GlyT2

12岁的明明（化名）从7个月大起就开始“对声音过敏”——一听到陌生声音或被轻轻碰一下，立马身体僵硬、翻白眼，甚至呼吸暂停，家人以为是“吓到了”。随着年龄增长，症状越来越频繁，尤其是在陌生、嘈杂或空旷环境下，明明会突然全身僵硬，像被“冻结”一般，无法行动，甚至因此反复跌倒受伤。这些突如其来的发作，让她不敢出门、不愿上学，逐渐变得焦虑胆怯。家长带她辗转多家医院，排除了癫痫、神经肌肉病和心脏病，却始终查不出真正原因。明明到底怎么了？接诊医生为明明进行了详细的病史采集及相关检查，发现头颅磁共振成像、多种实验室检测均无异常，多次行视频脑电图发作期未见癫痫样放电，发作间期无异常。基因检查发现了明明的11号染色体上的 SLC6A5基因存在c.643T>C（p.W215R）杂合变异，终于发现了关键，确诊为：过度惊吓反应症(Startle disease spectrum disorders）。具有遗传异质性过度惊吓反应症是一种具有遗传异质性的常染色体显性或隐性遗传病，主要由抑制性甘氨酸神经传递缺陷所致，甘氨酸受体相关基因的变异可引起氯离子通道开关异常，进而导致突触抑制失效，表现出过度惊吓反应。基于其潜在的遗传学病因，OMIM数据库已将遗传性过度惊吓症分为4型，最常见的致病基因为 GLRA1，于1993年被Shiang等首先提出。另外还有一些比较少见的致病基因，如 GPHN、 ARHGEF9等。临床表现过度惊吓反应症主要的临床特征为：新生儿期及婴儿期起病，少数可在宫内起病  。多由不可预料的外界刺激（听觉、视觉或触觉等）后产生过度的惊吓反应，这种反应不能自主适应。宫内期表现为频繁的发作样异常胎动；新生儿期表现为夸张的惊恐样表情，四肢抖动，烦躁不安，肌张力增高，肌肉僵直，身体呈弓状，多伴嘴唇青紫，呼吸暂停，甚至窒息死亡；婴儿期与新生儿期大同小异，但可发现患儿上述表现时意识清晰。多数患儿症状在婴儿期逐渐缓解甚至消失，个别患儿可持续至成年甚至终身存在，但随着年龄的增长，临床表现逐渐减轻。诊断点鼻试验阳性（叩击患儿鼻尖或上唇导致面部肌肉收缩同时伴有头后仰或身体僵硬的反应，且多次试验无适应性）是诊断该疾病的特异性方法。基因检测是目前唯一的确诊手段，由于对该病的认识不足，极易被误诊为癫痫。视频脑电图是将过度惊吓反应症与惊吓性癫痫等癫痫类疾病进行鉴别最简单直观的方法。过度惊吓反应症患者（不包括其中合并有癫痫者）的视频脑电图强直发作期可表现为广泛性强直性肌电伪差遮盖脑波，不伴痫样放电或发作期背景改变；发作间期多正常或存在非特异性表现。治疗氯硝西泮是治疗该疾病的首选药物，另外还有使用抗发作药物治疗该疾病的报道，如左乙拉西坦、苯巴比妥、氨己烯酸、卡马西平等，但效果尚未明确。本病虽然一般预后较好，但处理不及时患儿可出现呼吸困难及窒息甚至猝死。参考资料：1.孙敏，张新，徐那,等. 过度惊吓反应症1例临床及遗传学分析. 中华神经科杂志，2023，56(07):780-786.2.韩瑞，张晓莉，贾天明,等. 过度惊吓反应症3例患儿的临床及遗传学分析. 中华医学遗传学杂志，2024，41(06):720-724.3.李慧，杨志仙，薛姣,等. 过度惊吓反应症一例的临床及分子遗传学分析并文献复习. 中华儿科杂志，2017，55(02):120-124.来源 | 梅斯医学编辑 | wanny神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！

近日，Vivozon宣布其非麻醉性止痛药Unafra正式获得韩国MFDS市场授权。这是Vivozon在疼痛管理领域的一个重要里程碑，也是凯莱英医药集团（股票代码：002821.SZ/6821.HK，以下简称“凯莱英”）一站式服务高质效赋能的又一重要成果。 Unafra是一种非麻醉性止痛药，其活性成分为opianserine。它是一种小分子药物，作为5-HT2A拮抗剂和GlyT2抑制剂。Unafra通过抑制大脑中的特定受体来减轻疼痛感，而不会像阿片类药物那样产生依赖性和副作用。它已经被开发用于治疗急性疼痛，并且已经获得了韩国MFDS（食品药品安全部）的市场授权，成为韩国第38种本土研发的新药。 Unafra的药理作用机制包括对2型甘氨酸转运蛋白(GlyT2)和5-羟色胺受体2A(5HT2A)的双重拮抗作用，IC50值分别为0.86和1.3μM。此外，它还对rP2X3受体有拮抗作用，IC50值为0.87μM。在临床研究中，Unafra显示出了良好的安全性和耐受性，并且在治疗术后疼痛方面具有潜在的疗效。 在项目合作过程中，凯莱英对其重要的RSM筛选了新的反应条件，并成功进行放大生产，使整体收率提升超过2倍，极大降低了合成成本；同时，通过工艺和设备优化，凯莱英将其主路线主路线某步工艺转化率大幅提升，总收率提升约20%，并顺利完成验证生产工作；此外，在项目申报过程中，凯莱英凭借丰富经验对客户需求给予快速响应和支持，将某项重要资质申请审批时间从原本需要的3个月时间压缩到了1.5个月内，整体推进了该药物的上市进程。 Unafra的开发是疼痛管理领域的一大创新成果，尤其为对于那些寻求非阿片类止痛方案的患者提供了一种新的治疗选择。它的市场授权标志着Vivozon在疼痛管理领域的一个重要里程碑，也是韩国本土研发新药的又一重大成果！凯莱英医药集团再次致以衷心祝贺！未来，公司将以持续进化的一站式服务水平，高质量赋能全球创新药研发与生产，解决更多未满足的临床需求，赋能客户，惠及患者。   关于Vivozon Vivozon, Inc.是一家位于韩国首尔的公司，专注于小分子/神经疼痛领域。公司通过使用其独特的离体筛查技术，采用创新方法快速鉴定先导化合物，专门从事小分子药物的发现、开发和商业化，以治疗未满足的中枢神经系统（CNS）医疗需求的患者。Vivozon致力于为患有手术、神经性疼痛、癌症疼痛等疾病的患者开发安全的非阿片类药物下一代止痛药。 了解更多公司信息，请访问https://www.vivozon.com/   关于凯莱英医药集团    ASYMCHEM 凯莱英医药集团（股票代码：002821.SZ/6821.HK）是一家全球领先、技术驱动型的医药外包一站式综合服务商。通过为国内外制药公司、生物技术公司提供药品全生命周期的一站式服务，高效和高质量产品以及服务可加快创新药的临床研究与商业化应用，并降低创新药的研发和生产成本，是创新药物全球产业链中不可或缺的一部分。公司凭借深耕行业超二十五年积累的行业洞察力、成熟的研发生产和服务能力以及良好的声誉，成为全球制药产业可靠的首选合作伙伴。公司依托在小分子CDMO领域积累的服务经验与技术积淀，并积极探索与布局化学大分子药、生物药、制剂、技术输出及合成生物技术等新业务领域。 了解更多公司信息，请访问www.asymchem.com

近日，韩国Vivozon Pharmaceutical公司宣布，其开发的非阿片类镇痛药Unafra Inj（活性成分：Opiranserin HCl）已获得韩国食品和药物安全部（MFDS）的批准，用于治疗术后疼痛。 这也是非阿片类镇痛药领域，继今年1月30日Vertex Pharmaceuticals开发的Nav1.8抑制剂Journavx (suzetrigine)获得美国FDA批准之后的又一成就。 UNAFRA Inj.是Vivozon利用公司专有的多靶点药物开发平台发现的，通过同时抑制甘氨酸转运体2型（GlyT2）和羟色胺受体2a（5HT2a）来诱导镇痛效果，从而协同阻断疼痛信号在中枢和外周神经系统的传递。 此前，Vivozon公司已在韩国内一项III期临床试验中证实了该药物的安全性和耐受性，并在疗效方面获得了统计学意义，并于2023年11月向MFDS申请了新药申请（NDA）。该药物的疗效通过主要终点“12小时内疼痛强度差异总和”（SPID12）和次要终点“12小时内患者自控镇痛（PCA）请求次数”和“12小时内阿片类药物使用量”得到证实。 Vivozon公司强调，UNAFRAInj.有别于早期的韩国上市的药物，后者主要是“同类最佳”或模仿现有疗法的“Me-Too”药物。相比之下，UNAFRA Inj.是韩国首个“同类首创（First in class）”创新新药，在药物开发的复杂性和独创性方面取得了重大进展。 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！