要重点发力，争取在大宗产品的赛道上与其他国家竞争。 中国在中间类产品上具有优势，比如天然产物类的生产制造。对大多数天然提取物而言，原材料成本大致是每公斤几百块到几千块，而且中间类产品的生产量较小，种类也较多，因此原材料成本占比不会很高，主要成本在劳动力上。与欧洲和美国相比，中国的人工成本相对较低，生产具有成本优势。 中间类产品既要求生产的精细化，也要求工厂具有一定的竞争力。中国目前工厂的规模和配置使得我们能够与欧美竞争，因为欧美很难出现成千上万家生物制造企业生产中间类产品。 但在高附加值领域，欧洲的优势较为明显。比如像减肥药司美格鲁肽的制造和研发，这类产品的生产成本较低，且大部分附加值体现在创新上，而不是生产过程。因此，在这些领域，欧洲仍拥有较强的原创性优势，这也是我们需要大规模追赶的地方。 从整体投入来看，我对中国的未来非常有信心。我们有大量优秀的工程师和科研人员，还有稳定增长的教育和科研投入。未来，中国在生物制造领域有长远的发展潜力。 李丰：从你目前的观察来看，你觉得未来生物制造有哪些让人激动的蓝图和大方向？ 刘天罡：在大宗原料方面，我们可以看到一些即将发生的突破，特别是如何将一碳资源有效地转化为生物质。 比如说将二氧化碳转化为长链碳链，从二氧化碳生成一个二碳单位（如乙醇），集中捕获、利用、转化。如果这一领域实现突破，将让生物制造在跟石油的竞争中占据优势。从理论上看，这是可行的，就像之前提到如何利用太阳能，即太阳能赋予一碳物质能量，并将一碳物质转化为可用的能源物质。 李丰：这听起来很有意思，像是一种重演或者加速演化的过程。地球早期也是从无机物开始，经过能量和环境的作用，包括温度和压力等长时间的刺激，逐步演化成有机物，进而形成复杂的生命体。 刘天罡：这是很激动人心的。如果这个突破能够实现，就能为碳减排提供新的路径。 至于天然产物领域，我们将原本依赖自然资源的获取过程，转变为可控的工业化发酵过程。前者从植物或动物获取物质，后者利用发酵等技术解决某些物质的获取问题，这种突破在一个个案例中逐步实现，正因为这些实际案例的成功，生物制造现在受到如此多的关注。 李丰：现在你做的研究和产业化中，有哪些让人激动的进展或方向？ 刘天罡：我们已经成功实现了几十种植物来源产品的工业化生产。比如番茄红素，这是一种40个碳原子的长链物质，会让番茄呈现红色，有很好的保健功能。过去它只能通过种植番茄来提取，但现在，我们用酿酒酵母合成，成本已经远低于农业提取。这样不仅改变了生产模式，还能更好地利用土地资源。番茄可以用来食用，而不是浪费在提取工艺上。 ▲番茄红素的产业化 图片来源：合生科技 类似的案例还有很多。虽然现有的生产方式已经形成规模，也支持着整个行业的进步，但更激动人心的是未被发现的天然产物。我们目前发现了约40万种物质，但未来还有多少？这些空白可以用新的研究范式逐步填补。 现在，整个生物制造领域正处于一个“跑马圈地”的阶段，大家就像回到100多年前那个探索天然产物的时代。世界还有无数未知的物质等待被发现，这些物质并不是随机产生的，它们在自然界中都是有功能的，只是当我们发现某种物质时，可能并没有立刻意识到它的用途。 当这种物质积累得足够多时，就会出现一条工业化的链条。就像瑞士拥有很多制药厂，而制药厂有一个大的相关产业是香精香料行业。人们在探索制药物质的过程中，可能会发现一些物质没有药物活性，但有非常好的气味，于是这些物质被转用于香精香料行业。而如果再进一步研究，发现它还有杀虫的活性，又可以转向农药领域。 这是一条物质利用的链条，我们发现的物质不是只能用于某一种功能。当你发现了足够多的物质，就可以用它们去满足那些尚未被填补的需求。这是生物制造行业未来更广阔的市场和探索空间。 / 06 /  从教授到创业者的角色转变中， 有什么感悟？ 李丰：身为创业者，你在做科技成果转化和产业化时，有什么心得和体会？特别是从教授到创业者的角色转变过程中，你有什么特别的感悟？ 刘天罡：我最大的感悟是，做科学研究，尤其是应用基础研究时，一定要贴近市场。很多时候，我们的成果转化的结果不好，往往是因为我们并不知道市场需要什么。 不少人选择跟随文献热点，重复别人已经做过的事情，试图在现有方向上做得更好。其实，如果能够选择一些尚未被解决的问题，可能会以更小的代价获得更大的成功。而这些问题往往来自于实际的工业需求和市场反馈，贴近市场需求做科研，才会事半功倍。 李丰：确实不要闭门造车。那在这么多年从事科研和产业化的过程中，你觉得哪些阶段或时间节点是最困难的？这些困难是由什么原因造成的？ 刘天罡：不同阶段肯定有不同的困难。读博士期间，最大的难点是解决问题的能力不足。你可能知道问题在哪里，但没有掌握解决问题的方法和思路。 到了博士后阶段，如何选择研究方向则成为关键，它会直接决定你职业发展的轨迹。在同样的努力程度下，选择了不同的课题或方向，你可能就会进入一个完全不同的处境。 然而，对于整个科研过程来说，最难的阶段是刚开始建立课题组和实验室的那几年。当时，你需要平衡很多事情，要做到“既要又要还要”：既要想办法获得研究经费，又要静下心来带学生，还要选择研究方向。我认为，那个阶段是所有年轻人面临发展时最重大的问题。 但就像我前面说的，如果你能在那个阶段找到一个别人尚未解决的问题，而这个问题恰好是市场上存在的痛点，那么你成功的几率会大很多。相反，如果进入一个已经高度内卷的研究方向，在资源有限的情况下，竞争会更加激烈，你的发展也会更为艰难。 李丰：非常理解。自从国家把生物制造列入未来产业规划之后，你能感受到这一政策对你或者行业有什么影响吗？另外，你觉得现在不管是做科研还是做企业，你最需要的合作或资源类型是什么？ 刘天罡：第一个问题，我能明显感觉到，2024年以来，大家对生物制造领域越来越重视，也越来越关注。 第二个问题，我们现在最需要的是应用的出口，即更多的需求，而且这种需求必须是确定的。我们把一个东西做出来其实不难，难的是做出来的东西能不能形成闭环，能不能形成一个产业规模。你做出来的东西要能卖出去，最好是生产多少就能卖多少，但往往在实际中，这个通路不畅通。 李丰：明白。这不仅是一个需求问题，还涉及到上下游的生产工艺、利益链条的构成等问题。比如，当原有的技术贵、少、不稳定或供应分散时，市场有动力去寻找替代方案。这种替代方案需要价格合理、供应稳定且纯度和效率高，但真正找到这样的机会并满足它还是很难的，对吧？ 刘天罡：是的，你不仅要抓住市场的强烈需求，还要在需求被满足之前快速找到切入点，把事情做成。 李丰：从你的个人理想来看，不论是科研、科学，还是公司研发，如果站在更长远的时间轴上，你希望最终能做成什么事情或者实现什么目标？ 刘天罡：从公司层面来说，中国目前还没有一家企业能够达到西方大的天然产物公司的水平。像辉瑞、拜耳，这些公司最初是从发现天然产物开始，一步步从明星分子拓展到各个方向。 过去，我们错过了这个发展过程。当全球都在“挖矿”时，我们并未参与，确实错失了一些机会。 然而，现在由于技术迭代和积累，以及新机会的出现，这种错过的差距已经在一定程度上缩小了。新的技术让我们回到了相对平等的起跑线上。当然，全球在各个方面仍存在差异，有些地区在AI计算技术上更先进，有些地区在底盘技术积累上更有优势。但整体来看，大家的能力差距并没有非常悬殊。 现在，关键在于，谁能在新的研究范式上跑得更快。谁拥有足够多的化合物，谁能生产足够多的产品，谁就可能在未来快速成长，占据优势。 互动福利 你期待生物制造技术给生活带来什么样的变化？欢迎在评论区留言，我们将随机挑选5位读者，分别送出《地图里的人类史》一书。 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