核药热下的冷思考

2024-01-27

抗体药物偶联物并购放射疗法

连接子、有效载荷和精确靶向技术的改进，不仅使得行业对ADC的兴趣再次高涨，放射性药物——核药也迎来了发展的春天。尽管存在供应链复杂、半衰期短和放射性恐惧等不利因素，但分析师预测，随着重点从诊断转向治疗，核药将继续保持涨势。具体来说，该市场有望从2022年的50亿到70亿美元，增至2032年的90亿到130亿美元。一些大额交易，有力地支持了这个增量市场。去年12月底，BMS宣布收购RayzeBio，交易金额高达41亿美元，创新核药赛道之最；礼来则于12月27日，完成对POINT Biopharma的14亿美元并购案。在部分从业者看来，上述变化过程并不算令人惊讶。Tiffany Olson就回忆了近10年前供职于Cardinal Health的经历，当时，她负责推进该公司与拜耳就Xofigo的生产合作。2013年，Xofigo成为首个获批的α粒子靶向放射性疗法，用于治疗晚期骨转移型去势抵抗性前列腺癌。核药领域，似乎可以用“众人拾柴火焰高”来形容。跟拜耳达成合作前，Cardinal通过近10亿美元收购Syncor International——一家主要从事核药的制备和配送的公司——获得了一批核药等资产。到Olson加入Cardinal后的2017年，虽然市面上几乎没有产品用到镓元素，她还是说服了公司在镓开发方面下注。事实证明，镓在诊断成像工具中的使用量不断增加。2017年到2018年，诺华分别以39亿美元、21亿美元，收购了法国的Advanced Accelerator Applications和美国的Endocyte两家核药公司，可谓撑起这种创新疗法的半边天。诺华的动作，也刺激更多资金涌入，研究项目水涨船高。相较于ADC，诺华CEO Vas Narasimhan毫不掩盖自己对核药的热衷。最近的发声中，他表示，核药仍是其接下来的重仓项。而1月17日完成5000万美元B轮融资的Ratio Therapeutics，背后也站立着多方药企、机构。上述脉络，一定程度暗示了2024年依旧可能属于核药的大年。不过在此之前，想要吃到这波红利，入局玩家需要找准技术的卡位点。01不新，但有所改进首先得明确的是，诊断和治疗中使用放射性制剂并不是一个新概念或新模式。20世纪80年代，放射性药物市场经历了高峰和低谷。与ADC后来的际遇类似，技术的进步令RDC（放射性核素偶联药物）在内的核药变得更加精确，安全性和有效性都有所提高，并展现出用于某些肿瘤类型早期治疗阶段的潜力。Olson表示，当自己第一次进入核医学行业时，“大概90%是诊断，10%是治疗”，近10年过去，“我们看到了治疗领域的巨大转变，（核药）它能够在细胞水平上靶向癌症”。目前，获批的癌症放射性药物疗法，通常是在患者尝试传统化疗失败后进行的。包括诺华在内的几家公司，正开展相关临床项目，旨在将核药推进到更早的治疗阶段。例如，Lutathera、Pluvicto都在前线的III期研究中取得了积极结果。这种尝试源自不同药物模态的机制：化疗能杀死所有快速生长的细胞，放疗则会对肿瘤周围的大面积区域产生影响，相比之下，放射性药物（尤其是当诊断药物与治疗药物搭配时）能更好地靶向肿瘤细胞，而不会损害周围的健康细胞。“我并不认为核药会取代传统的癌症疗法，但它们会越来越多地补充和增强这些疗法。”Olson补充说，“对于癌症治疗，最重要的是在消除威胁的同时，尽可能减少伤害。”Narasimhan预测，诺华的Pluvicto在2023年的销售额将超过10亿美元。即使面对产能无法满足患者需求的情况，去年前三季度，该药卖出7.07亿美元。如果Pluvicto全年营收突破10亿美元大关，这势必也会成为核药赛道的一针强心剂。用来治疗PSMA阳性、转移性去势抵抗性前列腺癌的Pluvicto正朝着“重磅炸弹”的目标而去，诺华另一款产品Lutathera也在去年取得不错的进展。2023年9月，诺华公布了支持Lutathera一线用于胃肠胰神经内分泌肿瘤的III期阳性数据，该药于2018年首次获批用于该适应症后线治疗。新的试验表明，患者的无进展生存期得到改善，这一点意义重大；FDA最近强调了无进展和“成熟总生存期”数据的重要性，将其作为核药审批决策的关键指标。核药在市场上已有很长的历史，但迄今为止，只针对少数肿瘤类型，包括甲状腺癌、前列腺癌和特定的神经内分泌肿瘤。未来几年，情况可能会发生变化，现阶段针对既定目标领域的疗法也将面临新的竞争。例如，澳大利亚公司Telix Pharmaceuticals正在开发针对肾癌、脑癌等放射性药物诊断和疗法。布局黑色素瘤、肝细胞癌、肺癌此类赛道的公司，还有Andarix Pharmaceuticals等。按照Olson的分析，前列腺癌和肾癌领域的核药，将在未来几年内推动整个产业的发展。探索泛肿瘤生物标志物（如碳酸酐酶-IX）的新研究，也可能会为放射性药物疗法打开新的大门。02待翻过的“三座大山”新机会的背面，往往是同样需要化解的挑战。由于放射性药物诊断和治疗所用的同位素衰变很快，因此，需要一个“及时”的供应链，才能有效地向患者提供产品——你不能把一年内用到的同位素都放在货架上。重要的是得有一个稳定的同位素来源，很多时候，问题都出在供应链上。例如，由母同位素钼-99产生的锝-99m，是医学成像中使用最广泛的放射性核素，但它的商业来源少得惊人。钼-99需要特定的研究反应堆才能获得，而全世界目前仅有7个这样的研究反应堆，美国甚至没有。图片来源：同写意锝-99m发生器是由钼-99制作的，一旦发生器运抵医院，“你基本上有两周的时间来使用它.……生产发生器大约需要四周的准备时间”。Olson解释道，“你不能走进去对反应堆说，‘我今天需要更多的钼-99’。钼-99必须从反应器中出来，加工成化学级，然后装入发生器，送到可以洗脱钼-99的授权药剂师那里。”换言之，核药公司需要从多个供应商处多次采购才能交付最终产品，而病人管理则需要“授权用户”、安全交付区域和产品跟踪。多年来，锝-99m发生器只有两个主要的供应商。BWXT Medical可能是第三家，2022年9月，它向FDA提交了用于医学成像的锝-99m发生器上市申请。即使如此，加上另外2家锝-99m发生器供应商，以及7座研究反应堆、4家加工商，核药的供应链依然存在很多不确定性。这一定程度解释了，为什么Cardinal在镓发生器还未受到多少关注时，提前与合作伙伴签订独家经销协议。该发生器也可以用于获取锝-99m，确保供应链的稳定，才能在后续的诊断、治疗市场站稳脚跟。此外，核药赛道还面临其他两个挑战，包括人与费用。基于这类药物的特点，能够提供核药诊断和治疗的药剂师和医生，得先通过培训成为放射性物质“授权使用者”。目前，美国的医生需要接受800小时的培训才能注射放射性药物，这是非常漫长的过程。例如，一名肿瘤泌尿科医生将实际注射诺华的Pluvicto等核药，但该医生不会读取扫描结果。这种注射过程是否需要800小时的培训？“每个人都认为需要培训，但培训到什么程度呢？这个问题广受争议且很重要，尤其是在将放射性药物推广到社区的背景下。”Olson说。至于费用方面，具体来说就是医院诊断成像的报销问题。按照美国的情况，新的诊断方法通常会在医疗保险中获得一个计费代码，有效期为三年。三年后，由于没有直接的计费代码，使用该诊断方法的积极性大打折扣。去年，美国提出《促进创新核诊断法案》（FIND）回应了上述问题，该法案旨在填补诊断报销缺口，但迄今为止，它尚未正式生效。图片来源：同写意GlobalData报告显示，2017年到2023年，美国核药领域的风险投资交易总价值从6300万美元攀升至4.08亿美元，增长了550%。中国市场也蓄势待发，包括恒瑞医药、远大医药等核药领域的“新生代”，在去年分别展露最新的动作，欲从当前的中国同辐、东诚药业“双寡头”格局分一杯羹。但不论如何，全球入局的玩家都需要考虑供应链、人员与付费这些关键问题。相较于国际，一些专家讨论认为，本土市场可能存在更多的“被教育”工作需要完成。来源 | 同写意（药智网获取授权转载）撰稿 | 写意君责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦