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Cell |
中国科学院
赵岩团队揭示甘氨酸转运蛋白GlyT1的底物识别和抗精神分裂药物抑制机制
2024-03-21
·
生物探索
引言
甘氨酸转运蛋白1 (GlyT1)
通过清除突触间隙中的甘氨酸,在抑制性和兴奋性神经传递的调节中起着至关重要的作用。鉴于其与谷氨酸/甘氨酸共激活的NMDA受体(NMDARs)密切相关,
GlyT1
已成为治疗
精神分裂症
的中心靶点,
精神分裂症
通常与功能低下的NMDARs有关。2024年3月20日,
中国科学院生物物理研究所
赵岩团队在Cell 在线发表题为“Transport mechanism and pharmacology of the human GlyT1”的研究论文,该研究报道了GlyT1与底物甘氨酸和药物
ALX-5407
,
SSR504734
和
PF-03463275
结合的冷冻电镜结构。这些结构在转运循环的三种基本状态下被捕获—向外、封闭和内向—使得能够阐明与甘氨酸再摄取相关的构象变化的全面蓝图。此外,还确定了三个特定的容纳药物的口袋,为其抑制机制和选择性的结构基础提供了清晰的见解。总的来说,这些结构对底物和抗
精神分裂症
药物的转运机制和识别提供了重要的见解,从而为设计治疗
精神分裂症
的小分子提供了一个平台。甘氨酸是一种重要的神经递质,在中枢神经系统(CNS)中发挥多种功能。作为一种抑制性神经递质,它主要活跃于脑干和脊髓,在那里它参与了广泛的运动和感觉功能。然而,它也作为NMDA受体(NMDARs)的强制性共激动剂参与兴奋性神经传递甘氨酸的突触浓度主要受两种高亲和的钠和氯依赖性转运蛋白调节,甘氨酸转运蛋白1 (GlyT1) (SLC6A9) 和
GlyT2 (SLC6A5)
,它们属于神经递质钠同向转运蛋白(NSS)家族这两种转运蛋白在神经系统中具有互补的分布和功能。与主要表达于甘氨酸神经末梢的
GlyT2
不同,
GlyT1
主要表达于星形胶质细胞和谷氨酸神经元中,并被认为通过影响协同激动剂甘氨酸的可用性来调节NMDARs的活性。
GlyT1
纯合子敲除小鼠会出现严重的神经运动缺陷,导致过早死亡,而
GlyT1
+/-杂合子小鼠,
GlyT1
水平降低50%,谷氨酸能功能受损,突出了
GlyT1
在抑制性和兴奋性神经传递中的关键功能作用。
精神分裂症
是一种严重的
慢性精神疾病
,患病率高达1%越来越多的证据表明NMDAR在
精神分裂症
的病理生理中起着关键作用。值得注意的是,NMDARs的开放通道阻滞剂可以在健康个体中诱导精神分裂症样症状。因此,增强NMDARs的功能已成为治疗
精神分裂症
的一种有前景的治疗策略。临床研究表明,NMDAR中
甘氨酸
位点的激动剂,如
甘氨酸
和D-丝氨酸,可能对治疗
精神分裂症
有益。因此,许多选择性
GlyT1
抑制剂被开发出来,旨在提高突触间隙中的甘氨酸浓度,间接增强NMDARs的活性。根据其化学结构,这些GlyT1选择性抑制剂可分为基于肌氨酸和非基于肌氨酸的抑制剂。
肌氨酸
是
GlyT1
的内源性抑制剂,不影响
GlyT2
。肌氨酸的衍生物,如
ALX-5407
可有效抑制
GlyT1
,特异性高。然而,基于肌氨酸的抑制剂的抑制作用往往是不可逆的,并导致严重的副作用。模式图(Credit: Cell)为了避免这一问题,已经开发了各种非肌氨酸衍生物抑制剂,包括以
SSR504734
为代表的甲基苯甲酸酯衍生GlyT1抑制剂,以
PF-03463275
为代表的杂芳酰胺GlyT1抑制剂,这些类别的药物目前正在进行上市前临床试验。尽管
GlyT1
与
Cmpd1
结合的晶体结构已经确定,但它只揭示了一个面向内的构象,还有许多机制有待阐明。其中包括底物甘氨酸识别、离子结合和转运周期中的构象变化的分子机制,这对于理解大脑中甘氨酸再摄取过程至关重要。此外,探索各种化学衍生物如何选择性地结合和抑制
GlyT1
是至关重要的,这对于进一步合理设计有效的、高度特异性的、可逆的
GlyT1
抑制剂来治疗
精神分裂症
至关重要。该研究确定了
GlyT1
结合底物甘氨酸(GlyT1Gly)、肌氨酸基抑制剂ALX-5407 (GlyT1ALX)、非肌氨酸基抑制剂SSR504734 (GlyT1SSR)和
PF03463275
(GlyT1PF)的结构。这些结构稳定在三种不同的构象中,包括外向构象(GlyT1SSR/GlyT1PF),封闭状态(GlyT1Gly)和内向构象(GlyT1ALX)。此外,借助[3h]甘氨酸摄取测定,能够清楚地证明特定的结构差异,使每种抑制剂能够区分
GlyT1
和
GlyT2
。该研究阐明了底物结合、构象变化的分子基础,以及抗
精神分裂症
药物的变构或竞争、可逆或不可逆结合模式,以及它们的选择性,为合理设计针对不同构象的强效、选择性和可逆药物提供了平台,从而为
精神分裂症
的治疗干预提供了潜在的治疗手段。原文链接https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/abstract/S0092-8674(24)00228-9责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
中国科学院
中国科学院生物物理研究所
适应症
精神分裂症
精神障碍
肿瘤
[+1]
靶点
GlyT1
GlyT2
SOX9
药物
ALX-5407
SSR-504734
PF-3463275
[+2]
标准版
¥
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