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盘点:四代
EGFR
-TKI临床进展、专利、未来趋势
2022-10-10
·
BiG生物创新社
免疫疗法
小分子药物
引进/卖出
前言三代
EGFR
-TKIs是
NSCLC
治疗的主力用药,但由于C797S突变及旁路信号激活等原因已有不少患者对
奥希替尼
等三代
EGFR
-TKIs产生耐药,这类患者疾病进展后治疗选择十分有限,亟需研发新一代药物来满足他们的治疗需求。作者 | betaloc前期回顾:研发挑战 | 三代
EGFR
和
ALK
-TKI的耐药机制及处理方案
EGFR
的激酶区共有3个结合位点,分别是ATP结合位点、变构结合位点以及失活位点,失活位点无法被小分子靶向,故已报导的
EGFR
-TKIs主要可分为三大类,其一为ATP竞争性的抑制剂,结合在ATP结合位点,已上市的
EGFR
-TKIs均属这一类别;其二为变构抑制剂,结合在变构口袋,已有临床前小分子披露;此外,也有同时结合ATP口袋及变构口袋的临床前小分子报导。ATP竞争性抑制剂该类抑制剂为四代
EGFR
-TKI开发的主流方向,与胞内ATP竞争结合
EGFR
,对小分子的激酶抑制活性要求较高。截至2022年9月,已有10个小分子进入临床,其中有6个来自中国医药企业,包括
正大天晴
、
贝达
、
齐鲁
、
豪森
等。①
BLU-945
,由
Blueprint
公司经高通量筛选后优化得到,对双突变、三突变的
EGFR
均有效,在ex19del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S的BaF3细胞IC50分别为4.4和2.9 nM,细胞活性极佳,与此同时,其对
wt EGFR
的IC50为544 nM,选择性超过200倍。在针对
奥希替尼
耐药患者的I期剂量递增试验中,也观察到较高的安全性,与
wt EGFR
抑制相关的副反应极少,80%以上的患者实现了T790M和C797S 的ctDNA下降,缩瘤效果明显。②
BLU-701
也是由Blueprint开发的四代
EGFR
抑制剂,和
BLU-945
互为补充,对
BLU-945
抑制活性不强的单突变及双突变
EGFR
有强活性,目前也处于I期临床研究中。③
JIN-A02
由韩国
J INTS
BIO公司开发,对携带三突变或双突变的BaF3细胞IC50均在50 nM左右,此外,对ex19del/T790M/L718Q、L858R/T790M/L718Q等罕见突变也具有一定活性(60-100 nM),对
wt EGFR
的选择性接近15倍。在
PDC
模型中,50 mg/kg和60 mg/kg QD也可显著抑制小鼠
肿瘤
生长,TGI分别达到91.7%和95.7%。④
BBT-176
由韩国化学技术研究院在
ALK
抑制剂Brigatinib的基研上开发得到,后将全球权益授权
Bridge Biotherapeutics
公司,是全球第一个进入临床的四代
EGFR
-TKI,2021年4月便开始了剂量递增试验,已披露的数据显示其安全性较好,未报道剂量限制性毒性或因TRAE导致的停药,并已观察到初步疗效。⑤国内
EGFR
四代抑制剂的玩家众多,竞争激烈,
正大天晴
(
TQB3804)
、
贝达
贝达(BPI-361175)
、
齐鲁
(QLH11811)、
豪森
(HS10375)、
红云生物
(H002)、
成都地奥九泓
(DAJH-1050766)均已推进到临床一期的剂量递增试验,查询专利发现,这些四代
EGFR
-TKI均是由
Brigatinib
改造得来,
Brigatinib
最早于2017年4月获FDA批准用于
ALK
突变阳性的NSCLC患者,后续研究发现该分子同时也能抑制C797S突变的
EGFR
,对三突变
EGFR
的BaF3细胞抑制活性达到了100 nM,而且又是上市药物,成药性非常好,相信这也是中韩药企纷纷选择
Brigatinib
作为先导化合物的原因。根据专利的披露,国内药企的分子酶抑制活性及细胞活性均可达到10 nM级,PK/PD也相当不错,仅在对野生型的选择性上略有差异。⑥除了临床中的化合物,临床前也有不少高活性、高结构新颖性的四代
EGFR
-TKI披露,比如
勃林格殷格翰
公司的
BI-4020
、
中外制药
的
CH7233163
,在19年及20年便已披露结构,但似乎并未往临床推进。变构抑制剂结合
EGFR
的变构口袋,改变
EGFR
的构象使其活性被抑制。对野生型具有高选择性,目前仍处于临床前,且由于
EGFR
的二聚化导致其单药体内无效,但针对先导变构抑制剂的进一步的开发研究仍在继续,科学家们始终相信通过对结构进行优化可以实现单药有效。今年4月由Dana-Farber 癌症研究所研究人员发表在Nature Cancer上的论文迈出了关键的一步,其在
JBJ-04-125-02
基础上开发的变构抑制剂JBJ-09-063实现了体内单药有效。相信随着研究的深入,第一个进入临床的
EGFR
变构抑制剂也将很快到来。双位点抑制剂同时占据 ATP 结合位点和变构位点,研究还处于相对较早期,在研究论文中多有报导,主要是在
EGFR
-TKI或变构抑制剂的基础上,进行基于结构的合理设计来增加对另一结合口袋的亲和力,从文献数据来看,激酶抑制活性尚可,但可能是由于分子量较大,膜渗透性不佳,导致细胞活性较差,未来需要进一步优化精简其结构以提高活性。总结目前已有不少药企投入到四代
EGFR
-TKIs的开发中去,主要的开发路径有两种,一种是通过高通量筛选得到具有新颖结构的先导分子,再进一步的对活性和成药性进行优化得到临床候选化合物;另一种则是对已上市的
Brigatinib
进行改造,提高其抑制活性,并产生可专利的结构,国内已进入临床的分子均由该路径研发得到。从专利来看,该赛道玩家众多,远不止已进入临床的10个小分子,竞争相当激烈。而如果新一代药物仅仅定位于三代TKIs耐药后的二线甚至三线治疗,那么市场天花板相对较低。因此,最有市场潜力的四代
TKI
应当是对C797S突变
EGFR
有效的同时,也能显著抑制一代二代TKIs针对的单突变或双突变(L858R、del 19、T790M等),以方便在后续研究中提升其临床治疗地位,覆盖更多患者。参考文献:[1] Shi, K., Wang, G., Pei, J. et al. Emerging strategies to overcome resistance to third-generation EGFR inhibitors. J Hematol Oncol 15, 94 (2022).[2] M.R. Yun, M.R. Yu, K.B. Duggirala et al. MA07.08 JIN-A02, a Highly Effective 4th Generation
EGFR
-TKI, Targeting EGFR C797S Triple Mutation in NSCLC. Journal of Thoracic Oncology. 2022, VOLUME 17, ISSUE 9, SUPPLEMENT , S69-S70,[3] Shi K, Wang G, Pei J et al. Emerging strategies to overcome resistance to third-generation
EGFR
inhibitors. J Hematol Oncol. 2022 Jul 15;15(1):94.[4] Maity, S., Pai, K.S.R. & Nayak, Y. Advances in targeting EGFR allosteric site as anti-
NSCLC
therapy to overcome the drug resistance. Pharmacol. Rep 72, 799–813 (2020).[5] 谷歌专利[6] To C, Beyett TS, Jang J, et al. An allosteric inhibitor against the therapy-resistant mutant forms of EGFR in non-small cell lung cancer. Nat Cancer. 2022;3(4):402-417.扫码加入BiG生物创新社读者交流群,分享、交流纯粹的行业知识,非诚勿扰!BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务:Max 18662346610媒体:Kathy 17621909690
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机构
J INTS BIO
Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.
上海鸿运生物科技有限公司
[+8]
适应症
非小细胞肺癌
阵发性非运动源性运动障碍
肿瘤
靶点
EGFR
ALK
药物
JIN-A02
BLU-945
BPI-361175
[+9]
标准版
¥
16800
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